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Autofagia y Neurodegeneraci�n: Mecanismos moleculares, Patolog�as y Perspectivas Terap�uticas

 

Autophagy and Neurodegeneration: Molecular Mechanisms, Pathologies and Therapeutic Perspectives

 

Autofagia e Neurodegenera��o: Mecanismos Moleculares, Patologias e Perspectivas Terap�uticas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: gabriela.morales.pro@gmail.com

 

 

Ciencias de la Salud

Art�culo de Investigaci�n

 

 

* Recibido: 05 de enero de 2025 *Aceptado: 16 de febrero de 2025 * Publicado: �08 de marzo de 2025

 

        I.            M�ster en Aproximaciones Moleculares en Ciencias de la Salud, Profesional Independiente, Ambato, Ecuador.

 

Resumen

La autofagia es un proceso celular esencial para mantener la homeostasis mediante la degradaci�n y el reciclaje de organelos da�ados y prote�nas agregadas. Su disfunci�n se ha asociado con la patog�nesis de diversas enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer, Parkinson, esclerosis lateral amiotr�fica y Huntington. Este art�culo revisa los mecanismos moleculares por los cuales la autofagia contribuye a estas patolog�as, destacando la agregaci�n proteica, la disfunci�n mitof�gica y las alteraciones lisosomales. Adem�s, se analizan estrategias terap�uticas emergentes, incluyendo inhibidores de mTORC1, rutas independientes de la autofagia y tecnolog�as de reparaci�n lisosomal. Aunque los avances son prometedores, a�n persisten retos para desarrollar terapias espec�ficas y personalizadas, lo que resalta la necesidad de investigaciones adicionales en moduladores precisos de la autofagia.

Palabras clave: Autofagia; Enfermedades neurodegenerativas; Neurodegeneraci�n; Terapias emergentes.

 

Abstract

Autophagy is an essential cellular process to maintain homeostasis by degrading and recycling damaged organelles and aggregated proteins. Its dysfunction has been associated with the pathogenesis of various neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's, Parkinson's, amyotrophic lateral sclerosis, and Huntington's. This article reviews the molecular mechanisms by which autophagy contributes to these pathologies, highlighting protein aggregation, mitophagic dysfunction, and lysosomal alterations. In addition, emerging therapeutic strategies are discussed, including mTORC1 inhibitors, autophagy-independent pathways, and lysosomal repair technologies. Although progress is promising, challenges remain to develop specific and personalized therapies, highlighting the need for further research into precise modulators of autophagy.

Keywords: Autophagy; Neurodegenerative diseases; Neurodegeneration; Emerging therapies.

 

Resumo

A autofagia � um processo celular essencial para manter a homeostasia atrav�s da degrada��o e reciclagem de organelos danificados e prote�nas agregadas. A sua disfun��o tem sido associada � patog�nese de v�rias doen�as neurodegenerativas, como o Alzheimer, Parkinson, esclerose lateral amiotr�fica e Huntington. Este artigo analisa os mecanismos moleculares pelos quais a autofagia contribui para estas patologias, destacando a agrega��o proteica, a disfun��o mitof�gica e as altera��es lisoss�micas. Al�m disso, s�o discutidas estrat�gias terap�uticas emergentes, incluindo inibidores de mTORC1, vias independentes de autofagia e tecnologias de repara��o lisossomal. Embora o progresso seja promissor, ainda existem desafios no desenvolvimento de terapias direcionadas e personalizadas, destacando a necessidade de mais investiga��o sobre moduladores precisos da autofagia.

Palavras-chave: Autofagia; Doen�as neurodegenerativas; Neurodegenera��o; Terapias emergentes.

 

Introducci�n

La autofagia es un proceso fisiol�gico clave mediante el cual las c�lulas degradan y reciclan prote�nas y org�nulos a trav�s de los lisosomas. Este mecanismo permite mantener la homeostasis celular al eliminar componentes da�ados o envejecidos que no pueden ser procesados por el sistema ubiquitina-proteasoma. Mientras que prote�nas de vida corta son degradadas mayormente por el sistema ubiquitina-proteasoma, las prote�nas de larga vida y los org�nulos da�ados se eliminan mediante la v�a autofagia-lisosoma. Este equilibrio es esencial para el metabolismo energ�tico y material de la c�lula (Dou et al, 2022).

El t�rmino "autofagia" fue introducido en 1963 por Christian de Duve, quien descubri� los lisosomas en la d�cada de 1950 gracias al desarrollo de la microscop�a electr�nica. De Duve observ� c�mo las c�lulas transportaban ves�culas que conten�an prote�nas hacia los lisosomas, donde eran descompuestas. Estas ves�culas fueron denominadas autofagosomas, y el proceso que las dirige hacia su degradaci�n, "autofagia" (Ichimiya et al., 2020).

Existen tres tipos principales de autofagia: macroautofagia, microautofagia y autofagia mediada por chaperonas (CMA, por sus siglas en ingl�s), todas ellas dirigidas a la degradaci�n de componentes citos�licos mediante los lisosomas (Glick et al., 2010; Dou et al., 2022).

La macroautofagia es el principal mecanismo de autofagia y cumple una funci�n esencial en el mantenimiento del homeostasis celular. Este proceso se caracteriza por la formaci�n de ves�culas de doble membrana denominadas autofagosomas, que encapsulan componentes citoplasm�ticos, como prote�nas de vida larga y org�nulos da�ados. Posteriormente, el autofagosoma se fusiona con un lisosoma, formando el autolisosoma, donde los componentes son degradados y reciclados. La macroautofagia permite la renovaci�n de macromol�culas y el reciclaje de nutrientes esenciales, especialmente en condiciones de estr�s celular o privaci�n de nutrientes. Este proceso no solo asegura el equilibrio energ�tico de la c�lula, sino que tambi�n elimina componentes da�inos o disfuncionales que podr�an comprometer la viabilidad celular. Adem�s, puede actuar de manera selectiva o no selectiva, dependiendo del cargo espec�fico que deba degradarse (Glick et al., 2010; Dou et al., 2022; Ichimiya et al., 2020).

�Por otro lado, la CMA es un mecanismo selectivo de degradaci�n celular que se enfoca exclusivamente en prote�nas espec�ficas. En este proceso, las prote�nas diana son reconocidas por chaperonas, como Hsc70, que las dirigen hacia el receptor LAMP-2A ubicado en la membrana lisosomal. Una vez all�, las prote�nas se despliegan y son translocadas al interior del lisosoma para su degradaci�n. Adem�s de generar amino�cidos libres tras la degradaci�n proteica, la CMA desempe�a un papel crucial en el metabolismo celular al regular los niveles de glucosa y l�pidos. Su alteraci�n puede tener un impacto significativo en el metabolismo energ�tico del organismo.

Este mecanismo se activa en respuesta a diferentes est�mulos nutricionales y de estr�s, lo que resalta su importancia en la adaptaci�n metab�lica y el mantenimiento del homeostasis celular (Glick et al., 2010, Dou et al., 2022; Ichimiya et al., 2020).

Finalmente, la microautofagia es un proceso no selectivo de degradaci�n lisosomal que implica la invaginaci�n directa de la membrana del lisosoma para captar y degradar peque�as mol�culas y componentes citos�licos. Este mecanismo permite el ingreso del material citoplasm�tico al lumen lisosomal a trav�s de la formaci�n de ves�culas internas, facilitando tanto la eliminaci�n de desechos celulares como la conservaci�n del homeostasis. A diferencia de la macroautofagia, que utiliza autofagosomas, la microautofagia se caracteriza por su simplicidad estructural y su capacidad para adaptarse r�pidamente a las necesidades metab�licas de la c�lula (Glick et al., 2010; Dou et al., 2022; Ichimiya et al., 2020).

Estos mecanismos trabajan en conjunto para degradar sustancias intracelulares y proporcionar productos de degradaci�n �tiles para la c�lula, lo que subraya su importancia en la regulaci�n metab�lica y la respuesta celular a est�mulos externos (Ichimiya et al., 2020).

 

 

 

Descripci�n de la v�a de la autofagia

La autofagia es un proceso celular altamente regulado que se activa frente a diversas condiciones de estr�s, como la falta de amino�cidos, la disminuci�n de los niveles de insulina, la baja de ATP y la hipoxia (Ichimiya et al., 2020).

La iniciaci�n de la autofagia depende del complejo ULK1 (unc-51 like autophagy activating kinase 1), cuya actividad es modulada por dos se�ales principales: la AMPK (prote�na quinasa activada por AMP), que act�a como activador a trav�s de fosforilaci�n, y la mTOR (diana de rapamicina en mam�feros), que ejerce un efecto inhibidor. Este complejo ULK1 incluye prote�nas clave como FIP200, ATG13 y ATG101, las cuales activan el complejo clase III de fosfatidilinositol 3-quinasa (PIK3C3). Este �ltimo est� formado por componentes esenciales como Beclin-1 (BECN1, inhibido por BCL-2), AMBRA1, ATG14L, VPS15 y VPS34 (Ichimiya et al., 2020; Aman et al., 2021).

El complejo PIK3C3 genera fosfatidilinositol 3-fosfato (PtdIns3P), una mol�cula se�alizadora que recluta prote�nas WIPI y recupera ves�culas positivas para ATG9 desde membranas existentes. Tambi�n facilita la formaci�n del complejo E3 ATG5�ATG12�ATG16L1, esencial para la elongaci�n de la membrana del autofagosoma (Aman et., al 2021; Park et al., 2020).

El siguiente paso involucra la prote�na LC3 (Microtubule Associated Protein 1 Light Chain 3), inicialmente procesada por la proteasa ATG4 para generar LC3-I, una forma citos�lica. Luego, mediante las actividades de los componentes E1 (ATG7), E2 (ATG3) y E3, LC3-I se conjuga con fosfatidiletanolamina (PE), formando LC3-II. Esta forma lipidada de LC3-II se asocia con receptores de autofagia (como p62, NBR1, NDP52 y OPTN) que reconocen el cargo destinado a la degradaci�n (Ichimiya et al., 2020; Aman et al., 2021; Park et al., 2020).

La fusi�n del autofagosoma con el lisosoma, un paso crucial para completar la degradaci�n, es mediada por prote�nas RAB, prote�nas SNARE y el complejo HOPS. Una vez fusionados, las hidrolasas lisosomales degradan el contenido del autofagosoma, permitiendo que los productos resultantes, como amino�cidos y l�pidos, sean reciclados por la c�lula. Adicionalmente, LC3-II unida a la membrana externa del autofagosoma es nuevamente procesada por ATG4 para reutilizarse en futuros ciclos de autofagia (Ver Figura 1) (Ichimiya et al., 2020; Aman et al., 2021; Park et al., 2020; Nah et al., 2015).

Esta v�a molecular destaca la complejidad y precisi�n con la que la c�lula regula la autofagia para mantener su homeostasis frente a diversas condiciones fisiol�gicas y de estr�s.

 

Figura 1: V�a de la autofagia

Nota. Tomado de Core machinery of autophagy [Figura], de Aman et al., 2021. Autophagy in healthy aging and disease. Nat Aging, 1(8), 634-650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34901876/

 

Autofagia en el cerebro y su importancia en el mantenimiento de la homeostasis celular

La autofagia es un proceso clave de degradaci�n lisosomal que garantiza el mantenimiento de la homeostasis celular al eliminar prote�nas mal plegadas, organelos da�ados y materiales t�xicos, adem�s de proporcionar nutrientes esenciales. Su correcto funcionamiento es crucial en el cerebro, donde su disfunci�n se ha relacionado con enfermedades neurodegenerativas, metab�licas y otros trastornos, subrayando su papel esencial en la supervivencia celular y la prevenci�n de patolog�as (Park et al., 2020).

Los genes relacionados con la autofagia (ATGs) son responsables de regular este proceso en sus distintas fases. A trav�s de la expresi�n de diversas mol�culas ATG, se forman complejos proteicos que controlan aspectos clave de la autofagia, como la inducci�n, la formaci�n y expansi�n de autofagosomas, el reconocimiento y la endocitosis de los sustratos, y la eliminaci�n de los autofagosomas, lo que asegura el correcto funcionamiento y la eficiencia de este proceso celular (Dou et al., 2022).

En las neuronas, la autofagia va m�s all� de su funci�n b�sica de mantenimiento celular. Este proceso regula tareas espec�ficas del sistema nervioso, como la orientaci�n axonal, la transmisi�n sin�ptica, el desarrollo neuronal y la conectividad adecuada entre neuronas. Dado que las neuronas son c�lulas postmit�ticas con una vida �til extensa y no se dividen, el reciclaje de desechos t�xicos a trav�s de la autofagia es indispensable. La acumulaci�n de desechos celulares representa un gran desaf�o, ya que puede llevar a alteraciones funcionales y contribuir a enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, el Parkinson y la esclerosis lateral amiotr�fica (Eshraghi et al., 2021, Bourdenx & Dehay, 2017; Park et al., 2020).

En el cerebro, adem�s de las neuronas, las c�lulas gliales (como los astrocitos) tambi�n desempe�an un papel importante en la regulaci�n de la autofagia. Aunque estas c�lulas fueron subestimadas durante a�os, investigaciones recientes muestran que su sistema ubiquitina-proteasoma es m�s activo que el de las neuronas, lo que sugiere diferencias funcionales significativas entre ambos tipos celulares. En respuesta a est�mulos espec�ficos, como la inhibici�n de la proteasoma, las c�lulas gliales activan la autofagia para proteger el entorno neuronal (Bourdenx & Dehay, 2017).

La autofagia en las neuronas tambi�n est� vinculada al transporte axonal y la localizaci�n espacial de los autofagosomas. Mientras que la formaci�n de estas ves�culas ocurre tanto en el cuerpo celular como en las terminaciones axonales, su degradaci�n efectiva mediante fusi�n con los lisosomas se realiza principalmente en el soma, debido a la localizaci�n predominante de los lisosomas. Este proceso resalta la importancia del transporte axonal para la homeostasis neuronal, especialmente en situaciones de da�o axonal o estr�s celular (Bourdenx & Dehay, 2017).

En las terminaciones sin�pticas, se han identificado roles espec�ficos de la autofagia (Bourdenx & Dehay, 2017). Modelos de ratones con genes de autofagia eliminados, como Atg, han demostrado la importancia de este proceso en la supervivencia neuronal. Por ejemplo, la eliminaci�n de genes Atg en ratones conduce a la letalidad embrionaria o neonatal, lo que subraya la importancia crucial de la autofagia (Park et al., 2020). La eliminaci�n de FIP200 reduce la formaci�n de autofagosomas y causa degeneraci�n cerebelosa con p�rdida neuronal progresiva, mientras que la supresi�n de p62 incrementa la formaci�n de ovillos neurofibrilares y alteraciones conductuales (Park et al., 2020). La eliminaci�n espec�fica de Atg7 en neuronas dopamin�rgicas provoca disfunciones en la liberaci�n de dopamina antes de la degeneraci�n neuronal, sugiriendo un rol clave de la autofagia en la liberaci�n de ves�culas sin�pticas (Bourdenx & Dehay, 2017).

Adem�s, se han desarrollado modelos de eliminaci�n dirigida a genes de autofagia en distintos tipos neuronales. Por ejemplo, la eliminaci�n de Atg5 y Atg7 en neuronas de Purkinje del cerebelo provoca degeneraci�n aut�noma de dichas neuronas, caracterizada inicialmente por hinchazones axonales, seguidas de distrofia y degeneraci�n progresiva, lo que resalta la importancia de la autofagia para la homeostasis axonal y como marcador temprano de disfunci�n neuronal (Menzies et al., 2017). Por otro lado, investigaciones recientes revelaron que la activaci�n de la autofagia ocurre tras la despolarizaci�n o estimulaci�n de receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) asoci�ndose con una mayor degradaci�n de receptores AMPA, lo que sugiere un v�nculo con la plasticidad sin�ptica, aunque este mecanismo a�n no est� completamente esclarecido (Bourdenx & Dehay, 2017).

Hist�ricamente, los estudios sobre autofagia se han centrado en su activaci�n por privaci�n de nutrientes, que inhibe el complejo mTORC1. Sin embargo, a diferencia de �rganos perif�ricos como el h�gado, donde esta privaci�n induce una fuerte respuesta autof�gica, el cerebro parece depender de v�as de se�alizaci�n espec�ficas, subrayando su particularidad (Bourdenx & Dehay, 2017). En conjunto, estos hallazgos evidencian que la autofagia es indispensable para la homeostasis cerebral, la eliminaci�n de agregados proteicos y la prevenci�n de des�rdenes neuronales (Park et al., 2020).

Disfunci�n de la Autofagia en enfermedades neurodegenerativas

La autofagia desempe�a un papel esencial en el desarrollo de las c�lulas nerviosas y en la funci�n de las sinapsis. Sin embargo, niveles anormales de autofagia pueden provocar da�os en el sistema nervioso, como acumulaci�n de autofagosomas, atrofia neuronal, disminuci�n de mitocondrias y atrofia de axones y dendritas. La neurodegeneraci�n, caracterizada por la p�rdida cr�nica y progresiva de neuronas en el cerebro y la m�dula espinal, est� asociada con enfermedades como el Parkinson, Alzheimer, Huntington y la esclerosis lateral amiotr�fica. En estas patolog�as, se observa la acumulaci�n de prote�nas anormales en el cerebro de los pacientes (Dou et al., 2022).

Esta acumulaci�n de prote�nas an�malas, com�n en estas enfermedades, las agrupa bajo el t�rmino "prote�nopat�as". Estos agregados proteicos pueden localizarse intracelularmente en neuronas (como los cuerpos de Lewy en el Parkinson o los ovillos neurofibrilares en el Alzheimer), en c�lulas oligodendrogliales (como las inclusiones citopl�smicas en la atrofia multisist�mica) o extracelularmente (como las placas seniles en el Alzheimer). La presencia de estos agregados no degradados ha llevado a postular que las enfermedades neurodegenerativas implican un mal funcionamiento de los sistemas de degradaci�n proteica (Bourdenx & Dehay, 2017).

En condiciones normales, la autofagia mantiene un equilibrio din�mico entre la s�ntesis y degradaci�n de autofagosomas. No obstante, en enfermedades neurodegenerativas, este equilibrio puede romperse debido a anormalidades en procesos intermedios como el transporte, la fusi�n o la eficiencia de degradaci�n de autofagosomas. Adem�s, los est�mulos externos continuos pueden aumentar la demanda de autofagia, lo que genera una presi�n intracelular y conduce a un estr�s autof�gico. Este estr�s puede desencadenar una autofagia an�mala que agrava la disfunci�n celular (Dou et al., 2022).

Cuando la autofagia falla, se acumulan prote�nas anormales y organelos da�ados en las c�lulas, lo que perturba la homeostasis intracelular y el metabolismo de sustancias y energ�a, agravando los desequilibrios celulares asociados con estas patolog�as (Dou et al., 2022).

Autofagia en la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo y debilitante caracterizado por la p�rdida significativa de neuronas en el cerebro, lo que provoca deterioro cognitivo y funcional. Aunque los mecanismos exactos de su patog�nesis siguen siendo inciertos, se han identificado m�ltiples alteraciones patol�gicas en el cerebro de los pacientes con EA. Entre estas, la disfunci�n de la autofagia y la mitofagia, procesos esenciales para el mantenimiento celular, que juegan un papel crucial en su desarrollo y progresi�n (Eshraghi et al., 2021). Una caracter�stica distintiva de la enfermedad es la agregaci�n de p�ptidos β-amiloides (Aβ) y tau fosforilada. Estas prote�nas t�xicas junto con la disfunci�n de la autofagia/mitofagia y la neuroinflamaci�n, est�n profundamente interrelacionados. Estas alteraciones desencadenan ciclos viciosos que contribuyen al da�o neuronal y a la progresi�n de la enfermedad en la mayor�a de los casos de la EA (Eshraghi et al., 2021,). En este contexto, la autofagia emerge como un proceso crucial para la regulaci�n y eliminaci�n de Aβ y tau, aunque tambi�n puede contribuir a la formaci�n de estas prote�nas bajo condiciones patol�gicas.

Las mutaciones en el gen presenilina 1 (PS1), uno de los principales factores causales de la EA familiar de inicio temprano, juegan un papel clave en la disfunci�n de la autofagia. Estas mutaciones afectan directamente la maduraci�n de la subunidad V0a1 de la ATPasa lisosomal, un componente esencial para mantener la acidificaci�n lisosomal. Como resultado, el pH lisosomal aumenta, lo que deteriora la capacidad de degradar autofagosomas y conduce al bloqueo del flujo autof�gico (Menzies et al., 2017; Eshraghi et al., 2021). Este desbalance contribuye a la acumulaci�n de organelos y prote�nas disfuncionales dentro de las c�lulas, exacerbando el da�o neuronal. Adem�s, PS1 tambi�n participa en el procesamiento de la prote�na precursora amiloide (APP), y las mutaciones en este gen promueven la producci�n an�mala de Aβ, contribuyendo a la formaci�n de placas caracter�sticas de la enfermedad (Menzies et al., 2017; Kim et al., 2017).

La interacci�n entre autofagia y Aβ es bidireccional y compleja. Por un lado, se ha demostrado que la estimulaci�n de la autofagia puede reducir los niveles de Aβ en modelos experimentales, destacando su potencial efecto protector (Eshraghi et al., 2021). Por otro lado, los autofagosomas contienen tanto APP como PS1, lo que facilita la producci�n de Aβ en condiciones patol�gicas. Asimismo, la disfunci�n autof�gica puede interrumpir la degradaci�n de Aβ, favoreciendo su secreci�n extracelular y la formaci�n de placas amiloides, lo que intensifica el da�o neuronal (Menzies et al., 2017; Zhang et al., 2021).

Un factor adicional relevante es la disminuci�n de Beclin 1, un regulador fundamental de la autofagia, en las regiones cerebrales afectadas por la EA en etapas tempranas. Beclin 1 desempe�a un papel clave en la formaci�n y maduraci�n de los autofagosomas, promoviendo la eliminaci�n de prote�nas da�inas y otros desechos celulares. Sin embargo, su reducci�n se asocia con la activaci�n de caspasa-3, una enzima involucrada en la apoptosis que degrada Beclin 1. Esta p�rdida agrava la disfunci�n autof�gica y favorece la acumulaci�n de Aβ y otras prote�nas t�xicas (Menzies et al., 2017; Zhang et al., 2021). Tambi�n se ha observado que la disminuci�n de fosfatidilinositol-3-fosfato (PI3P), mediada por el complejo VPS34, afecta negativamente la formaci�n de autofagosomas y el flujo autof�gico, contribuyendo al deterioro neuronal (Zhang et al., 2021).

La mitofagia, un mecanismo especializado para la eliminaci�n de mitocondrias da�adas, tambi�n se encuentra alterada en la EA. Las mitocondrias son esenciales para el metabolismo energ�tico, la homeostasis del calcio y la plasticidad sin�ptica, pero su actividad genera especies reactivas de ox�geno (ROS), que pueden da�ar las neuronas si no se eliminan adecuadamente. En la EA, la acumulaci�n de Aβ aumenta la producci�n de ROS, lo que agrava el da�o mitocondrial. Adem�s, la reducci�n de prote�nas clave como PINK1 y parkin, necesarias para la mitofagia, se ha documentado en pacientes con EA. Esta disminuci�n incrementa la acumulaci�n de mitocondrias disfuncionales, lo que amplifica la neurodegeneraci�n al promover la hiperfosforilaci�n de tau y la disfunci�n sin�ptica (Reddy & Oliver, 2019).

Otro aspecto cr�tico es la limitada eficiencia de la mitofagia en las neuronas. Dado que los lisosomas se concentran principalmente en el soma neuronal y no en las dendritas o axones, la eliminaci�n de mitocondrias da�adas es menos efectiva en estas regiones perif�ricas. Este fen�meno contribuye al ac�mulo de mitocondrias defectuosas, intensificando el estr�s oxidativo y exacerbando la disfunci�n neuronal (Reddy & Oliver, 2019).

Autofagia en Parkinson

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo cr�nico y progresivo que afecta principalmente al sistema motor. Sus s�ntomas cardinales incluyen temblores, rigidez, bradicinesia e inestabilidad postural. Patol�gicamente, se caracteriza por la p�rdida de neuronas dopamin�rgicas en la sustancia negra y la formaci�n de cuerpos de Lewy, inclusiones intracitoplasm�ticas compuestas por agregados de α-sinucle�na y ubiquitina. Si bien la mayor�a de los casos son espor�dicos, un 5% presenta origen gen�tico debido a mutaciones en genes como SNCA, Parkin (PARK2), GBA, PINK1, DJ-1 y LRRK2 (Nah et al., 2015).

La autofagia desempe�a un rol fundamental en la homeostasis celular, especialmente en tejidos con alta demanda energ�tica como el cerebro. En la EP, este proceso se encuentra alterado, favoreciendo el da�o neuronal. La eliminaci�n de prote�nas y org�nulos defectuosos, como mitocondrias disfuncionales, depende de v�as autof�gicas espec�ficas como la mitofagia, regulada por genes clave como PINK1 y Parkin. Normalmente, PINK1 se acumula en la membrana externa de las mitocondrias da�adas y recluta a Parkin, una ubiquitina ligasa, para marcar estas mitocondrias para su degradaci�n. Este proceso protege contra la acumulaci�n de especies reactivas de ox�geno (ROS) y mantiene la funci�n celular. Sin embargo, mutaciones en PINK1 o Parkin interrumpen esta v�a, permitiendo la acumulaci�n de mitocondrias defectuosas, lo que intensifica el estr�s oxidativo, el da�o energ�tico y la muerte de neuronas dopamin�rgicas, una caracter�stica distintiva de la EP (Ichimiya et al., 2020; Menzies et al., 2017).

La α-sinucle�na (α-syn) tiene un papel central en la patog�nesis de la EP, afectando diversos procesos celulares, incluida la autofagia. Las mutaciones en SNCA, como A53T, asociadas a formas dominantes de la EP, alteran la funci�n mitocondrial al promover la acumulaci�n an�mala de mitocondrias funcionales en autofagosomas, lo que genera un d�ficit bioenerg�tico (Fleming et al., 2022). Incluso sin la formaci�n de inclusiones, la sobreexpresi�n de α-syn en modelos celulares y animales deteriora la autofagia al deslocalizar ATG9A, una prote�na crucial en este proceso (Menzies et al., 2017). Las inclusiones de α-syn adem�s interfieren con la maduraci�n de los autofagosomas, reducen la formaci�n de omegasomas y afectan el transporte retr�grado, sin alterar la fusi�n autofagosoma-lisosoma (Fleming et al., 2022; Park et al., 2020). En ratones, la p�rdida de ATG7 provoca acumulaci�n de α-syn dependiente de p62, lo que subraya la importancia de la autofagia en su degradaci�n (Menzies et al., 2017). Asimismo, la α-syn puede inhibir la actividad de la proteasa lisosomal cathepsina D (CTSD), lo que disminuye a�n m�s la eficiencia de degradaci�n autof�gica. Estas alteraciones, m�s que deberse a una obstrucci�n f�sica, afectan espec�ficamente el tr�fico endoc�tico y autof�gico (Menzies et al., 2017; Fleming et al., 2022). Por tanto, la acumulaci�n de α-syn y su interacci�n con la maquinaria autof�gica-lisosomal agravan la neurodegeneraci�n caracter�stica de la EP (Menzies et al., 2017; Park et al., 2020; Fleming et al., 2022).

Otro aspecto cr�tico de la EP es el impacto de mutaciones en genes relacionados con la funcionalidad lisosomal. Las mutaciones en glucocerebrosidasa (GBA), una enzima lisosomal responsable de degradar glucosilceramida, constituyen el principal factor de riesgo gen�tico para la EP. Variantes como N370S y L444P disminuyen los niveles proteicos y la actividad de GBA, afectando su transporte desde el ret�culo endopl�smico (RE) hacia los lisosomas. Esto causa estr�s en el RE, acumulaci�n de l�pidos lisosomales y disfunci�n autof�gica-lisosomal. Incluso en la EP espor�dica, la actividad de GBA est� reducida en �reas cerebrales afectadas, facilitando la acumulaci�n de α-syn en estadios tempranos (Menzies et al., 2017). Adem�s, la acumulaci�n de glucosilceramida favorece la formaci�n de fibrillas de α-syn, que pueden unirse directamente a membranas lisosomales, inhibir la actividad de GBA y exacerbar los procesos neurodegenerativos de la EP (Menzies et al., 2017; Park et al., 2020).

Las mutaciones en LRRK2 (quinasa rica en repeticiones de leucina), responsables de varias formas familiares de la EP, tambi�n afectan la autofagia y la funcionalidad lisosomal. Estas mutaciones alteran la fosforilaci�n de las GTPasas RAB, esenciales para el tr�fico endos�mico-lisosomal, lo que interfiere con el transporte intracelular y deteriora el flujo macroautof�gico. La mutaci�n G2019S, una de las variantes patog�nicas m�s comunes, reduce la capacidad autof�gica global, permitiendo la acumulaci�n de prote�nas y org�nulos da�ados (Nechushtai et al., 2023; Fleming et al., 2022). Adem�s, esta mutaci�n puede inducir mitofagia disfuncional al desestabilizar la homeostasis del calcio y la polarizaci�n mitocondrial, procesos esenciales para la calidad mitocondrial (Fleming et al., 2022). Curiosamente, se ha observado que la sobreexpresi�n de LRRK2 en ciertos contextos, como en microgl�as, aumenta el flujo autof�gico, sugiriendo efectos espec�ficos seg�n el tipo celular y la v�a autof�gica afectada. Por tanto, las mutaciones en LRRK2 no solo alteran las v�as autof�gicas, sino tambi�n procesos relacionados con inflamaci�n y estr�s oxidativo, contribuyendo a la neurodegeneraci�n propia de la EP (Park et al., 2020; Fleming et al., 2022).

Finalmente, las mutaciones en ATP13A2 (PARK9) comprometen la acidificaci�n lisosomal al alterar las ATPasas necesarias para mantener el pH y la actividad proteol�tica. Esto conlleva un aumento en ves�culas autof�gicas incapaces de fusionarse con lisosomas, lo que potencia la acumulaci�n de α-syn y agrava el da�o neuronal (Menzies et al., 2017).

Esclerosis lateral amiotr�fica

La esclerosis lateral amiotr�fica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa rara y progresiva, caracterizada por la muerte de las neuronas motoras responsables del control de los m�sculos voluntarios y por la formaci�n de inclusiones citoplasm�ticas positivas para ubiquitina (Park et al., 2020). Tambi�n conocida como "enfermedad de Lou Gehrig", la ELA afecta a las neuronas motoras superiores e inferiores en el cerebro y la m�dula espinal. Su progresi�n lleva al fallo respiratorio, que suele ser la causa de muerte (Nah et al., 2015).

La acumulaci�n de prote�nas mal plegadas, como el super�xido dismutasa 1 (SOD1), TDP-43, FUS y C9ORF72, est� asociada a la ELA. Aunque la mayor�a de los casos son espor�dicos, el 5-10% son familiares. Muchos genes implicados en la enfermedad codifican prote�nas que act�an como receptores de autofagia, como SQSTM1/p62, OPTN y Ubiquilin 2, que facilitan la incorporaci�n de sustratos a autofagosomas mediante interacciones con LC3 (Menzies et al., 2017).

Las mutaciones en SOD1 son responsables de aproximadamente el 20% de los casos familiares y el 1% de los espor�dicos. Aunque los mecanismos patol�gicos de SOD1 mutante no se comprenden por completo, la formaci�n de agregados insolubles de esta prote�na parece ser un evento crucial. Estudios muestran que la inhibici�n de la autofagia aumenta dichos agregados en las neuronas motoras, lo que sugiere que la disfunci�n autof�gica desempe�a un papel en la patolog�a de la ELA. Modelos de SOD1 mutante evidencian alteraciones tanto en la iniciaci�n como en la etapa final de la autofagia, con dificultades en la fusi�n con lisosomas, lo que var�a seg�n la etapa de la enfermedad. Este complejo panorama requiere estudios adicionales para esclarecer c�mo regula la autofagia en la ELA asociada a SOD1 (Cai & Ganesan, 2022).

Un factor adicional relevante es el hecho de que el receptor de autofagia p62/SQSTM1, que une LC3 y la ubiquitina para dirigir sustratos a autofagosomas, est� implicado en la ELA. Este receptor facilita la eliminaci�n de SOD1 mutante mediante el sistema ubiquitina-proteasoma o autofagia. Adem�s, la sobreexpresi�n de p62/SQSTM1 podr�a reducir los agregados de TDP-43 a trav�s de estos mecanismos (Guo et al., 2018).

Otro aspecto cr�tico de esta enfermedad es que se ha identificado una relaci�n entre la quinasa serina/treonina TBK1 (Tank-binding kinase 1) y la ELA. TBK1 regula de manera ascendente al receptor de autofagia optineurina (OPTN), esencial para la mitofagia (Guo et al., 2018). Mutaciones en OPTN o TBK1 interrumpen la eliminaci�n de mitocondrias despolarizadas en c�lulas HeLa que expresan PRKN. TBK1 fosforila OPTN y RAB7A, prote�nas clave para la formaci�n de ves�culas ATG9 y la mitofagia. Algunas mutaciones asociadas a la ELA impiden esta fosforilaci�n, lo que sugiere que defectos en la mitofagia contribuyen a la patog�nesis (Malik et al., 2019).

Finalmente, la causa m�s com�n de la ELA es la expansi�n repetida de un hexanucle�tido en el gen C9ORF72. Estas mutaciones generan toxicidad mediante traducci�n independiente de ATG de repeticiones de ARN, adem�s de una posible p�rdida de funci�n proteica (Menzies et al., 2017). En la ELA/DFT (demencia frontotemporal), la expansi�n en C9ORF72 produce productos de ARN y prote�nas que se acumulan con el tiempo. Esto indica que tanto la ganancia como la p�rdida de funci�n contribuyen a la enfermedad (Malik et al., 2019).

C9ORF72 tambi�n est� implicado en el tr�fico de ves�culas endoc�ticas y la autofagia. Recientemente, se descubri� que C9ORF72 forma un complejo con SMCR8 y WDR41, que act�a como factor de intercambio de GDP/GTP para la activaci�n de Rab8 y Rab39, involucrados en la maduraci�n de autofagosomas. Adem�s, C9ORF72 interact�a con receptores de autofagia como SQSTM1/p62 y OPTN, y con ULK1, una quinasa clave para la formaci�n de autofagosomas. Esta interacci�n media la translocaci�n del complejo de iniciaci�n de la autofagia al fag�foro a trav�s de RAB1a (Menzies et al., 2017). Estos hallazgos destacan el papel crucial de la disfunci�n autof�gica en la patog�nesis de la ELA.

La enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo letal caracterizado por una p�rdida progresiva de neuronas, especialmente en el estriado y la corteza cerebral, lo que se traduce en trastornos motores, deterioro cognitivo y s�ntomas conductuales como depresi�n y ansiedad (Deng et al., 2017).

La causa principal de la EH es la expansi�n de un repetido trinucle�tido CAG en el primer ex�n del gen huntingtin (HTT), que genera una prote�na con una tracci�n poliglutamina (polyQ) expandida, propensa al mal plegamiento en una conformaci�n patog�nica (Martini-Stoica et al., 2016). En este contexto, el HTT mutante (mHTT) forma inclusiones citoplasm�ticas positivas para ubiquitina en los n�cleos y neuritas distr�ficas, particularmente en las neuronas neocorticales del estriado y la corteza (Deng et al., 2017). Estas inclusiones, junto con los agregados perinucleares de mHTT, pueden ser eliminados mediante la autofagia, lo que subraya el papel clave de este proceso en la degradaci�n tanto de las formas agregadas como solubles de HTT y en la reducci�n de su toxicidad en modelos celulares y animales. Alteraciones en la autofagia se han observado en diversos modelos de EH, incluyendo neuronas estriatales primarias de ratones con EH y linfoblastos de pacientes, lo que indica que la macroautofagia ineficiente contribuye significativamente a la patog�nesis de la enfermedad (Nah et al., 2015).

A pesar de que la formaci�n de autofagosomas no parece estar directamente afectada en la EH, se han identificado acumulaciones de estos en modelos de la enfermedad (Guo et al., 2018). La interacci�n de HTT silvestre con la autofagia ocurre a trav�s de m�ltiples v�as. Los primeros 18 amino�cidos de HTT forman una h�lice alfa hidrof�bica que facilita su localizaci�n en membranas del ret�culo endopl�smico (RE), autofagosomas y endosomas tard�as. Tanto la p�rdida de HTT end�geno como la sobreexpresi�n de mHTT perturban este proceso, interfiriendo en la maduraci�n de los autofagosomas. Adem�s, HTT act�a como un adaptador de autofagia que acopla la inducci�n de este proceso (mediante la uni�n a ULK1) con el reclutamiento selectivo de carga a los autofagosomas (mediante la uni�n al receptor p62). Aunque HTT no se une directamente a la carga ubiquitinada, facilita su interacci�n con LC3 y p62, destacando su papel central en la degradaci�n selectiva (Deng et al., 2017).

El mHTT acumulado puede reclutar a BECN1, una prote�na clave en la formaci�n de autofagosomas, lo que interfiere con su funci�n en la autofagia mediada por el complejo BECN1. Este proceso defectuoso incrementa la acumulaci�n de mHTT y exacerba la toxicidad neuronal en los pacientes con EH (Nah et al., 2015). En conjunto, estas alteraciones en la maquinaria autof�gica resaltan su importancia en la progresi�n de la enfermedad y abren la puerta a enfoques terap�uticos centrados en restaurar la funci�n normal de este proceso celular.

Nuevos enfoques terap�uticos

Como se mencion� anteriormente, diversas mutaciones gen�ticas que disminuyen la actividad autof�gica est�n vinculadas a la patolog�a de enfermedades neurodegenerativas hereditarias, exacerbando su progresi�n. Estudios recientes sugieren que incrementar la eliminaci�n de prote�nas intracelulares propensas a agregarse mediante la inducci�n de autofagia podr�a retrasar la progresi�n de enfermedades como EA, EP, EH Y ELA. Esto posiciona la inducci�n de la autofagia como una estrategia terap�utica prometedora para m�ltiples enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, el exceso de autofagia puede ser perjudicial para la homeostasis celular, lo que exige cautela al implementar esta estrategia (Park et al., 2020).

Los activadores terap�uticos de la autofagia han mostrado beneficios en modelos in vivo e in vitro. Sin embargo, en casos donde la autofagia est� defectuosa, los inductores pueden no mejorar la eliminaci�n de agregados proteicos y, en cambio, podr�an conducir a la acumulaci�n de autofagosomas, agravando la patolog�a. Comprender las v�as upstream y downstream de la autofagia podr�a ayudar a identificar nuevos objetivos terap�uticos. Entre los principales inductores de autofagia se encuentran la rapamicina y su an�logo soluble temsirolimus, los cuales act�an inhibiendo el complejo MTORC1. No obstante, esta inhibici�n puede tener efectos secundarios en los pacientes, como alteraciones en la cicatrizaci�n y supresi�n inmunitaria, debido a las funciones no relacionadas con la autofagia del MTORC1 (Ajoolabady et al., 2021).

Recientemente, se han investigado inductores de autofagia independientes de MTORC1 con potencial cl�nico. Por ejemplo, el litio promueve la autofagia al inhibir el inositol monofosfatasa 1 (IMPA1) y reducir el inositol-3-fosfato [Ins (1,4,5) P3], representando un posible candidato para tratar la EH. De manera similar, la carbamazepina induce autofagia mediante la inhibici�n de la s�ntesis de inositol, mostrando efectos anti-Alzheimer en modelos murinos. Aunque tanto el litio como la carbamazepina se utilizan para manejar aspectos psiqui�tricos de la EH, a�n no se ha demostrado su efecto neuroprotector en humanos (Ajoolabady et al., 2021).

Otros compuestos como el trehalosa, un disac�rido, tambi�n inducen autofagia independientemente de MTORC1 mediante mecanismos a�n no identificados. Este compuesto ha demostrado propiedades neuroprotectoras en modelos murinos de ELA y tauopat�as (Ajoolabady et al., 2021).

Aunque estos datos resaltan el papel potencial de la autofagia en la degeneraci�n neuronal, no existe evidencia concluyente de efectos adversos asociados con su modulaci�n. Esto abre la puerta a estrategias terap�uticas basadas en esta v�a (Bourdenx & Dehay, 2017).

Un enfoque alternativo podr�a ser reparar los lisosomas disfuncionales sin intervenir directamente en las cascadas de se�alizaci�n complejas involucradas en la autofagia. Estudios recientes han demostrado el uso de nanotecnolog�a para "restaurar" lisosomas. En c�lulas de pacientes con EP y en modelos animales, nanopart�culas �cidas han logrado restablecer el pH �cido dentro de los lisosomas disfuncionales, una propiedad clave para su funci�n. Paralelamente, investigaciones en modelos de EA han mostrado resultados similares utilizando nanopart�culas de este tipo (Bourdenx & Dehay, 2017).

Las disfunciones en el sistema autofagia-lisosoma pueden variar seg�n la patolog�a: desde fallos en la iniciaci�n de la autofagia, formaci�n de autofagosomas, fusi�n con lisosomas, hasta defectos en el propio lisosoma. Por lo tanto, una estrategia terap�utica basada en la modulaci�n de la autofagia debe adaptarse al tipo espec�fico de disfunci�n en cada enfermedad (Bourdenx & Dehay, 2017).

El principal desaf�o en este campo es la ausencia de compuestos espec�ficos para regular procesos de autofagia, lo que subraya la necesidad urgente de desarrollar una nueva generaci�n de moduladores dirigidos a v�as espec�ficas de esta ruta. Actualmente, varios compuestos est�n en desarrollo para tratar enfermedades neurodegenerativas y los efectos del envejecimiento (Bourdenx & Dehay, 2017).

 

Conclusiones

La comprensi�n de la autofagia como un proceso esencial para el mantenimiento de la homeostasis celular ha evolucionado significativamente en las �ltimas d�cadas, revelando su papel cr�tico en la patog�nesis de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, el Parkinson, la esclerosis lateral amiotr�fica y la enfermedad de Huntington. Estas patolog�as comparten caracter�sticas como la acumulaci�n de prote�nas mal plegadas, la disfunci�n mitocondrial y el estr�s celular, eventos que est�n estrechamente relacionados con alteraciones en la autofagia. Este art�culo ha profundizado en la forma en que dichas disfunciones contribuyen a los mecanismos neurodegenerativos y c�mo la modulaci�n de la autofagia ofrece una oportunidad terap�utica prometedora.

En la enfermedad de Alzheimer, las alteraciones en la autofagia est�n vinculadas a la acumulaci�n de placas β-amiloides y ovillos neurofibrilares de tau, destacando c�mo la regulaci�n defectuosa de este proceso acelera el da�o neuronal. En el Parkinson, se ha identificado la importancia de la autofagia selectiva, particularmente la mitofagia, en la eliminaci�n de mitocondrias disfuncionales asociadas con mutaciones en genes como PINK1 y PRKN. Por su parte, en la ELA, las mutaciones en prote�nas clave como TDP-43, FUS y C9ORF72 interrumpen tanto la autofagia como la homeostasis del sistema ubiquitina-proteasoma, exacerbando la acumulaci�n de agregados t�xicos. Finalmente, en la enfermedad de Huntington, la acumulaci�n de huntingtina mutante (mHTT) genera agregados proteicos y altera la formaci�n y maduraci�n de autofagosomas, contribuyendo al deterioro progresivo neuronal.

El panorama terap�utico en torno a la autofagia se est� expandiendo r�pidamente. La inducci�n de la autofagia a trav�s de inhibidores de mTORC1, como la rapamicina, ha mostrado resultados prometedores en modelos precl�nicos. Sin embargo, los efectos secundarios asociados, como la inmunosupresi�n, subrayan la necesidad de identificar estrategias m�s espec�ficas y seguras. Alternativas como el litio, el carbamazepino y el trehalosa, que act�an de forma independiente a mTORC1, han demostrado beneficios potenciales al modular las v�as relacionadas con el metabolismo de fosfoinos�tidos y promover la degradaci�n de agregados proteicos. Adem�s, los avances en nanotecnolog�a para restaurar la funcionalidad lisosomal abren nuevas posibilidades terap�uticas, especialmente en enfermedades como el Parkinson y el Alzheimer, donde la disfunci�n lisosomal es predominante.

A pesar de estos avances, queda un camino por recorrer. La autofagia es un proceso complejo y multifac�tico, cuya modulaci�n debe adaptarse a las caracter�sticas espec�ficas de cada enfermedad. En algunos casos, como en la ELA o la EH, la inducci�n no controlada de la autofagia podr�a exacerbar la acumulaci�n de autofagosomas defectuosos, agravando la patolog�a. Por ello, es crucial comprender no s�lo las alteraciones en la autofagia, sino tambi�n sus puntos de regulaci�n upstream y downstream para dise�ar terapias m�s efectivas y personalizadas.

En conclusi�n, la autofagia representa un objetivo terap�utico emergente con un potencial significativo para abordar las enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, su modulaci�n debe equilibrarse cuidadosamente para evitar efectos adversos. La investigaci�n futura debe centrarse en identificar moduladores espec�ficos que act�en sobre las v�as de autofagia m�s relevantes para cada patolog�a, as� como en desarrollar herramientas que permitan evaluar su efectividad y seguridad en el contexto cl�nico. Este enfoque integrado podr�a no s�lo retrasar la progresi�n de estas devastadoras enfermedades, sino tambi�n mejorar la calidad de vida de los pacientes afectados.

 

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