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Dianas moleculares en la deteccin clnica de la Esclerosis Lateral Amiotrfica
Molecular targets in the clinical detection of Amyotrophic Lateral Sclerosis
Alvos moleculares na deteco clnica da Esclerose Lateral Amiotrfica
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Correspondencia: dnaranjo@clonallyxcorporation.org
Ciencias de la Salud
Artculo de Investigacin
* Recibido: 06 de junio de 2024 *Aceptado: 18 de julio de 2024 * Publicado: 09 de agosto de 2024
I. Centro de Biociencias Clonallyx Corporation, Ecuador.
II. Centro de Biociencias Clonallyx Corporation, Ecuador.
Resumen
La Esclerosis Lateral Amiotrfica o ELA es una enfermedad neurodegenerativa y autoinmune con un promedio de vida de 4.9 aos, afecta el sistema nervioso central provocando atrofia muscular, debilidad muscular progresiva y espasticidad; es una enfermedad que hasta el momento no tienen un tratamiento y prueba especfica que permita su diagnstico; el diagnstico requiere evaluar la historia clnica, exploracin neurolgica y pruebas complementarias para descartar otras enfermedades neurolgicas con el mismo cuadro clnico. La ELA tiene dos clasificaciones, la primera es hereditario o ELAf con un 10% de casos registrados y la segunda es espordica o ELAs con un 90%, se ha descrito mutaciones de genes como SOD, FUS, TDP-43 y C9ORF72 como los causantes de la enfermedad, de todos ellos los dos primeros se han descrito en la ELAf pero no de ELAs de la que se conoce muy poco de su origen por la heterogeneidad de la enfermedad, las mutaciones varan de acuerdo a la ubicacin geogrfica del paciente, lo que es importante tomar en cuenta para establecer un diagnstico. Por ello en este trabajo pretende recopilar informacin de las dianas moleculares reportadas y establecer cules de ellas tienen potencial en la deteccin clnica de ELA.
Palabras clave: esclerosis lateral amiotrfica; diagnstico; SOD; FUS; TDP-43 y C9ORF72.
Abstract
Amyotrophic Lateral Sclerosis or ALS is a neurodegenerative and autoimmune disease with an average life span of 4.9 years, affecting the central nervous system causing muscle atrophy, progressive muscle weakness and spasticity; it is a disease that currently has no specific treatment or test that allows its diagnosis; the diagnosis requires evaluating the clinical history, neurological examination and complementary tests to rule out other neurological diseases with the same clinical picture. ALS has two classifications, the first is hereditary or fALS with 10% of registered cases and the second is sporadic or sALS with 90%, mutations of genes such as SOD, FUS, TDP-43 and C9ORF72 have been described as the causes of the disease, of all of them the first two have been described in fALS but not in sALS of which very little is known about its origin due to the heterogeneity of the disease, the mutations vary according to the geographic location of the patient, which is important to take into account to establish a diagnosis. Therefore, in this work we aim to collect information on the reported molecular targets and establish which of them have potential in the clinical detection of ALS.
Keywords: amyotrophic lateral sclerosis; diagnosis; SOD; FUS; TDP-43 and C9ORF72.
Resumo
A Esclerose Lateral Amiotrfica ou ELA uma doena neurodegenerativa e autoimune com uma esperana mdia de vida de 4,9 anos. uma doena que at ao momento no tem tratamento ou exame especfico que permita o seu diagnstico; O diagnstico requer a avaliao da histria clnica, exame neurolgico e exames complementares para despistar outras doenas neurolgicas com o mesmo quadro clnico. A ELA tem duas classificaes, a primeira hereditria ou ELA com 10% dos casos registados e a segunda espordica ou ELA com 90%, mutaes genticas como SOD, FUS, TDP-43 e C9ORF72 foram descritas como causas da doena. de todas as duas primeiras foram descritas na ELAf, mas no na ELA, da qual muito pouco se sabe sobre a sua origem devido heterogeneidade da doena, as mutaes variam de acordo com a localizao geogrfica do doente, que importante ter em conta para estabelecer um diagnstico. Assim sendo, este trabalho tem como objetivo compilar informao sobre os alvos moleculares reportados e estabelecer quais deles tm potencial na deteo clnica da ELA.
Palavras-chave: esclerose lateral amiotrfica; diagnstico; SOD; FUS; TDP-43 e C9ORF72.
Introduccin
La esclerosis lateral amiotrfica o ELA es una enfermedad neurodegenerativa de carcter autoinmune, progresiva y mortal. Se caracteriza por la degeneracin progresiva de las neuronas motoras ubicadas en la corteza cerebral, tronco enceflico y la mdula espinal, (Barrios & Anoceto Mesa, 2023) lo que ocasiona atrofia muscular, debilidad muscular y espasticidad.
En el mundo se calcula que la ELA tiene una prevalencia de 4.42 por 100.000 habitantes y una incidencia de 1.59 por 100.000 habitantes al ao, los estudios realizados han demostrado que existen diferencias de acuerdo a la ubicacin geogrfica, por ejemplo en Europa la prevalencia es de 9.62 por 100.000 habitantes y presenta una incidencia de 2.76, por el contrario en el sur de Asia la prevalencia es de 1.57 por 100.000 habitantes y una incidencia de 0.42 por 100.000 habitantes; tambin, se ha logrado identificar una mayor prevalencia e incidencia en hombres, en comparacin de las mujeres (BMJ, 2023).
La ELA provoca la muerte generalmente entre 3 y 5 aos despus de su diagnstico, la edad es uno de los factores de riesgo pues la enfermedad se desarrolla en una edad promedio de 55 aos y la enfermedad aumenta drsticamente en las personas de 70 a 79 aos (Merjane Jessica, 2023).
La ELA se clasifica en familiar (ELAf), constituye del 10 al 15 % de casos que son hereditarios y la otra es la espordica (ELAs) que representa aproximadamente el 85% de casos (Feldman, y otros, 2022). El anlisis funcional de genes identificados en la Elaf ha permitido encontrar alrededor de 30 genes relacionados y causantes de la ELA entre los que se encuentran SOD1, TARDBP, FUS, C9ORF72, ALS2/Alsin que fue identificado como el gen causante de una forma autosmica recesiva de ELA joven y la optineurina es causante de la ELA de progresin lenta. Al igual que la prevalencia e incidencia varia de acuerdo a la ubicacin geogrfica las mutaciones tambin; por ejemplo, se tiene mayor prevalencia de SOD1 y FUS en japoneses, mientras que TARDBP es ms comn en europeos y C9ORF72 se presenta con mayor frecuencia en Europa y Estados Unidos a diferencia de Japn y es esta mutacin la principal diferencia entre los casos europeos y japoneses (Feldman, y otros, 2022).
Diagnstico de ELA
El diagnstico de la ELA requiere de mltiples pruebas dentro de las que se encuentran la historia clnica, exmenes neurolgicos, pruebas serolgicas y exmenes elctrodiagnsticos que permiten ir discriminando a la enfermedad con otras que presentan el mismo cuadro clnico y mutaciones genticas; por ejemplo, los pacientes con ELA presentan niveles elevados de creatinfosfoquinasa en algunos casos (Feldman, y otros, 2022). El origen multifactorial que presenta la enfermedad, el porcentaje de ELAs en relacin a la ELAf que es en la que se realizan los estudios de identificacin de mutaciones, las diferencias entre la ubicacin geogrfica del paciente, el rpido progreso de la enfermedad y su relacin con otras enfermedades neurodegenerativas no han permitido establecer una prueba diagnstica ni un tratamiento efectivo que controle la progresin de la enfermedad, a todo esto se suma el corto tiempo en el que se desarrolla la enfermedad antes de la muerte del paciente. Por lo que es necesario realizar ms investigaciones que nos permitan establecer una prueba diagnstica y un tratamiento efectivo.
Genes relacionados a la patognisis de la ELA
La SOD1 es una protena redox que convierte el anin superxido en perxido de hidrgeno, de la cual se han informado ms de 200 mutaciones en todo el mundo(Merjane Jessica, 2023). Las mutaciones estn ampliamente relacionadas con la progresin de la enfermedad, la mutacin p.A4V indica una enfermedad grave, p.H46R indica una progresin lenta y p.L126S se caracteriza por una progresin rpida en casos homocigotos y lo contrario para heterocigotos (Merjane Jessica, 2023). Mutaciones como A4V se encuentra comnmente entre la poblacin norteamrica, la mutacin D90A es caracterstica de la poblacin europea y tambin presentan progresiones ms rpidas o lentas o inicios tempranos o tardos, lo que indica para este gen que las variantes pueden ser propias de la ubicacin geogrfica (Peggion, y otros, 2022).
En la ELAf las mutaciones de SOD1 que se heredan causan malas conformaciones en las protenas, lo que origina la formacin de agregados txicos que se acumulan en las mitocondrias y producen dao o alteracin en procesos celulares como la eliminacin de radicales libres, calidad de las protenas, su control y degradacin, daos en la funcin mitocondrial, transporte axonal, empalme de ARNm, estrs en el retculo endoplasmtico, estrs oxidativo y adems la propagacin intercelular parecida a los priones. Se ha descrito que un eptopo corto ubicado en la regin N-terminal de la versin mutada del SOD1 o mutSOD1 tienen alta especificidad a la regin carboxilo terminal citoslica de Derlin-1 que se encuentra en el retculo endoplasmtico causndole estrs, este mecanismo esta reconocido por ser el causante de varias enfermedades neurodegenerativas como la ELA (Abati, Bresolin, & Comi, 2020). Este eptopo es detectable por el anticuerpo MS758, que es el primer anticuerpo capaz de distinguir los mutSOD1 txicos de tipo salvaje o no txicos de la ELA, es ampliamente usado en el diagnstico de la enfermedad (Huai, 2019).
Adems, se cree que los monmeros de mutSOD1 causan reduccin en la actividad del proteosoma, las chaperonas y permite una relacin protena-protena anormal, lo que ayuda a la progresin de la enfermedad (Abati, Bresolin, & Comi, 2020).
Se han encontrado un eptopo conformacional de SOD1 de tipo salvaje oxidado (wtSOD1), lo que muestra que la wtSOD1 puede adquirir cambios postraduccionales: desmetilacin o sobreoxidacin relacionada con la ELAs (Abati, Bresolin, & Comi, 2020). Los dos mecanismos mutacionales del SOD1 presentan un comportamiento hidrofbico aberrante similar, lo que establecera una misma propiedad estructural a travs de diferentes procesos (Huai, 2019).
De acuerdo a (Huai, 2019), la toxicidad de mutSOD1 es causada por la ganancia de funcin y no por la prdida de la actividad desintoxicante.
FUS es el cuarto gen ms comn causante de ELAf en Estados Unidos y Europa, despus de C9ORF72/SOD1/TARDPB, las mutaciones de FUS son altas en pacientes con ELAs y de aparicin temprana (inicio alrededor de 44.5 aos) con un promedio de supervivencia de 33 meses, lo que indica un inicio temprano y un curso rpido de la enfermedad (Suzuki, Nishiyama, & Warita, 2023).
FUS es una protena localizada principalmente en el ncleo, pero tambin puede transportarse al citoplasma; este transporte se ve facilitado por la seal de localizacin nuclear C-terminal (NLS) y es esta regin mutada es la causante de ELA, pues provoca disfuncin en la importacin nuclear y una mala localizacin citoplasmtica. Estas mutaciones de FUS generan agregados patolgicos que se acumulan en los grnulos de estrs (SG) hacindolos ms grandes, abundantes y cambiando su dinmica por lo que se cree que estn relacionados con una mayor muerte celular. Los SG son compartimientos sin membrana que contienen ARNm detenido en el inicio de la traduccin o liberado prematuramente del polisoma y mltiples protenas, la formacin de SG es una respuesta transitoria al estrs, que provoca la represin de la traduccin de protenas y aumenta la traduccin de transcripciones relacionadas con el estrs (Szewczyk, Gunther, Japtok, Naumann, & Lee, 2023). Adems; se ha descrito que las propiedades de separacin de fases lquido-lquido (LLPS) de FUS le permiten ganar funciones en el citoplasma y esto esta dado por la alta concentracin de FUS en el citoplasma, pues en concentraciones bajas su propiedad de LLPS est limitada (Nicol, y otros, 2021).
El gen TARDPB es el tercer gen descrito en la ELAf, despus de SOD1 y FUS en pacientes japoneses, este gen codifica para la protena TDP-43 en pacientes con ELAs y ElAf que tambin presentan la mutacin del gen C9ORF72, se ha encontrado esta protena acumulada en el citoplasma de las neuronas de la asta anterior de la columna vertebral en el 90 % de los casos. Existen varias mutaciones de este gen; por ejemplo, p.G376D tiene una progresin rpida con un promedio de vida de 1.5 aos, p.G298S tambin presentan una corta duracin, mientras que p.A315T tuvo un promedio de vida de entre 8 y 10 aos (Suzuki, Nishiyama, & Warita, 2023).
Al igual que FUS la protena TDP-43 se encuentra predominantemente en el ncleo, pero puede trasladarse hacia el citoplasma, en donde se encuentra mal localizada y tiene la capacidad de auto agregarse y modificarse postraduccionalmente (San Martn & Wang, 2020). TDP-43 tiende a la agregacin, por lo que tiene la capacidad de autorregularse al unirse y regular la estabilidad de su propio transcrito de ARNm. Se cree que esta protena causa la enfermedad por dos mecanismos, el primero es la perdida de la funcin nuclear por su agotamiento en el ncleo alterando su papel pleiotrpico en el metabolismo del ARN y el otro mecanismo es la acumulacin citoplasmtica y la agregacin de TPD-43 que origina el secuestro de varias protenas y la sobrecarga de la maquinaria de degradacin de protenas (Fazal, y otros, 2021).
Esta protena vincula a la ELAf y la ELAs, pues sus mutaciones son causantes de la enfermedad y los agregados citoplasmticos son un sello distintivo en casi todos los casos, independientemente del estado mutacional de TDP-43 (Terry, 2020).
La mutacin del gen C9ORF72 es alta en Europa y Estados Unidos, las mutaciones que causan ELA en este gen son la expansin repetida de hexanucletidos en el intrn 1, afecta inicialmente al bulbo raqudeo con mayor frecuencia y se cree que esta relacionada con la edad aproximada de 80 aos. Se han planteado tres hiptesis sobre la patologa de este gen en la ELA; la primera es la perdida de la funcin del gen, la segunda es la traduccin no AUG (RAN) asociada a la repeticin de G4C2 sintetizada sin la necesidad de un sitio de inicio de la transcripcin y el tercero es la toxicidad causada por una protena de repeticin dipeptdica sintetizada en la traduccin de la repeticin G4C2 (Suzuki, Nishiyama, & Warita, 2023).
La mutacin de C9ORF72 provoca respuestas inmunitarias anormales, incluidas la liberacin de citoquinas asociadas a la neurodegeneracin. Las repeticiones de G4C2 se transcribieron como ARN y se acumularon en el ncleo de las clulas nerviosas para formar focos de ARN mediante un mecanismo de separacin de fases lquido lquido; adems, el ARN repetido de G4C2 y su producto de traduccin, la protena repetida dipptido causan neurodegeneracin al aumentar las roturas de la doble hebra del ADN provocando deficiencia de ataxia telangiectasia mutada que es la que repara el dao del ADN (Huai, 2019)(Suzuki, Nishiyama, & Warita, 2023).
La expansin de la repeticin del hexanucletido de GC en el primer intrn del gen C9ORF72 es la principal causa de ELA (Pang, 2020). Este gen causa la enfermedad a travs de dos mecanismos no exclusivos; el primero es el aumento de la toxicidad por repeticiones de ARN pues este gen se puede transcribir bidireccionalmente dando como resultado la formacin de ARN sentido y antisentido y tambin focos de ARN que se acumulan en el ncleo y secuestran protenas de unin a ARN e interrumpen procesos como el empalme, transporte y traduccin de ARNm. Adems, la traduccin no convencional AUG que tiene la mutacin del gen da lugar a cinco protenas repetidas dipptidos (DPR): glicina-alanina, glicina-arginina, prolina-arginina, prolina-alanina y glicina-prolina, estas protenas causan toxicidad por la unin o secuestro de protenas como las subunidades proteosomales, altera la sntesis de ARNr, la biognesis de ribosomas y la traduccin; las DPR que tienen arginina, poli-GR y poli-PR interfieren en el transporte nucleocitoplasmtico que estara relacionado con la degradacin de TDP-43 del citoplasma y los poli-GR induce la formacin espontnea, la deposicin aberrante y el desmontaje retardado de los grnulos de estrs. El segundo mecanismo de toxicidad es la perdida de funcin a travs de la agregacin de TDP-43 que causa daos en su empalme de pre-ARNm y la agregacin de p62/SQSTM1 que es un adaptador de autofagia e intervendra en su degradacin afectando a la homeostasis celular de las neuronas. (Pang, 2020).
Se ha descrito tambin que C9ORF72 puede formar un complejo con SMCR8 y WDR41 que tienen la capacidad de regular los lisosomas y las vas de autofagia; en el lisosoma se cree que afecta a la actividad inmune, aunque no estn clara la funcin especfica (Jian, Zhang, Lu, & Qi, 2021).
De acuerdo a (Chia & Chi, 2018) se han identificado 20 genes relacionados con daos en vas moleculares involucradas en ELA, entre las que se encuentran la disfuncin de la homeostasis global de protenas tanto en su agregacin anormal o defectos en la va de eliminacin, alteracin en el metabolismo de ARN, disfuncin mitocondrial, alteracin del transporte axonal y acumulacin de ADN daado por una reparacin defectuosa de esta molcula; estos genes, an no han sido investigados en modelos animales por lo que no se puede establecer un amplio grado y relacin patolgica dentro de la enfermedad.
Discusin
A pesar de la intensa investigacin en diferentes partes del mundo, la ELA sigue siendo un misterio desde su diagnstico, pronstico hasta el tratamiento. Sin embargo, la heterogeneidad fenotpica, la disfuncin global del SNC, la arquitectura gentica, la superposicin con otros trastornos neurolgicos y el desarrollo de nuevos criterios de diagnstico como los conocimientos desarrollados sobre la fisiopatologa de la enfermedad, los biomarcadores, riesgos modificables, nuevos modelos predictivos, escalas y sistemas de puntuacin, ensayos clnicos con terapias basadas en los posibles mecanismos de la enfermedad, estn cambiando la perspectiva del diagnstico y los tratamientos de la enfermedad (Feldman, y otros, 2022).
La informacin recopilada sobre el origen de la ELA se ha basado en estudios realizados en pacientes con ELAf y considerando que aproximadamente el 90% de casos son espordicos (ELAs) y apenas el 10 % ELAf (Merjane, Chung, & Patani, 2023). Adems, que se han encontrado diferencias significativas de los genes afectados en pacientes que se encuentran en diferentes sitios geogrficos; sin embargo, no se han realizado estudios en Latinoamrica a excepcin de pases como Brasil, Argentina, Colombia y Uruguay (Feldman, y otros, 2022).
Se han encontrado alrededor de 30 genes relacionados con el origen de la enfermedad, pero los estudios se han concentrado en 4 genes que son tambin estudiados en otras enfermedades neurodegenerativas. Genes como el SOD1 y FUS estn ampliamente relacionados en la ELAf y los genes TARDP y C9ORF72 con la ELAs; sin embargo, existen casos en los que estos genes no cumplen esta regla pero siempre estn relacionados, por lo que comprender la actividad a nivel celular y molecular de interaccin entre ellos es necesarios para describir el inicio y progresin de la enfermedad .
Se realizan pruebas inmunolgicas del antgeno MS758 que detecta el eptopo mutado del SOD1, pero no es especfica para ELA porque est mutacin se presenta en varias enfermedades en las que estn afectadas las motoneuronas (Huai, 2019). Los neurofilamentos son ampliamente usados como biomarcadores en enfermedades neurodegenerativas como marcadores de lesin o degeneracin neuronal, pero no son especficos para ELA pues no se ha establecido an el tipo de muestra (sangre, lquido cefalorraqudeo, plasma o suero), tipos de neurofilamentos, sensibilidad y rigor analtico, rangos normativos o posibles factores de confusin. La protena TDP-43 esta presente en el 97 % de casos de ELA en las que se eliminan los ncleos de las neuronas y glia y forma inclusiones patolgicas en el citoplasma, estudios con ELISA en lquido cefalorraqudeo o plasma han demostrado alta expresin de esta protena en pacientes dentro de los 10 primeros meses despus de aparecer la enfermedad en comparacin con anlisis posteriores a este tiempo, lo que sugiere un posible marcador temprano de la enfermedad. Combinar el anlisis de neurofilamentos con TDP-43 elev el grado de identificacin de ELA(Irwin, Sheth, & Wong, 2024) .
Conclusiones
Anlisis moleculares del grado de expresin, represin e interacciones que se presentan en los principales genes asociados con la ELA permitirn discriminar a la enfermedad de otras que son neurodegenerativas. Las variaciones de mutaciones que presentan los pacientes por la distribucin geogrfica en la que se encuentran es motivo de estudio pues las caractersticas fenotpicas o genotpicas de los pacientes influyen en las mutaciones de los genes, por lo que se debera establecer dianas moleculares de acuerdo a la ubicacin del paciente. Ahondar estudios en la poblacin latinoamericana en donde la enfermedad tambin tiene alto ndice de prevalencia permitira identificar otros genes o mecanismos de la enfermedad.
Combinar diferentes biomarcadores que sean especficos de cada gen identificado y adems se puedan obtener de muestras accesibles como: sangre, plasma o suero, como posible causante de ELA potenciara el diagnstico clnico de la enfermedad; pero es necesario seguir trabajando en conjunto con el procedimiento de anlisis para establecer patrones de mutaciones con los signos y sntomas de los pacientes. Realizar estudios en los nuevos genes relacionados con la ELA brindara mayor informacin sobre si realmente influyen o no en la enfermedad. La disfuncin de las vas de degradacin de protenas y del metabolismo del ARN est surgiendo como fundamental en la patognesis de la ELA.
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