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Liver enzymes and insulin resistance in type 2 diabetic patients from the BioMedic Laboratory. Jipijapa, 2023
Enzimas hepticas e resistncia insulina em doentes diabticos tipo 2 do Laboratrio BioMedic. Jipijapa, 2023
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Correspondencia: campozano-joisa2905@unesum.edu.ec
Ciencias de la Salud
Artculo de Investigacin
* Recibido: 27 de octubre de 2024 *Aceptado: 11 de noviembre de 2024 * Publicado: 30 de diciembre de 2024
I. Universidad Estatal del Sur de Manab, Instituto de Posgrado, Maestra en Ciencias del Laboratorio Clnico. Jipijapa. Provincia de Manab, Ecuador.
II. Universidad Estatal del Sur de Manab, Instituto de Posgrado, Maestra en Ciencias del Laboratorio Clnico. Jipijapa. Provincia de Manab, Ecuador.
Resumen
Estudios recientes han informado la elevacin srica de aspartato aminotransferasa, alanino aminotransferasa y gamma-glutamiltransferasa como factores de riesgo para el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 y otros trastornos cardiometablicos, que podra, adems, exacerbar la resistencia a la insulina. El objetivo fue analizar las enzimas hepticas y resistencia a la insulina en pacientes diabticos tipo 2 del Laboratorio BioMedic. Jipijapa, 2023. Se realiz un estudio de tipo analtico, transversal y retrospectivo. La muestra fue censal a partir del registro de 200 pacientes seleccionados bajo criterios de inclusin y exclusin, 42% del sexo masculino y 58% del femenino. Las concentraciones sricas de las enzimas hepticas evaluadas fueron significativamente altas (p<0,001) con respecto a sus respectivos grupos basales. Se evidenciaron diferencias (p<0,0001) entre los valores del modelo homeosttico de resistencia a la insulina HOMA-IR tanto en los hombres (12,211,7), como en las mujeres (9,357,75) al comparar con valores normales (1,850,5 y 1,650,44, respectivamente). Se demuestra que la disfuncin heptica evidenciada por alteraciones en los niveles de las enzimas estudiadas est asociada al riesgo de resistencia a la insulina en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 estudiados, lo que supone una carga sanitaria importante y un riesgo cardiometablico alto que se debe atender y disminuir con la aplicacin de estrategias de intervencin efectivas.
Palabras clave: Aminotransferasas; diabetes; funcionalismo heptico; ndice HOMA-IR.
Abstract
Recent studies have reported elevated serum aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, and gamma-glutamyltransferase as risk factors for the development of type 2 diabetes mellitus and other cardiometabolic disorders, which could also exacerbate insulin resistance. The objective was to analyze liver enzymes and insulin resistance in type 2 diabetic patients at the BioMedic Laboratory. Jipijapa, 2023. An analytical, cross-sectional and retrospective study was carried out. The sample was censused from the registry of 200 patients selected under inclusion and exclusion criteria, 42% male and 58% female. The serum concentrations of the liver enzymes evaluated were significantly high (p <0.001) compared to their respective baseline groups. Differences (p<0.0001) were found between the values of the homeostatic model of insulin resistance HOMA-IR in both men (12.211.7) and women (9.357.75) when compared with normal values (1.850.5 and 1.650.44, respectively). It is demonstrated that liver dysfunction evidenced by alterations in the levels of the enzymes studied is associated with the risk of insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus studied, which represents a significant health burden and a high cardiometabolic risk that must be addressed and reduced with the application of effective intervention strategies.
Keywords: Aminotransferases; diabetes; liver functionalism; HOMA-IR index.
Resumo
Estudos recentes reportaram nveis sricos elevados de aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase e gama-glutamiltransferase como fatores de risco para o desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 e outros distrbios cardiometablicos, que tambm poderiam exacerbar a resistncia insulina. O objetivo foi analisar as enzimas hepticas e a resistncia insulina em doentes diabticos tipo 2 do Laboratrio BioMedic. Jipijapa, 2023. Foi realizado um estudo analtico, transversal e retrospetivo. A amostra foi censitria a partir do registo de 200 doentes selecionados sob critrios de incluso e excluso, sendo 42% do sexo masculino e 58% do sexo feminino. As concentraes sricas das enzimas hepticas avaliadas foram significativamente elevadas (p<0,001) em relao aos seus respectivos grupos basais. Foram evidentes diferenas (p<0,0001) entre os valores do modelo homeosttico de resistncia insulina HOMA-IR tanto nos homens (12,211,7) como nas mulheres (9,357,75) quando comparados com valores normais (1,85). Est demonstrado que a disfuno heptica evidenciada por alteraes nos nveis das enzimas estudadas est associada ao risco de resistncia insulina nos doentes com diabetes mellitus tipo 2 estudados o que representa um encargo significativo para a sade e um elevado risco cardiometablico que deve ser abordado e reduzir com a aplicao de estratgias de interveno eficazes.
Palavras-chave: Aminotransferases; diabetes; funcionalismo heptico; ndice HOMA-IR.
Introduccin
El hgado ha sido implicado en la patognesis de la diabetes tipo 2 (DM2). Desempea un papel importante en el mantenimiento de niveles normales de glucosa y se ha sugerido que la disfuncin heptica resultante del sndrome de resistencia a la insulina conduce a la DM2. Los estudios observacionales han informado repetidamente que la disfuncin heptica y la DM2 estn asociadas (1). Dado que el hgado desempea un papel fundamental en la regulacin de la homeostasis de la glucosa, se plantea la hiptesis de que la disfuncin heptica podra aumentar el riesgo de DM2 al exacerbar la resistencia a la insulina (RI), lo que lleva a una sobreestimulacin de la gluconeognesis heptica (2).
Alternativamente, se sugiere que la RI y la DM2 podran alterar la funcin heptica, posiblemente a travs de un efecto de inflamacin crnica y cambios inmunolgicos, as como mediante la regulacin positiva directa de la lipognesis heptica. Actualmente se desconoce si la disfuncin heptica contribuye o es consecuencia del desarrollo de DM2 o si existe una relacin bidireccional genuina, donde la RI facilita la acumulacin de grasa en el hgado, lo que a su vez conduce a la RI heptica y al aumento de la glucosa en ayunas. Como la mayor parte de la evidencia hasta la fecha proviene de estudios observacionales, es posible que la asociacin entre la disfuncin heptica y el desarrollo de DM2 refleje causas comunes subyacentes, como la obesidad o las caractersticas del estilo de vida (3).
La RI, est estrechamente asociada con el desarrollo y la patognesis de la dishomeostasis metablica, incluida la glucosa en ayunas alterada (GAA) y la DM2. La prevalencia de diabetes y prediabetes aument significativamente al 36,5% en 2017-2020, lo que supuso una enorme carga para la salud pblica y las economas a escala mundial (4). En el 2022, se estima que 828 millones de adultos tenan DM2, un aumento de 630 millones (554-713) con respecto a 1990. De 1990 a 2022, la prevalencia estandarizada por edad de la diabetes aument en 131 pases para las mujeres y en 155 pases para los hombres con una probabilidad posterior de ms de 0,80. Los mayores aumentos se produjeron en los pases de ingresos bajos y medios del sudeste asitico, el sur de Asia, Oriente Medio, el norte de frica, Amrica Latina y el Caribe (5).
La Encuesta Nacional de Salud y Nutricin (ENSANUT), registr en Ecuador una prevalencia de diabetes para el ao 2018, en la poblacin de 10 a 59 aos fue de 1,7%. Esa proporcin va subiendo a partir de los 30 aos y a los 50, uno de cada diez ecuatorianos tiene diabetes, adems entre ellos, cerca del 90% presentan RI y es la segunda causa de muerte despus de las enfermedades isqumicas del corazn (6). Asimismo, en un estudio sobre DM, factores de riesgo y medidas preventivas el 80,13% de los jvenes encuestados mencion que presentan antecedentes familiares con diabetes y entre los factores de riesgo para la DM2, la RI, el SMet, el sobrepeso y la obesidad son los ms importantes (7).
Las enzimas hepticas como Aspartato aminotransferasa (AST), la Alanino aminotransferasa (ALT) y Gamma-glutamiltransferasa (GGT) se consideran marcadores propios de la funcin heptica. Recientemente, se ha informado que un nivel elevado de GGT en suero es un factor de riesgo importante en el desarrollo de alteracin de la glucosa en ayunas (GAA), DM2, enfermedad cardiovascular y sndrome metablico (SMet) (8). La GGT y el colesterol unido a lipoprotenas de alta densidad (C-HDL) se asocian con RI, dislipidemia y estrs oxidativo (9). Tambin se ha descrito que AST y ALT estn asociados con SMet y DM2 (10).
Estos resultados concuerdan con estudios previos que investigaron el papel de la GGT y las transaminasas en la prediabetes, demostrando que los niveles sricos de ALT se asociaron con el desarrollo futuro de diabetes en la poblacin japonesa general y que en adultos jvenes se sugiere una posible utilidad clnica de incluir ALT y GGT como biomarcadores en las formulaciones de evaluacin del riesgo de diabetes (11).
Estas investigaciones evidencian un efecto aditivo sobre el valor predictivo de los marcadores hepticos en la prediabetes y dado que esta es un factor de riesgo importante para el desarrollo de diabetes manifiesta, estn indicados ms estudios sobre el papel del hgado en el desarrollo y la progresin de la DM. De all el planteamiento de la presente propuesta de investigacin donde se analizaron los niveles de las enzimas hepticas y la resistencia a la insulina en adultos con diabetes tipo 2 atendidos en el Laboratorio BioMedic en la ciudad de Jipijapa en la Provincia de Manab-Ecuador en el ao 2023.
Situacin problemtica
Estudios previos han demostrado que cuando se probaron AST, ALT y GGT, solo GGT permaneci asociada con DM2 (12). Sin embargo, una investigacin reciente inform que tanto la elevacin de ALT como de GGT se asociaron con un mayor riesgo de DM2, y que la GGT podra ser un factor predisponente ms fuerte que la ALT (13). Otro estudio evidenci que la ALT y GGT mostraron una correlacin positiva con la alteracin de la GAA, mientras que AST/ALT mostraron una correlacin negativa. Esto evidencia que individuos con niveles ms altos de ALT o GGT o ms bajos de AST/ALT tienen un mayor riesgo de prediabetes. Al considerar combinaciones de dos o ms marcadores hepticos, se obtuvieron resultados similares a los encontrados en individuos con DM2 (14).
En el contexto clnico, los niveles de AST, ALT y GGT se utilizan para indicar inflamacin heptica, y AST/ALT puede distinguir una etiologa alcohlica en el hgado graso (15), pero adems de estos usos clnicos convencionales, hallazgos recientes enfatizan que ALT y GGT y AST/ALT pueden ser biomarcadores de DM2 (16). No se han dilucidado los mecanismos biolgicos que explican las relaciones entre los marcadores hepticos y el metabolismo de la glucosa, pero existen algunos candidatos potenciales. Una es que el aumento de ALT srica, GGT y la disminucin de los niveles de AST/ALT reflejan esteatosis heptica u obesidad visceral (17).
La acumulacin excesiva de grasa en el hgado, conocida como Hgado graso no alcohlico (NAFLD, por sus siglas en ingls), causa RI y se considera una caracterstica del SMet. Adems, tambin se ha informado que GGT y ALT se correlacionan con la RI, lo que puede haber contribuido al aumento de la DM2 o el riesgo de alteracin de la glucosa en ayunas (18). El estado hiperglucmico a largo plazo podra aumentar el riesgo de desarrollar complicaciones diabticas potencialmente mortales, como enfermedades cardiovasculares y renales diabticas (19).
Por lo tanto, identificar los factores de riesgo de la DM2 es importante para la intervencin temprana y el retraso de la aparicin de la enfermedad, dado que la diabetes es una enfermedad metablica crnica comn caracterizada por hiperglucemia sostenida con una prevalencia creciente en todo el mundo. Para 2045, se estima que 783 millones de adultos en todo el mundo vivirn con diabetes, y la DM2 representa >90% (20).
Asimismo, la creciente prevalencia del SMet, asociadas con la obesidad incluida la NAFLD, es un problema de salud global identificado desde la infancia hasta la edad adulta. Sin embargo, el diagnstico del SMet, basado en parmetros clnicos definidos no incluye la evaluacin de las enzimas de la funcin heptica. No obstante, hasta en nios, la actividad de aminotransferasas moderadamente elevada se asoci con alteraciones en el metabolismo de los lpidos y la glucosa (21). Los estudios que han investigado la asociacin entre las enzimas hepticas y el riesgo de DM2 han mostrado resultados controvertidos. Varios revelaron que ALT, AST y GGT aumentan el riesgo de DM2, mientras que varios estudios mostraron que solo ALT y GGT son factores de riesgo para DM2 (22).
A pesar de esta evidencia, no se comprende completamente qu enzimas hepticas son mejores indicadores para el desarrollo de la DM2, si las asociaciones son consistentes en estados de prediabetes como la GAA, y si los marcadores hepticos tienen efecto predictivo para DM2 (23). Es necesaria la identificacin temprana de pacientes con prediabetes o con riesgo a padecer RI, SMet, DM2 u otro trastorno cardiometablico o cardiovascular. En las ltimas tres dcadas, la prevalencia de la DM2 ha aumentado dramticamente. Alrededor de 422 millones de personas en todo el mundo tienen diabetes, la mayora vive en pases de ingresos bajos y medianos, y 1,5 millones de muertes se atribuyen directamente a la diabetes cada ao. Tanto el nmero de casos como la prevalencia de la diabetes han aumentado constantemente durante las ltimas dcadas (24).
A pesar de los avances en salud, la incidencia de la enfermedad cardiometablicas ha aumentado en el mundo. En general, la diabetes y sus complicaciones son una causa importante de mayor morbilidad y mortalidad y generan una pesada carga econmica (25). Por lo tanto, la identificacin temprana de los factores predisponentes a la aparicin de la diabetes es importante para prevenirla y evitar complicaciones graves una vez instaurada la enfermedad. Recientemente, varios estudios han informado la elevacin de la ALT y la GGT sricas como factores de riesgo para el desarrollo de DM2 (26). Estas enzimas, ALT y GGT se consideran marcadores sustitutos de la funcin heptica. Una revisin sistemtica y un metanlisis de estudios prospectivos indicaron asociaciones moderadas entre los niveles de ALT y el riesgo de desarrollar diabetes (27).
Sin embargo, los niveles ms altos de GGT y ALT en suero son factores de riesgo independientes y aditivos para la prevalencia de DM2 y GAA en ambos sexos. Aunque se necesitan ms estudios poblacionales e investigaciones sobre la fisiopatologa subyacente, estos marcadores hepticos pueden ser tiles adicionalmente para identificar individuos con mayor riesgo de DM2 y GAA (28). Asimismo, la prevalencia del SMet est aumentando a nivel mundial y se ha convertido en un problema de salud pblica mundial y nacional que no puede ignorarse como un predictor independiente de eventos cardiovasculares, cncer y mortalidad por todas las causas y enzimas como la GGT se asocian con resistencia a la insulina, dislipidemia y estrs oxidativo (9).
La evidencia acumulada ha revelado que la relacin AST/ALT es un nuevo biomarcador prometedor para la resistencia a la insulina (RI) y las enfermedades metablicas. Sin embargo, an faltan investigaciones sobre la asociacin entre la relacin AST/ALT y la incidencia de diabetes que progresa desde la prediabetes (10).
Los niveles elevados de ALT y GGT sricas asociados significativamente con un mayor riesgo de diabetes sugieren la necesidad de evaluar estrategias de prevencin de alto riesgo basadas en los niveles sricos de marcadores hepticos que podran proporcionar una mayor proteccin contra la carga emergente de la alteracin de la glucosa en ayunas, la RI, SMet y la diabetes, entre otras patologas cardiometablicas. Adems, no se encontraron estudios similares en poblaciones ecuatorianas, por lo cual es evidente que el presente estudio, es de inters cientfico, tambin aporta al cumplimiento de los Objetivos de Desarrollo Sostenible (ODS) (29) y al Plan de Creacin de Oportunidades 2021-2025 del Ecuador (30).
Estas patologas siguen siendo un desafo de salud importante y se debe considerar la ayuda diagnstica y preventiva de los marcadores hepticos de rutina que faciliten el diagnstico oportuno y previo a la instauracin de la DM2 y una vez instaurada a su progresin. Por lo tanto, este estudio retrospectivo plantea como objetivo analizar y comparar las concentraciones de AST, ALT y GGT y la RI medida con el modelo para evaluar la resistencia a la insulina ("homeostatic model assessment" u HOMA-IR) en una muestra de adultos con diagnstico de DM2 atendidos durante el ao 2023 en un laboratorio privado de la ciudad de Jipijapa y determinar si AST, ALT y GGT tienen un efecto sobre la frecuencia de DM2 y la resistencia la insulina en ese grupo.
Antecedentes
Li y col. (28) en el ao 2019 publicaron el estudio de cohorte desarrollado en China sobre los niveles sricos de ALT como predictores del riesgo de DM2 entre una poblacin de mediana edad y ancianos. El objetivo fue determinar si los niveles sricos elevados de ALT y AST se asocian con un mayor riesgo incidente de DM2. Se incluyeron un total de 17.173 participantes libres de DM2 al inicio del estudio y 1.159 participantes desarrollaron diabetes despus de 4,51 (0,61) aos de seguimiento. En comparacin con el cuartil ms bajo de niveles de ALT y AST, el cuartil ms alto tuvo un riesgo significativamente mayor de desarrollar DM2. Se concluye que, aunque los niveles elevados de ALT o AST aumentaron el riesgo de DM2, y la adicin de los niveles de ALT a los factores de riesgo tradicionales no mejor la capacidad predictiva para la DM2.
Choi y col. (27) en el ao 2020 publicaron el estudio longitudinal realizado en Corea sobre el efecto combinado de la ALT srica y la GGT sobre la incidencia de DM. El objetivo fue investigar el efecto combinado de ALT y GGT sobre el desarrollo de diabetes. Se incluyeron 9.405 personas. Desde el examen de salud inicial hasta el examen de seguimiento, se analiz el desarrollo de diabetes, segn los cambios en los niveles de ALT y GGT. Se analizaron los cuartiles de juntos para determinar efecto sinrgico del cuarto cuartil de ALT y GGT sobre el desarrollo de diabetes, el cual aument gradualmente con incremento de ALT y GGT. Concluyen que los niveles sricos de ALT y GGT estn asociados con la diabetes y una combinacin de sus niveles puede tener una sinergia para predecir el desarrollo de diabetes.
Lan y col. (20) en el ao 2022 publicaron el estudio de cohorte realizado en China sobre la asociacin entre las aminotransferasas sricas y el riesgo de enfermedad cardiometablica de nueva aparicin en una poblacin sana. El objetivo fue investigar la asociacin entre AST, ALT y la enfermedad metablica incidente. Se incluyeron 5.000 residentes sanos. Se recogieron variables biolgicas, bioqumicas y de estilo de vida en una poblacin de estudio final de 3.123 (63%) despus del seguimiento. El resultado del estudio incluy DM2 y SMet. La AST y la ALT basales se asociaron con incidencia de DM2. Concluyen que la AST y la ALT sricas estn asociadas con la DM2 de nueva aparicin, independientemente de los factores de riesgo tradicionales, en una cohorte de personas mayores chinas.
Gong y col. (9) publicaron en el ao 2023 el estudio transversal realizado en China sobre la relacin GGT/C-HDL como marcador ms potente que el ndice TyG para predecir el SMet en pacientes con DM2. Este estudio fue diseado para explorar la relacin y el rendimiento predictivo entre la proporcin de la GGT y el colesterol unido a lipoprotenas de alta densidad (GGT/HDL-C) y el HOMA-IR en el SMet. El SMet se diagnostic a partir de datos bioqumicos y antropomtricos en sujetos con DM2. 769 (70,6%) pacientes con DM2 se definieron como SMet. El anlisis de regresin logstica multivariante de la relacin GGT/HDL-C fue un factor de riesgo independiente para el SMet. Concluyen que esta relacin puede ser un predictor importante y su poder predictivo es ms fuerte que el del ndice TyG y el HOMA-IR.
Folli y col. (12) en el ao 2023 publicaron la investigacin desarrollada en Italia sobre los niveles de ALT y el ndice triglicrido-glucosa como factores de riesgo para DM2 en pacientes obesos. El objetivo fue evaluar el papel de la ALT elevada en el desarrollo de DM2 en sujetos obesos no diabticos. Un total de 1.005 sujetos (296 hombres y 709 mujeres), edad 45,7 13,12 aos e ndice de masa corporal (IMC) 39,54,86 kg/m2 fueron seguidos durante un perodo medio de 14,3 4,44 aos. Evaluaron variables metablicas, incluido el ndice TyG y la presencia de SMet. La DM2 se desarroll en 136 sujetos y la diferencia fue significativa entre el primer y el cuarto cuartil de ALT (p=0,048). Concluyen que estos datos sugieren una asociacin entre los niveles elevados de ALT y el riesgo de DM2 incidente en la obesidad.
Morinaga y col. (19) desarrollaron el estudio publicado en el ao 2023 en Japn sobre la asociacin entre los niveles sricos de ALT y la incidencia de diabetes de nueva aparicin. El objetivo fue aclarar la relacin entre los niveles sricos de ALT y la incidencia de diabetes de nueva aparicin. Estudio de cohorte retrospectivo de 5.330 individuos (≥30 aos) sin diabetes al inicio del estudio. Los niveles sricos de ALT se determinaron mediante un mtodo enzimtico y se clasificaron en grupos de cuartiles especficos de gnero. El resultado del estudio fue la incidencia de diabetes despus de un perodo de seguimiento promedio de 5,0 aos, en 279 personas (5,33%). Concluyen que los niveles de ALT se asociaron con el desarrollo de diabetes en la poblacin japonesa.
Raya-Cano y col. (31) en la revisin sistemtica y metanlisis publicada en el ao 2023 sobre SMet y transaminasas, plantearon el objetivo de proporcionar la mejor evidencia sobre la asociacin entre las enzimas hepticas (ALT, AST, GGT) y el SMet mediante la determinacin del tamao del efecto de estos biomarcadores. Se realiz una revisin de estudios indexados en las bases de datos PubMed y Scopus. La calidad del estudio se evalu mediante STROBE. Se incluyeron 17 estudios que comparaban resultados entre 76.686 individuos con SMet (SMet+) y 201.855 sin SMet (SMet-). La concentracin de ALT, AST y GGT en los individuos con SMet+ fue significativamente mayor que en el grupo control. Se concluye que la evaluacin de la relacin de las enzimas hepticas podra conducir a un diagnstico precoz.
Kwak, Seo y Lee (32) publicaron en el ao 2024, el estudio prospectivo desarrollado en Corea sobre nivel srico de GGT y riesgo de incidencia de SMet en adultos que viven en comunidades: hallazgos longitudinales durante 12 aos. Un total de 3.130 hombres y 2.830 mujeres, de 40 a 69 aos sin SMet, fueron divididos segn cuartiles especficos de sexo de los niveles sricos iniciales de GGT y se les realiz un seguimiento bienal. Entre 5.960 participantes, 1.215 hombres (38,8%) y 1.263 mujeres (44,6%) desarrollaron SMet durante el seguimiento. Concluyen que los niveles altos de GGT estaban asociados con un mayor riesgo de SMet tanto en hombres como en mujeres y las asociaciones positivas fueron ms fuertes en los hombres.
Khalili y col. (33) en el estudio de cohorte publicado en el ao 2023 realizado en Irn sobre enzimas hepticas sricas y SMet, evaluaron la relacin entre el SMet, ALT, AST, GGT y la fosfatasa alcalina (ALP) en una cohorte de Rafsanjan (RCS). Utilizaron datos obtenidos del RCS. En esta investigacin transversal, se incluyeron 9.895 participantes de la fase inicial de RCS que completaron el cuestionario mdico. La prevalencia de SMet fue del 34,42%. Las concentraciones medias de AST, ALT, ALP y GGT se elevaron al aumentar los componentes del SMet. El SMet se asoci con niveles elevados de enzimas hepticas incluso dentro del rango normal. En conclusin, estos resultados indicaron el potencial de las enzimas hepticas elevadas como biomarcadores de la posible presencia de SMet.
Baeradeh y col. (32) publicaron en el ao 2023, el estudio de cohorte prospectivo poblacional realizado en Irn sobre la relacin entre las enzimas hepticas y la incidencia de hipertensin. El objetivo fue explorar la relacin entre las enzimas hepticas y la hipertensin. Incluyeron 7.710 participantes entre 40 y 70 aos. La asociacin entre las enzimas hepticas y la hipertensin se model y predijo mediante la regresin logstica de Firth. Los resultados mostraron que los niveles ms altos de ALT, GGT y fosfatasa alcalina (ALP) se asociaron con un mayor riesgo de hipertensin. En conclusin, el estudio demostr una asociacin significativa entre niveles elevados de ALT, GGT y ALP y un mayor riesgo de hipertensin, independientemente de otros factores de riesgo.
Alshuweishi y col. (35) en el ao 2023 publicaron el estudio retrospectivo desarrollado en Arabia Saudita sobre puntuaciones de AST y ALT APRI y disglucemia. El ndice de relacin AST-plaquetas (puntuacin AST APRI) y el ndice de relacin ALT-plaquetas (puntuacin ALT APRI) son parmetros cuya asociacin con los niveles de GAA sigue estando poco estudiada. Se analizaron los datos de laboratorio de 14.177 individuos. Las puntuaciones de AST y ALT APRI mostraron aumentos progresivos con GAA y la media fue significativamente mayor en sujetos con AST altos. Sin embargo, la puntuacin AST APRI, pero no la puntuacin ALT APRI se vio afectada por la edad y el sexo. Se concluye que las puntuaciones AST y ALT APRI son marcadores novedosos y pueden servir como apoyo en el diagnstico de condiciones hiperglucmicas.
Bi y col. (13) publicaron en el ao 2024 el estudio transversal desarrollado en China sobre la evidencia clnica de la relacin entre la ALT y la enfermedad renal diabtica (ERD). El objetivo fue investigar la relacin entre ALT y ERD utilizando datos clnicos. Se estudiaron 668 personas que incluan pacientes sin DM (n =281), con DM sin nefropata diabtica (ND) (n = 160) y DM con ND (n = 227). Los cambios en la actividad de ALT entre los grupos sin DM, DM sin ERD y ERD mostraron un patrn similar. La ALT aument con el inicio de la DM, mientras que disminuy cuando la DM progres a ERD. Concluyen que el riesgo de ERD aument con una actividad de ALT tanto ms baja como ms alta. Para confirmar la causalidad de la relacin no lineal, se requieren estudios prospectivos ms amplios o anlisis de aleatorizacin mendeliano.
Kong y col. (36) en el ao 2023 publicaron el estudio transversal realizado en China sobre prevalencia de NAFLD y los factores de riesgo relacionados entre adultos sanos. El objetivo fue investigar la prevalencia de NAFLD y los factores de riesgo relacionados. Se inscribieron 110.626 participantes, que se les realiz un examen fsico, mediciones de laboratorio y ecografa abdominal. La prevalencia de NAFLD fue del 28,5% (en hombres 38,1% significativamente mayor que en mujeres, 13,6%). Aproximadamente el 79,1% de las personas con obesidad y el 52,1% con obesidad central tenan NAFLD. La alteracin de GAA, TG, LDL-C, HDL-C, hiperuricemia (HUA), ALT y colelitiasis se asociaron de forma independiente con la presencia de NAFLD. Se concluye que la prevalencia de NAFLD entre adultos sanos en China fue alta.
Takamura y col. (37) en el ao 2024 publicaron el estudio realizado en Japn sobre las reducciones de las enzimas hepticas asociadas con los efectos antihiperglucmicos y antiobesidad de la tofogliflozina en personas con DM2: anlisis post hoc. Analizaron datos de 1.046 personas con DM2 que se les administr tofogliflozina o placebo durante 24 semanas. Los niveles de GGT y de GAA disminuyeron rpida y significativamente con tofogliflozina en la semana 4. El peso corporal (PC) y ALT disminuyeron hasta la semana 24, asociadas a reducciones en GAA y PC, mientras que las reducciones de ALT solo se asociaron con reducciones en PC. En conclusin, las reducciones de GGT y ALT se asociaron con los efectos antihiperglucmicos y antiobesidad de la tofogliflozina, en personas con DM2. Por lo tanto, GGT y ALT pueden ser marcadores sustitutos de hiperglucemia y obesidad en la diabetes.
Fundamentos tericos
Marcadores hepticos
El hgado ha sido implicado en la patognesis de la DM2. Desempea un papel importante en el mantenimiento de niveles normales de glucosa y se ha sugerido que la disfuncin heptica resultante del sndrome de RI conduce a la DM2. Las enzimas hepticas como Aspartato aminotransferasa (AST), Alanino aminotransferasa (ALT) y Gamma-glutamiltransferasa (GGT) se consideran marcadores serolgicos de la funcin heptica (1,8).
Las aminotransferasas o transaminasas son enzimas intracelulares que se encuentran en varios tejidos en diferentes proporciones y normalmente se encuentran en el plasma en niveles bajos. La AST se encuentra, en orden decreciente de concentracin, en el hgado, el corazn, el msculo esqueltico, los riones, el cerebro, el pncreas, los pulmones, los leucocitos y los eritrocitos, y su vida media en circulacin es de aproximadamente 17 a 18 h. La ALT se encuentra en bajas concentraciones en otros tejidos ms all del hgado, lo que hace que esta enzima sea ms especfica de la lesin heptica. Su vida media es ms larga que la de la AST (45 - 47 h) (1, 10).
En entornos clnicos, su elevacin se produce debido a la fuga de enzimas despus del dao celular o al cambio en la permeabilidad de la membrana celular en esos tejidos. Por lo tanto, la etiologa puede ser amplia, desde heptica y extraheptica hasta enfermedad heptica transitoria o crnica. Adems, el grado de elevacin de AST y ALT no siempre se correlaciona con el grado de dao hepatocelular (38).
En la prctica comn, los rangos de referencia se definen como el valor medio dentro de 2 desviaciones estndar obtenido en individuos sanos. Por definicin, se debe considerar la hipertransaminasemia como una elevacin de las enzimas hepticas superior a 1,5 a 2 veces el lmite superior o superior al percentil 97, lo cual es una definicin difcil de aplicar en la poblacin, especialmente en nios, principalmente debido a la alta variabilidad de ALT y AST con la edad, sexo, peso, hora del da y nivel de ejercicio. Las enzimas hepticas elevadas suelen ser un escenario desafiante en la atencin clnica. Aunque en ciertos casos es un fenmeno fisiolgico normal, tambin puede reflejar una enfermedad heptica. El diagnstico diferencial es amplio; sin embargo, no se pretende que los proveedores de atencin primaria realicen evaluaciones y estudios exhaustivos (20).
Se cree que los proveedores de atencin primaria deben ser conscientes de los principales procesos patolgicos que afectan a cada grupo de edad, ya que tienen un papel fundamental en la derivacin de estos pacientes para una mayor evaluacin y tratamiento. Por el contrario, pasar por alto la derivacin de elevaciones leves o moderadas de las enzimas hepticas podra significar pasar por alto una afeccin progresiva, pero tratable (39).
La fosfatasa alcalina (ALP) es una enzima cuya funcin es el transporte de metabolitos a travs de la membrana celular. En condiciones fisiolgicas, es predominantemente de origen heptico y seo. La elevacin de los niveles de ALP puede estar presente en varios procesos hepticos y no hepticos. En las enfermedades hepatobiliares, la elevacin de la ALP resulta de un aumento de la sntesis de novo en el hgado seguida de su liberacin a la circulacin. Los cidos biliares retenidos parecen desempear un papel central en este proceso (18).
La GGT se localiza en la membrana de clulas con alta actividad secretora o absortiva, siendo ms abundante en el hgado, rin, pncreas, intestino y prstata, pero no en el hueso. Su actividad puede ser til para determinar si una elevacin de la ALP es de origen heptico u seo. Los niveles altos de ALP junto con GGT elevada apuntan a trastornos colestsicos con lesin hepatobiliar (por ejemplo, colangitis esclerosante primaria) (19).
Para un rango de referencia de las enzimas hepticas, Zhu y col. (40) establecieron percentiles de ALT estratificados por sexo y edad en una poblacin china sana compuesta por 6.322 pacientes. Las diferencias de edad y sexo estuvieron presentes en todos los analitos excepto en la protena total srica. Los niveles de albmina srica, protena total, GGT, bilirrubina total y bilirrubina no conjugada aumentaron con la edad, mientras que la AST srica fue lo contrario. El nivel srico de ALT alcanz un mnimo a la edad de 5 aos y luego de manera constante en los hombres, pero disminuy lentamente en las mujeres. El nivel de ALP srica disminuy rpidamente despus de alcanzar un mximo a los 9 aos en las mujeres y a los 12 aos en los hombres. Se reconocen gran variabilidad en la AST y GGT especficas de sexo y fluctuaciones dependientes de la edad.
ndice HOMA-IR y resistencia a la insulina
La RI es un proceso complejo, que se caracteriza por una respuesta disminuida a las acciones biolgicas de la insulina en los tejidos perifricos (adiposo, muscular y heptico), lo cual genera una elevacin de la insulina, por las clulas beta del pncreas, para mantener la glucemia en niveles normales. Un grupo de enfermedades, como intolerancia a la glucosa, hipertensin arterial, cardiopata isqumica, obesidad, sndrome de ovario poliqustico, DM2 propiamente y SMet, entre otras, se presentan con RI, con diferentes grados de variabilidad en los niveles de insulinemia. La variacin de los niveles de glucemia plasmtica en ayunas se ha relacionado en pacientes adultos con el riesgo futuro de DM2 y de patologa cardiovascular y metablicas (9).
El acrnimo correspondiente al ndice HOMA-IR, representa las siglas en ingls del modelo homeosttico para evaluar la resistencia a la insulina ("homeostatic model assessment"). El ndice HOMA-IR es un procedimiento simple, poco invasivo, y que permite mediante una frmula validada y bien establecida, precisar un valor numrico expresivo de RI (5).
La glucemia se encuentra muy regulada en periodos de ayuno y en cualquier ingesta alimentaria. Uno de los principales reguladores del homeostasis de la glucosa en ayunas, es la enzima glucoquinasa (GK), que se expresa preferentemente en pncreas e hgado y cataliza la primera reaccin del gluclisis. El polimorfismo del promotor de la GK, GK-30G/A (rs1799884), se ha encontrado asociado a un incremento de la glucemia plasmtica en ayunas y a una reduccin de la funcin de la clula beta del pncreas. Pero, es menos conocida, su contribucin a la DM2 (13).
Los defectos genticos explican el 54,8% de la variabilidad de los niveles de glucosa en la poblacin, identificndose varios polimorfismos de un nico nucletido que influyen en stos: rs780094 y rs1260326 en la protena reguladora de la GK (GKR); rs1799884 en la GK; rs560887 en la subunidad cataltica 2 de la glucosa 6 fosfatasa (G6PC2-ABCB11) y rs387153 y rs10830963 en el receptor 1B de la melatonina (MTNR1B). En las clulas betapancreticas, la GK controla la secrecin y biosntesis de insulina, regulando a nivel del hgado, la sntesis de glucgeno y la gluconeognesis (41).
La hiperglucemia en ayunas (glucemia basal) se ubica en un rango entre 110 y 125 mg/dl, considerndose el inicio de un trastorno metablico comn que deriva frecuentemente a DM. Es un hallazgo frecuente en los pacientes hospitalizados. Est presente en el 40% de los pacientes crticamente enfermos y en un 80% de los pacientes despus de ciruga cardiaca. Una gran cantidad de pacientes presentan hiperglucemia sin historial de diabetes. El riesgo de complicaciones se relaciona con la severidad de la hiperglucemia, con ms riesgo en pacientes sin antecedentes de diabetes en comparacin con aquellos con diabetes conocida (42).
Enzimas hepticas y resistencia a la insulina
Los estudios clnicos y fisiopatolgicos han demostrado que la DM2 es una afeccin causada principalmente por una acumulacin excesiva, aunque reversible, de grasa en el hgado y el pncreas. Dentro del hgado, el exceso de grasa empeora la respuesta heptica a la insulina, lo que lleva a una mayor produccin de glucosa. Dentro del pncreas, la clula β parece entrar en modo de supervivencia y deja de funcionar debido al estrs metablico inducido por la grasa. La eliminacin del exceso de grasa de estos rganos mediante una prdida sustancial de peso puede normalizar la capacidad de respuesta de la insulina heptica y, en los primeros aos posteriores al diagnstico, se asocia con la recuperacin de la secrecin aguda de insulina por parte de las clulas β en muchos individuos, posiblemente por re-diferenciacin (3).
En conjunto, estos cambios pueden normalizar los niveles de glucosa en sangre. Es importante destacar que el ensayo clnico de remisin de la diabetes (DiRECT) basado en atencin primaria mostr que el 46% de las personas con diabetes tipo 2 podan lograr la remisin a los 12 meses, y el 36% a los 24 meses, mediada por la prdida de peso. Este cambio importante en nuestra comprensin de los mecanismos subyacentes de la enfermedad permite reevaluar los consejos para las personas con DM2 (43).
La ALT y la AST son enzimas hepticas que se utilizan comnmente para anlisis de sangre de la funcin heptica. La elevacin de los niveles de ALT y AST es un indicador de dao heptico. Asimismo, estudios recientes han demostrado que los niveles elevados de aminotransferasas sricas estn asociados con afecciones mdicas como demencia, accidente cerebrovascular, adenoma colorrectal, fragilidad, discapacidad, sarcopenia, SMet y lesin heptica. El SMet es una combinacin de factores de riesgo como niveles altos de glucosa en sangre, obesidad, hipertensin y dislipidemia, que son importantes predictores de enfermedades cardiovasculares y diabetes (10).
Estos estudios han demostrado la asociacin de SMet con niveles elevados de ALT y AST asociados significativamente con el riesgo de incidente de SMet en un estudio de cohorte prospectivo entre sujetos de 40 a 69 aos (12). Los adultos con SMet tienen una prevalencia significativamente mayor de elevaciones inexplicables en el nivel de ALT segn la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutricin de EE. UU. (NHANES) (43). Las enzimas hepticas elevadas dentro del rango normal tambin se asociaron con condiciones metablicas entre adultos de 45 a 75 aos en Alemania (44) y las concentraciones medias de ALT aumentaron significativamente al aumentar el nmero de anomalas metablicas dentro del rango normal de enzimas hepticas en adultos chinos (45).
Las enzimas hepticas elevadas se han considerado como un marcador de la enfermedad del hgado graso no alcohlico (NAFLD), que es la acumulacin de grasa en el hgado. Se ha informado de un patrn de prevalencia similar entre NAFLD y SMet y ambos se asociaron con dislipidemia, obesidad central y resistencia a la insulina. Por lo tanto, el NAFLD se ha considerado como un posible componente dentro del SMet. En Corea, las enzimas hepticas elevadas se asociaron con la SMet. ALT y la relacin AST/ALT se asociaron con la agrupacin de componentes del SMet en adolescentes. Los niveles sricos de ALT se correlacionaron con el componente de SMet en mujeres posmenopusicas coreanas (46).
Metodologa
Diseo del estudio
Se realiz una investigacin con un diseo observacional, de tipo analtico, transversal y retrospectivo. Los estudios observacionales describen un fenmeno dentro de una poblacin de estudio y permiten conocer su distribucin en la misma. En este tipo de estudios, no existe ninguna intervencin por parte del investigador, el cual se limita a medir el fenmeno y describirlo tal y como se encuentra presente en la poblacin de estudio. Transversal cuando el investigador se limita a medir la presencia, caractersticas o distribucin de un fenmeno en una poblacin en un momento de corte en el tiempo, analtico porque se pretende estudiar una asociacin causal y retrospectivo por tratarse de recopilar datos de eventos sucedidos en el pasado (47).
Poblacin y muestra
Por la naturaleza retrospectiva del estudio, la muestra fue censal a partir de todos los pacientes adultos atendidos en el periodo comprendido entre enero a diciembre de 2023, atendidos en el Laboratorio privado BioMedic, ubicado en la Ciudad de Jipijapa, Cantn Jipijapa en la provincia de Manab, Ecuador. El universo muestral const de 200 pacientes que cumplieron con los criterios de seleccin del estudio.
Se aplicaron los siguientes criterios de seleccin:
Criterios de inclusin
Fueron seleccionados sin distingo de sexo, etnia o procedencia, pacientes adultos mayores de 18 aos, con diagnstico de diabetes mellitus tipo 2, con sus registros completos que las pruebas de las enzimas hepticas (AST, ALT y GGT) y glucemia e insulina basal.
Criterios de exclusin
Se excluyeron pacientes cuyos registros estuvieron incompletos, embarazadas, aquellos con condiciones declaradas de hipotiroidismo, sobrepeso, hepatitis, inmunosupresin o bajo tratamiento con frmacos inmunosupresores u oncolgicos.
Consideraciones ticas
Previo al inicio del proyecto se gestion la debida autorizacin ante las autoridades de la Direccin del Laboratorio privado BioMedic y la Universidad Estatal del Sur de Manab, asegurando de esta manera cumplir con lo sealado en la Ley Orgnica de Proteccin de Datos Personales (48).
Asimismo, para cumplir con las normativas ticas nacionales e internacionales estipuladas para la investigacin en seres humanos (49), el proyecto se someti a la consideracin ante un Comit de tica de Investigacin en Seres Humanos (CEISH) debidamente conformado y autorizado para tales funciones, cuya aprobacin consta en el acta de fecha 31 de agosto de 2024, codificada bajo el N 1723860057. Igualmente, antes del inicio de la ejecucin se socializ la importancia junto a la problematizacin y justificacin del proyecto, dando a conocer los objetivos establecidos ante las instituciones participantes.
Cada paciente del estudio fue sometido, en su momento, a la recoleccin de muestras de sangre sin anticoagulante, para la obtencin posterior del suero, siguiendo el procedimiento de rutina.
Instrumento de recoleccin de datos
Para cumplir con el objetivo de registrar las concentraciones sricas de las enzimas hepticas Aspartato aminotransferasa (AST), Alanino aminotransferasa (ALT) y gamma-glutamiltransferasa (GGT) de los pacientes seleccionados, se realiz una base anonimizada de datos, codificada con una numeracin arbiga seguida del ao de la recoleccin de la muestra y de las iniciales del nombre y apellido del titular de la muestra (1-2023-JC), a fin de asegurar el uso de datos annimos o sin informacin personal o que permita la identificacin del paciente. En dicha base de dato se incluyeron tambin datos demogrficos como la edad y sexo, adicionales a los resultados obtenidos de los parmetros necesarios para el estudio (Concentraciones sricas de ALT, AST y GGT y glucemia e insulina basal).
Para cumplir el objetivo de calcular el ndice HOMA-IR en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 atendidos en un laboratorio privado de la ciudad de Jipijapa durante el periodo de estudio, de los registros se recolectaron los resultados de las concentraciones de glucosa e insulina y se calcul el ndice segn la siguiente frmula: Glucosa en ayuno (en mg/dl) multiplicado por la insulina (en U/ml) dividido entre la constante 405 u HOMA-IR: (glicemia) * (insulinemia)/405.
Para mayores de 18 aos, se considera normal un valor de HOMA-IR menor o igual a 2,5 (≤2,5), valores mayores se considera insulinorresistencia en el paciente.
Determinaciones bioqumicas
El personal autorizado determin de manera semi automatizada y utilizando reactivos estandarizados las determinaciones bioqumicas necesarias en el estudio. Todos los parmetros bioqumicos (aminotransferasas ALT y AST, GGT y glucemia e insulina) se realizaron en el laboratorio a travs de un analizador de qumica clnica semiautomtico PKL PPC 115 (Paramedical, Italia). Para la correcta interpretacin de los resultados y segn la casa comercial de los reactivos utilizados se establecieron como valores de referencia los siguientes: Glucosa: 70-110 mg/dl; Insulina: 5-25 U/ml. Para las enzimas hepticas se consideraron: ALT: Hombres: 0-42 U/L, Mujeres: 0-32 U/L. AST: Hombres: 0-37 U/L, Mujeres: 0-31 U/L. GGT: Hombres: <55 U/L, Mujeres: <38 U/L.
Las muestras fueron procesadas en el Laboratorio Clnico BioMedic y desechadas posteriormente siguiendo la normativa pertinente en Ecuador (50).
Anlisis estadstico
El anlisis de los resultados se realiz en dos fases, una de estadstica descriptiva, donde los datos cualitativos fueron expresados en valores en porcentajes de frecuencias relativas y absolutas, y las variables cuantitativas en promedio y desviacin estndar (DE). Fueron tabulados y analizados mediante el programa estadstico Graph Pad Prism 8.0. La segunda fase de estadstica inferencial para determinar asociacin entre las variables fue realizada con la prueba del Ji-cuadrado, con test exacto de Fisher para variables cualitativas y por T Student para variables cuantitativas, segn corresponda. El nivel de significancia considerado fue de p<0,05.
Resultados
Tabla 1: Concentraciones sricas de las enzimas hepticas y frecuencia de alteraciones en pacientes adultos con diabetes tipo 2 atendidos en el Laboratorio BioMedic durante el ao 2023.
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|
||||||||
|
Rangos de referencia |
Masculino (n=84) |
Femenino (n=116) |
||||||
|
0-37 U/L |
> 37 U/L |
0-31 U/L |
> 31 U/L |
|||||
|
n |
45 |
39 |
45 |
71 |
||||
|
%
|
53,6 |
46,4 |
38,8 |
61,2 |
||||
|
DE |
28,65,4 |
56,9513,5* |
25,004,8 |
45,0013,3* |
||||
|
Rangos de referencia |
Alanino aminotransferasa (ALT) |
|||||||
|
0-42 U/L |
> 42 U/L |
0-32 U/L |
> 32 U/L |
|||||
|
n |
48 |
36 |
61 |
55 |
||||
|
% |
57,1 |
42,9 |
52,6 |
47,4 |
||||
|
30,877,3 |
81,2422,4* |
24,654,9 |
50,6217,6* |
|||||
|
Rangos de referencia |
Gamma-glutamiltransferasa (GGT) |
|||||||
|
≤55 U/L |
> 55 U/L |
≤38 U/L |
> 38 U/L |
|||||
|
n |
76 |
8 |
84 |
32 |
||||
|
% |
90,5 |
9,5 |
72,4 |
27,6 |
||||
|
DE |
32,0512,6 |
97,8840,4* |
22,658,6 |
57,4712,7* |
||||
DE: Promedio
y desviacin estndar. *p<0,001 al comparar
con su respectivo grupo basal o dentro del rango de referencia.
Se registraron las concentraciones sricas de las enzimas hepticas Aspartato aminotransferasa(AST), la Alanino aminotransferasa (ALT) y Gamma-glutamiltransferasa (GGT) en una poblacin de 200 pacientes con diabetes tipo 2, en un rango de edad de 18 a 97 aos. Del total, 84 (42%) pacientes del sexo masculino y 116 (58%) del femenino atendidos en un laboratorio clnico privado de Jipijapa durante el ao 2023.
Las concentraciones sricas de las enzimas hepticas evaluadas (AST, ALT y GGT) mostraron diferencias significativas (p<0,001) con sus respectivos grupos basales (dentro del rango de referencia) al comparar los promedios ms o menos las desviaciones estndar ( DE) de cada grupo. No se observaron diferencias estadsticas entre las concentraciones de la poblacin masculina con respecto a la femenina. La mayor frecuencia de valores alterados para las enzimas hepticas AST (61,2%), ALT (47,4%) y GGT (27,6%) correspondi a la poblacin femenina (Tabla 1).
Tabla 2: Modelo homeosttico para la resistencia a la insulina (HOMA-IR) y frecuencia de insulinorresistencia segn el sexo de pacientes con diabetes tipo 2.
|
ndice |
SEXO |
|||
|
Femenino |
Masculino |
|||
|
HOMA-IR
DE |
≤2,5 |
>2,5 IR |
≤2,5 |
>2,5 IR |
|
n |
10 |
106 |
15 |
69 |
|
Porcentaje |
8,6 |
91,4 |
17,9 |
82,1 |
*p<0,0001 al comparar con su respectivo grupo basal. IR: insulinorresistentes
Para el cumplimiento del segundo objetivo se realiz el clculo del ndice HOMA-IR en pacientes diabticos tipo 2 del Laboratorio BioMedic de Jipijapa durante el ao 2023, evidencindose diferencias altamente significativas (p<0,0001) entre los valores del HOMA-IR por encima del valor referencial tanto en los hombres (12,211,7), como en las mujeres (9,357,75) al comparar con sus respectivos grupos basales (1,850,5 y 1,650,44, respectivamente). En ambos grupos de poblacin se observaron frecuencias altas de HOMA-IR indicativos de insulinorresistencia (82,1% y 91,4%) (Tabla 2).
Tabla 3: Relacin entre entre las concentraciones sricas de las enzimas hepticas (AST, ALT y GGT) con el ndice HOMA-IR en los pacientes con diabetes atendida en el Laboratorio BioMedic durante el ao 2023.
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|
|
Poblacin Femenina |
|
||
|
Resultado |
n |
HOMA-IR |
c2 |
||
|
Normal |
Alterado |
||||
|
AST |
Normal |
45 |
10 |
35 |
*p=0,0081 |
|
Alterado |
71 |
0 |
71 |
||
|
ALT |
Normal |
61 |
10 |
51 |
*p=0,0015 |
|
Alterado |
55 |
0 |
55 |
||
|
GGT |
Normal |
84 |
10 |
74 |
*p=0,0497 |
|
Alterado |
32 |
0 |
32 |
||
|
|
|
Poblacin masculina |
|
||
|
Prueba Heptica |
Resultado |
n |
HOMA-IR |
c2 |
|
|
Normal |
Alterado |
||||
|
AST |
Normal |
45 |
15 |
30 |
*p=0,0002 |
|
Alterado |
39 |
0 |
39 |
||
|
ALT |
Normal |
48 |
14 |
34 |
*p=0,0029 |
|
Alterado |
36 |
1 |
35 |
||
|
GGT |
Normal |
76 |
15 |
61 |
*p=0,0048 |
|
Alterado |
8 |
0 |
8 |
||
Con la finalidad de dar cumplimiento al tercer objetivo especfico, se determin la relacin entre las concentraciones sricas de las enzimas hepticas (AST, ALT y GGT) con el ndice HOMA-IR en los adultos con diabetes bajo estudio. Se aplic la prueba de Chi cuadrado c2 con postest de Fisher, evidencindose una significativa asociacin estadstica entre las pruebas hepticas ensayadas y la presencia de insulinorresistencia (HOMA-IR alterado), tanto en la poblacin femenina como la masculina (Tabla 3).
Discusin
La diabetes es una enfermedad metablica crnica comn caracterizada por hiperglucemia sostenida con una prevalencia creciente en todo el mundo. El estado hiperglucmico a largo plazo podra aumentar el riesgo de desarrollar complicaciones diabticas potencialmente mortales (51). El hgado desempea un papel importante en el control del homeostasis de la glucosa, por lo tanto, identificar los factores de riesgo de la DM2 es importante para la intervencin temprana y el retraso de la aparicin de la enfermedad.
En este estudio retrospectivo se analizaron las concentraciones de enzimas hepticas AST, ALT y GGT y la resistencia a la insulina, medida por el modelo homeosttico HOMA-IR, en pacientes ecuatorianos con DM2, demostrndose que las enzimas hepticas ensayadas se asociaron positivamente a la RI, con una mayor frecuencia de valores alterados o fuera del rango de referencia para las enzimas hepticas en la poblacin femenina de estos pacientes, aun cuando las concentraciones tanto en hombre como mujeres resultaron significativamente altas al compararlas con sus respectivos grupos basales.
El presente estudio llevado a cabo en 200 pacientes diabticos demuestra que las concentraciones sricas de las enzimas hepticas AST, ALT y GGT mostraron diferencias significativas con sus respectivos grupos basales y aunque no se encontraron diferencias entre los grupos masculino versus el femenino, la mayor frecuencia de valores altos correspondi a la poblacin femenina. A este respecto, varios estudios de asociacin entre ALT, AST y GGT sricas y diabetes describen resultados similares a los presentes, pero son escasos en Latinoamrica. Wang y col. (10) encontraron en una cohorte de 82.683 participantes en 32 regiones y 11 ciudades de China, que una relacin AST/ALT ms alta se asocia con un menor riesgo de progresar a diabetes y sugieren que el monitoreo regular de estas enzimas puede ayudar a prevenir o retardar la progresin de la DM2.
Asimismo, Li y col. (28) demostraron que los niveles elevados de ALT o AST aumentaron el riesgo de DM2, en 17.173 participantes chinos de mediana edad. Tambin Choi y col. (27) evidenciaron en una poblacin coreana de 9.405 personas que los niveles sricos de ALT y GGT estn asociados con la DM2 y una combinacin de sus niveles puede tener una sinergia para predecir el desarrollo de diabetes incipiente o de nuevo diagnstico. Folli y col. (12) en 136 pacientes reportaron una asociacin entre los niveles elevados de ALT y el riesgo de DM2 incidente en la obesidad. Asimismo, Morinaga y col. (19) al evaluar en 5.330 individuos mayores a 30 aos de edad, los niveles de ALT relacionados a la incidencia de la DM, evidenciaron su asociacin con el desarrollo de diabetes en la poblacin japonesa.
Una investigacin llevada a cabo en 9991 adultos iranes por Noroozi Karimabad y col. (52) demostr que los niveles elevados de ALT, AST, GGT y fosfatasa alcalina (ALP) incluso dentro del rango normal, se relacionaron de forma independiente con mayores probabilidades de DM2. Estos resultados indican el potencial de las enzimas hepticas elevadas como biomarcadores de la posible presencia y progresin de la DM2. En Per, Guevara Tirado (51) describe en 566 pacientes, una correlacin entre ALT e hiperglucemia, con mayor intensidad en pacientes con DM2 que en aquellos sin diabetes.
Estos hallazgos son indicativos de afeccin heptica en la DM2, como un hecho comn donde una alteracin funcional o estructural de este rgano ocurre y su coexistencia se relaciona con peor pronstico y mayores complicaciones de la DM2 (53). Est descrito, adems, que, en la DM2, los pacientes tienen con frecuencia esteatosis heptica y en algunas ocasiones esteatohepatitis no alcohlica y aunque los mecanismos biolgicos no se comprenden por completo, cada vez hay ms pruebas que sugieren que la ALT y la GGT pueden estar implicadas en el desarrollo de la DM2. Los niveles elevados de ALT se asocian linealmente con una mayor probabilidad de DM y es de hecho, la anomala. ms comn observada en las pruebas de funcin heptica entre individuos con DM2 (54).
Sin embargo, existen algunos resultados inconsistentes, dado que la mayora de los estudios han mostrado una relacin significativa entre los niveles altos de AST, ALT, GGT y DM2, pero en otro estudio, se observ un aumento significativo para los niveles de GGT, ALT y ALP, pero no de AST (55); y otros han demostrado solo aumento en GGT asociado a DM2 (56); mientras que Shibabaw y col. (57) no encontraron relacin de la GGT con DM2, en comparacin con los controles, mientras ALT y AST sricas resultaron enzimas marcadoras hepticas en esos pacientes.
En cuanto a los niveles de GGT, sta puede ser un marcador de estrs oxidativo para la diabetes asociada con el glutatin. La elevacin de GGT es una respuesta al estrs oxidativo, lo que significa que el glutatin se transporta al interior de la clula y es un indicador de riesgo bioqumico importante (58). Adems, estudios recientes han demostrado que la GGT est relacionada con componentes del SMet, como la obesidad, la dislipidemia e hipertensin arterial (59). La AST es una enzima heptica no especfica involucrada en la lesin heptica y el 80% de la AST en el hgado est presente en las mitocondrias de los hepatocitos. El dao grave de los hepatocitos da como resultado un aumento significativo en los niveles sricos de AST (60).
Dado el papel del hgado en el metabolismo de la glucosa, no es sorprendente que varios marcadores de lesin heptica, incluyendo AST, ALT y GGT, evaluados en este estudio, se encuentren asociados con la DM2 y con RI (52). Adems, existe un mayor riesgo de desarrollar DM2 en pacientes con esteatohepatitis y fibrosis heptica (61). Esto muestra una relacin compleja entre la enfermedad heptica y la diabetes donde una contribuye a la progresin de la otra. Con base en estas observaciones, un estudio similar al presente, con un enfoque especfico en la contribucin de las pruebas de funcin heptica a la prediccin de la evolucin DM2 a travs de su asociacin a la insulinorresistencia, encontraron que ALT/AST se correlacionaron significativamente con glucosa en ayunas alterada y HOMA-IR en 16.371 adultos coreanos (62).
La ALT es una enzima que cataliza la conversin alaninaoxoglutarato mediante transaminacin en piruvato y L-glutamato para su participacin en diferentes rutas biosintticas y en la produccin de productos nitrogenados. Es un marcador principalmente de funcin heptica y usado ampliamente en atencin primaria y especializada ya que su elevacin puede indicar principalmente citlisis heptica o sistmica (51). Los niveles de ALT, como marcador especfico de la acumulacin de grasa heptica, se han asociado con la sensibilidad a la insulina y puede contribuir al desarrollo y evolucin, una vez instaurada, de la diabetes (3,9).
Recientemente se ha sugerido el uso combinado de la ALT srica y la relacin triglicridos/colesterol de lipoprotenas de alta densidad (TG/HDL-C) como ndices sustitutos y marcadores de RI, dado que hay evidencia de que el HDL-C bajo es un predictor independiente de diabetes, aunque la asociacin entre ALT/HDL-C y DM no es lineal, los individuos con una relacin ms alta tienen ms probabilidades de desarrollar DM2 (63).
Se recomienda, a partir de los resultados obtenidos en el presente estudio, complementar estos hallazgos en estudios futuros con el perfil lipdico y el clculo de nuevos ndices como TG/HDL-C y TyG, que han sido descritos como indicadores predictivos de RI e incluyen parmetros de rutina en el laboratorio clnico y menos costosos. En especial cuando se ha demostrado que el modelo de homeostasis para la resistencia a la insulina (HOMA-IR) no es adecuado para estudios de cohorte de base poblacional grande debido a su costo y complejidad y por ende se realizan con menos frecuencia como parte de los controles regulares en los entornos de atencin primaria de los pases de ingresos bajos y medios (64).
El clculo del ndice HOMA-IR en pacientes ecuatorianos con DM2, evidenci diferencias altamente significativas entre los valores del HOMA-IR por encima del valor referencial tanto en los hombres, como en las mujeres, al comparar con sus respectivos grupos basales. En ambos grupos de poblacin se observaron frecuencias altas de HOMA-IR indicativos de insulinorresistencia y todas las enzimas hepticas estudiadas estuvieron asociadas estadsticamente a HOMA-IR alto. Estos resultados, adems de confirmar la hiptesis del estudio, evidencian la alta frecuencia de IR en este grupo de pacientes y en especial en las mujeres, donde la frecuencia de enzimas hepticas elevadas y HOMA-IR alto fue mayor que en los hombres.
A este respecto, estudios han demostrado que las mujeres tienen mayor propensin a sufrir de IR, unido a otras patologas como el sndrome de ovario poliqustico, una endocrinopata que afecta a mujeres en todo el mundo (65), cuyo registro o antecedente se considera una limitacin de este estudio y deberan incluirse las comorbilidades endocrino-metablicas en futuras investigaciones, de manera de controlar o interpretar correctamente el riesgo e indagar ms a fondo, otras causas asociadas, adems de la presencia de DM2. Tampoco se encontraron antecedentes locales que permitan contrastar estos hallazgos, por lo que se deben promover estudios fisiopatolgicos basados en estas patologas de relevancia en salud pblica mundial y local.
El estado de insulinorresistencia en pacientes con diabetes ha sido ampliamente descrito y estrechamente asociada con el desarrollo y la patognesis de la dishomeostasis metablica, incluida la glucosa en ayunas alterada y la DM2 propiamente, descrita a nivel mundial. La prevalencia de diabetes y prediabetes en Ecuador ha aumentado a partir de los 30 aos y a los 50, donde uno de cada diez ecuatorianos tiene diabetes, cerca del 90% presentan RI y es la segunda causa de muerte despus de las enfermedades isqumicas del corazn (6), lo que supone una enorme carga para la salud pblica y la economa. Los estudios epidemiolgicos y fisiopatolgicos como el presente, proporcionan amplia evidencia de que la RI es una caracterstica comn de la diabetes y tambin un precursor del desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, la identificacin temprana de individuos con RI ser esencial para reducir la carga de enfermedad de la ECV.
Tomando en cuenta todos los resultados del presente estudio e inferencias sobre las repercusiones atribuibles a estos hallazgos, se sugiere un peor pronstico de las personas con DM2, dado que en las personas con RI, la falta de inhibicin de la produccin heptica de glucosa y el aumento de la sntesis de lpidos hepticos pueden provocar hipertrigliceridemia, enfermedades hepticas como la enfermedad del hgado graso no alcohlico (NAFLD), carcinoma hepatocelular, mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y muerte (66). Los mecanismos que vinculan con la enfermedad cardiovascular en pacientes con DM2 no estn claros. Sin embargo, existen varias vas fisiopatolgicas potenciales, que incluyen el estado inflamatorio sistmico de bajo grado que podran promover la aterosclerosis al secretar mltiples citocinas y protenas de fase aguda (67).
Adicionalmente, la DM2 es una afeccin pro-aterognica y la actividad protrombtica causadas por el aumento de la reactividad plaquetaria, los niveles ms altos de frmacos procoagulantes y las concentraciones ms bajas de anticoagulantes endgenos, podran influir en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular en pacientes con DM2 (66).
Por ltimo, debido a que los pacientes con DM2 tienden a tener un estilo de vida menos saludable, son susceptibles a perfiles metablicos desfavorables que aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular. En estos pacientes es recomendable el diseo e implementacin de estrategias que requieren la participacin en programas de entrenamiento y mayor actividad fsica supervisadas, que ya han demostrado su eficacia, tanto para los marcadores hepticos como para la IR (69). Por lo que es destacable la promocin de cambios de estilos de vida menos sedentarios en adultos jvenes con la finalidad de disminuir la alta prevalencia descrita para la diabetes y prediabetes y evitar complicaciones mayores que comprometan su salud y la vida de estos pacientes.
Conclusiones
Se demuestran altas concentraciones de las enzimas hepticas Aspartato aminotransferasa, Alanino aminotransferasa y Gamma-glutamiltransferasa en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 atendidos en un laboratorio clnico privado de la ciudad de Jipijapa durante el ao 2023, con frecuencias significativamente altas en todas las enzimas estudiadas en la poblacin femenina.
El clculo segn el modelo homeosttico para la resistencia a la insulina (HOMA-IR) evidenci un estado de insulinorresistencia en el 87,5% de los pacientes con diabetes tipo 2, comparable con lo descrito en la bibliografa mundial.
Recomendaciones
Los resultados de la presente investigacin permiten recomendar la realizacin de investigaciones prospectivas que incluyan, adems de los parmetros evaluados, el perfil lipdico para el clculo de ndices sustitutos de insulinorresistencia y las comorbilidades endocrino metablicas en los grupos a estudiar.
Promover estudios en poblaciones de adultos jvenes a fin de diagnosticar tempranamente o prevenir la prediabetes o estados alterados de funcin heptica o de resistencia a la insulina, en especial en individuos con antecedentes familiares o factores de riesgo descritos, debido a la alta prevalencia mundial.
Dar a conocer los resultados de este estudio a las autoridades de salud que puedan promover el diseo y aplicacin de estrategias de intervencin que coadyuven en el cambio de vida a estilos saludables y de mayor actividad fsica supervisada en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de la localidad estudiada.
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