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Etiopatogenia de la fibrosis pulmonar idiop�tica. Una revisi�n bibliogr�fica actualizada

 

Etiopathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis. An updated literature review

 

Etiopatogenia da fibrose pulmonar idiop�tica. Uma revis�o bibliogr�fica atualizada

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: jenn.armijos.m19@gmail.com

 

Ciencias de la Educaci�n

Art�culo de Investigaci�n

 

 

* Recibido: 08 de junio de 2024 *Aceptado: 20 de julio de 2024 * Publicado: �06 de agosto de 2024

 

        I.            Universidad T�cnica de Machala, Machala, Ecuador.

      II.            Universidad T�cnica de Machala, Machala, Ecuador.

   III.            Universidad T�cnica de Machala, Machala, Ecuador.

 

Resumen

La fibrosis pulmonar idiop�tica (FPI) es una enfermedad pulmonar intersticial cr�nica caracterizada por la formaci�n de tejido cicatricial en los pulmones, lo que conduce a una insuficiencia respiratoria progresiva. A pesar de los avances en su comprensi�n, la etiolog�a sigue siendo desconocida, por lo cual, el objetivo de esta revisi�n es examinar y resumir la literatura cient�fica m�s reciente sobre la etiopatogenia de la FPI.

Los estudios han identificado mutaciones en genes relacionados con la biolog�a de los tel�meros, las prote�nas del surfactante y la reparaci�n del da�o celular, lo que sugiere una predisposici�n gen�tica en algunos casos. Adem�s, la exposici�n a agentes nocivos como el humo del tabaco, part�culas inhaladas, la presencia de infecciones virales y comorbilidades como la enfermedad de reflujo gastroesof�gico se ha asociado con un mayor riesgo.

La patogenia de la FPI implica una intrincada interacci�n entre el da�o epitelial alveolar, la inflamaci�n, la remodelaci�n de la matriz extracelular y la alteraci�n de v�as de se�alizaci�n celular. El da�o repetitivo al epitelio alveolar conduce a una respuesta inflamatoria anormal, la activaci�n de fibroblastos y la deposici�n excesiva de componentes de la matriz extracelular, lo que resulta en la formaci�n de tejido fibr�tico.

Palabras clave: fibrosis pulmonar idiop�tica; etiolog�a; gen�tica.

 

Abstract

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic interstitial lung disease characterized by the formation of scar tissue in the lungs, leading to progressive respiratory failure. Despite advances in its understanding, the etiology remains unknown, therefore, the aim of this review is to examine and summarize the most recent scientific literature on the etiopathogenesis of IPF.

Studies have identified mutations in genes related to telomere biology, surfactant proteins, and cell damage repair, suggesting a genetic predisposition in some cases. Furthermore, exposure to noxious agents such as tobacco smoke, inhaled particles, the presence of viral infections, and comorbidities such as gastroesophageal reflux disease have been associated with an increased risk.

The pathogenesis of IPF involves an intricate interplay between alveolar epithelial damage, inflammation, extracellular matrix remodeling, and altered cell signaling pathways. Repetitive damage to the alveolar epithelium leads to an abnormal inflammatory response, activation of fibroblasts, and excessive deposition of extracellular matrix components, resulting in the formation of fibrotic tissue.

Keywords: idiopathic pulmonary fibrosis; etiology; genetics.

 

Resumo

A fibrose pulmonar idiop�tica (FPI) � uma doen�a pulmonar intersticial cr�nica caracterizada pela forma��o de tecido cicatricial nos pulm�es, levando a insufici�ncia respirat�ria progressiva. Apesar dos avan�os no seu entendimento, a etiologia permanece desconhecida, pelo que, o objetivo desta revis�o � examinar e resumir a literatura cient�fica mais recente sobre a etiopatogenia da FPI.

Estudos identificaram muta��es em genes relacionados com a biologia dos tel�meros, prote�nas surfactantes e repara��o de danos celulares, sugerindo uma predisposi��o gen�tica em alguns casos. Al�m disso, a exposi��o a agentes nocivos como o fumo do tabaco, part�culas inaladas, a presen�a de infe��es virais e comorbilidades como a doen�a de refluxo gastroesof�gico t�m sido associadas a um risco acrescido.

A patog�nese da FPI envolve uma intrincada intera��o entre o dano epitelial alveolar, a inflama��o, a remodela��o da matriz extracelular e a altera��o das vias de sinaliza��o celular. Os danos repetitivos no epit�lio alveolar levam a uma resposta inflamat�ria anormal, ativa��o de fibroblastos e deposi��o excessiva de componentes da matriz extracelular, resultando na forma��o de tecido fibr�tico.

Palavras-chave: fibrose pulmonar idiop�tica; etiologia; gen�tica.

 

Introducci�n

La fibrosis pulmonar idiop�tica (FPI) es una enfermedad pulmonar intersticial cr�nica y progresiva que se caracteriza histol�gicamente por el dep�sito excesivo de prote�nas de la matriz extracelular (MEC), la formaci�n de focos fibrobl�sticos y �reas de fibrosis cercanas a par�nquima pulmonar normal (Benegas Urteaga et al., 2022).

Actualmente es la enfermedad pulmonar intersticial difusa de mayor prevalencia en este grupo, present�ndose en 13-20 casos de cada 100.000 habitantes, teniendo una mayor predisposici�n en el sexo masculino y una afectaci�n de mayor prevalencia de una edad media en el diagn�stico de m�s de 65 a�os (Le�n-Rom�n et al., 2022).

A pesar de poseer una baja incidencia, diversos estudios aseguran que esta enfermedad ha ido en aumento al punto en el que la prevalencia acumulada actual amenaza la condici�n de esta enfermedad de seguir siendo parte de los trastornos de prevalencia ��rara��, y que este fen�meno puede no estar relacionado directamente con la pandemia de COVID-19 pues comenz� a aumentar antes de la presencia de este suceso (Pergolizzi et al., 2023).

Se debe tener en cuenta que esta enfermedad presenta un curso o evoluci�n de la enfermedad muy variable de acuerdo a cada individuo, pero, a manera general esta cuenta con un mal pron�stico en la mayor�a de los individuos que la padecen, con una tasa de supervivencia de 2 a 5 a�os cuando no se sobrepone un tratamiento (Velasco-�lvarez et al., 2022).

Con respecto a sus mecanismos patol�gicos se plantea la actividad de diversos factores de riesgo en su etiopatogenia no esclarecida completamente en la actualidad, como un estilo de vida inadecuado con exposiciones ambientales al cigarrillo o al polvo de metal y madera, presencia de infecciones virales cr�nicas y comorbilidades entre las cu�les se destaca el reflujo gastroesof�gico, la diabetes mellitus, apnea obstructiva del sue�o, entre otros (Phan et al., 2021).

Adem�s de todo esto, recientemente tambi�n se ha progresado en la identificaci�n de factores gen�ticos que pueden explicar hasta un tercio del riesgo individual de desarrollar la enfermedad, algo que est� muy relacionado con el envejecimiento celular y molecular que se presenta de manera prematura en pacientes con FPI (Le�n-Rom�n et al., 2022).

Pese a que se han publicado m�ltiples avances recientemente encaminados a una mayor comprensi�n de su patogenia, esta afecci�n sigue teniendo un pron�stico sombr�o y una alta tasa de mortalidad, lo que representa en la actualidad un importante desaf�o cl�nico especialmente marcado por la naturaleza compleja de esta enfermedad que dificulta el desarrollo de terapias efectivas (Pergolizzi et al., 2023). �

Comprender los diversos mecanismos patog�nicos subyacentes a la FPI es un tema crucial para el posterior desarrollo de estrategias terap�uticas m�s efectivas. Se conoce que entre estos mecanismos patog�nicos se encuentra implicado el da�o epitelial alveolar, la inflamaci�n, la remodelaci�n de la matriz extracelular y la alteraci�n de v�as de se�alizaci�n celular. Sin embargo, a pesar de los avances en su identificaci�n, a�n existen lagunas significativas en base al conocimiento sobre los factores etiol�gicos exactos y los procesos patol�gicos espec�ficos que impulsan la progresi�n de la enfermedad (Hadjicharalambous & Lindsay, 2020).

Por lo tanto, el objetivo de esta revisi�n bibliogr�fica es analizar y sintetizar la literatura cient�fica m�s reciente sobre la etiopatogenia de la fibrosis pulmonar idiop�tica, con el fin de proporcionar una comprensi�n integral de los factores etiol�gicos y los mecanismos patog�nicos implicados en el desarrollo de esta enfermedad. Al abordar este objetivo, se espera contribuir a un mejor entendimiento de la FPI, lo que podr�a facilitar el desarrollo de nuevas estrategias terap�uticas y mejorar el manejo cl�nico de los pacientes afectados.

 

Materiales y m�todos

En este art�culo se utiliza el paradigma positivista con enfoque de investigaci�n cuantitativo de tipo b�sico, con un dise�o no experimental con modalidad descriptiva, adem�s de un modo investigativo, anal�tico-critico

El tema de investigaci�n es ��Etiopatogenia de Fibrosis Pulmonar Idiop�tica. Una revisi�n bibliogr�fica actualizada.�� para la cual se utiliz� la l�nea de investigaci�n con la metodolog�a DQP/CEA. Las palabras claves se las ha escogido de los descriptores Tesauro MeSH. El prop�sito del presente trabajo est� planteado bajo el m�todo EDREPA, mediante el cual se busca describir los factores de riesgo actualizados en relaci�n con su patogenia para la presentaci�n de Fibrosis Pulmonar Idiop�tica

 

Resultados y discusi�n

La fibrosis pulmonar idiop�tica es una enfermedad pulmonar cr�nica y progresiva que act�a por mecanismos actualmente no conocidos con toda seguridad y que se caracteriza principalmente por presentar un patr�n de neumon�a intersticial fibrosante que se visualiza en im�genes radiol�gicas e histol�gicas (Benegas Urteaga et al., 2022)

Actualmente el mecanismo patol�gico de la fibrosis pulmonar idiop�tica es dif�cil de comprender y no se ha encontrado una etiolog�a clara, es por esto que se tiene en cuenta que es de origen multifactorial, recalcando fuertemente la importancia de todos los factores en su patogenia entre los cuales se destacan dos subclasificaciones; factores de riesgo ambiental y gen�ticos (Phan et al., 2021)

 

 

 

Etiopatogenia

La fibrog�nesis es una respuesta fisiol�gica presente ante una lesi�n tisular e implicado en la regulaci�n reparadora homeost�tica del cuerpo, esta funci�n se produce mediante la inflamaci�n y proliferaci�n de fibroblastos provocada por la activaci�n de la cascada de coagulaci�n, lo que consecuentemente conlleva a la liberaci�n de componentes de la matriz extracelular, los cuales son fibras el�sticas y reticulares compuestas de prote�nas estructurales como col�geno y elastina que proporcionan finalmente un correcto funcionamiento debido a la resistencia, dureza y elasticidad que poseen como propiedades principales (Meg�as et al., 2023).

En la FPI se produce una desregulaci�n en el proceso de reparaci�n de una lesi�n, lo que da como resultado la acumulaci�n incontrolable e irreversible de tejido cicatricial, provocando as� la presencia de �reas de fibrosis con sobreproducci�n de col�geno y otras prote�nas fibr�ticas, esta acumulaci�n de tejido cicatricial provoca adem�s un engrosamiento en la paredes pulmonares normales que termina manifestando un inadecuado intercambio de gases con una ventilaci�n restringida e insuficiente (Hadjicharalambous & Lindsay, 2020).

Los mecanismos que actualmente se cree est�n implicados en el inicio y progresi�n de la enfermedad son:

 

Lesi�n epitelial alveolar

En los �ltimos a�os se ha evidenciado que la fibrosis pulmonar est� fuertemente relacionada con el tejido epitelial, con espec�ficamente un gran desempe�o de las c�lulas alveolares tipo 2 (AT2), esto debido a que en condiciones fibr�ticas ocurre una transici�n en los neumocitos tipo 2 de tejido epitelial a mesenquimatoso, este principio se cree que sucede como una respuesta compensatoria ante la lesi�n de c�lulas alveolares tipo 1 que cubre el 90% de la superficie alveolar, lo que al poseerse en gran cantidad en esta estructura epitelial promueve ante el da�o a la activaci�n y proliferaci�n de c�lulas epiteliales alveolares tipo 2, generando una hiperplasia por parte de este tipo de c�lulas que intente cubrir la superficie alveolar expuesta que fue expuesta y provoca de esta manera que se d� inicio a una matriz provisional (Hadjicharalambous & Lindsay, 2020) (Confalonieri et al., 2022)

En la FPI ocurre un agotamiento provocado por la presencia de microlesiones repetitivas que da�an y eliminan a las c�lulas alveolares tipo 2, este dato es respaldado debido al n�mero disminuido de AT2 que se ha podido evidenciar en pacientes con FPI. Diferentes teor�as tratan de explicar el mecanismo por el cual se produce este agotamiento de AT2, pero hasta ahora no se ha esclarecido una en particular, sin embargo entre los principales mecanismos que se han podido destacar se encuentran: Muerte apopt�tica regulada por estr�s en el ret�culo endopl�smico, presencia de disfunci�n mitocondrial, acumulaci�n de cambios epigen�ticos, senescencia celular y alteraci�n en v�as de se�alizaci�n como la v�a Wnt, Hedfehog o Factor de crecimiento transformador-beta (TGF-B) Adem�s, se debe tener en cuenta que las lesiones persistentes no solo provocan un agotamiento de AT2 sino tambi�n alteraciones irreversibles en la capacidad vital de estas c�lulas en su funci�n reparadora (Parimon et al., 2020).

 

Inflamaci�n

Las c�lulas inmunitarias tambi�n desempe�an roles cr�ticos en la aparici�n de esta enfermedad, con relaci�n a las c�lulas inmunitarias innatas la presencia de monocitos y macr�fagos es abundante en pulmones sanos y ante la presencia de lesiones sucede la diferenciaci�n de los monocitos a macr�fagos, aumentando la reserva de macr�fagos alveolares (MA). Los MA pueden polarizarse en M1 o M2: los M1 son proinflamatorios y combaten infecciones, mientras que los M2 se encargan de regular la inflamaci�n y cicatrizaci�n. En la fibrosis pulmonar los macr�fagos alveolares tipo 2 expresan genes relacionados a la actividad fibrog�nica como: Interleukin 1 Receptor Antagonist (IL1RN) y Chitinase 3 Like Protein (CHI3LI) (Shenderov et al., 2021).

Tambi�n se ha encontrado una importante actividad de los mastocitos en la fibrosis de tejidos y �rganos, por esto su gran influencia y presencia en la FPI.

Los mastocitos secretan citocinas y enzimas profibr�ticas, como quimotripsinas y tripsinas, que activan fibroblastos y aumentan la s�ntesis de col�geno. Estudios realizados en ratones han demostrado que la ausencia de estas c�lulas inflamatorias tiene efectos protectores contra la fibrosis pulmonar, mientras que su presencia la agrava (Xu et al., 2023)

Neutr�filos y eosin�filos tambi�n participan en la FPI, esto es demostrado debido a que un estudio encontr� niveles elevados de neutr�filos en el lavado broncoalveolar de pacientes con FPI, y aunque su papel espec�fico sigue sin conocerse se ha correlacionado por su presencia en algunos pacientes con una mayor mortalidad, a diferencia de los eosin�filos que, por su parte, no muestran una clara correlaci�n con la mortalidad en estudios recientes (Xu et al., 2023).

Con respecto a la actividad de c�lulas inmunitarias adaptativas en este padecimiento, el papel de las c�lulas T sigue siendo complejo, las c�lulas T CD4+ y CD8+ est�n aumentadas en los pulmones de pacientes con FPI, pero su significancia a�n funcional no est� clara. Las c�lulas T colaboradoras tipo 1 (Th1) pueden ser protectoras, mientras que las c�lulas T colaboradoras tipo 2 (Th2) y c�lulas� T colaboradoras tipo 17 (Th17) son profibr�ticas, los T reguladores y las c�lulas T CD8+ tienen roles contradictorios, a veces agravando la fibrosis.

Las c�lulas de memoria residentes en tejidos (TRM) tambi�n pueden influir en la progresi�n de la enfermedad (Shenderov et al., 2021)

En cuanto a las c�lulas B, est�n m�s activadas y diferenciadas en FPI, con una mayor producci�n de autoanticuerpos, aunque su papel exacto sigue siendo incierto (Shenderov et al., 2021)

 

Fase de respuesta fibr�tica y remodelaci�n de la matriz extracelular

En el entorno fibr�tico, la presencia de fibroblastos y miofibroblastos es esencial por su secreci�n de componentes de la matriz extracelular, ante una excesiva deposici�n afecta las funciones celulares a trav�s de sus interacciones con la c�lula. El factor de crecimiento transformante-beta (TGF-β1) activa m�ltiples v�as intracelulares y facilita procesos como la transici�n epitelio-mes�nquima (EMT), apoptosis y proliferaci�n de fibroblastos mediante la expresi�n del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), perpetuando as� la fibrosis, y siendo un potente inductor de la producci�n de matriz extracelular. Adem�s, ante un estr�s mec�nico y en compa��a de otros factores como miofibroblastos contr�ctiles activa a�n m�s TGF-β1. Los fibroblastos tambi�n degradan la matriz produciendo metaloproteinasas (MMP) e inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP), que tienen funciones tanto profibr�ticas como antifibr�ticas. La excesiva deposici�n de ECM en FPI conduce a una matriz r�gida y fibrosis pulmonar (Hadjicharalambous & Lindsay, 2020).

 

Alteraciones gen�ticas

Se han identificado muchas variantes gen�ticas implicadas en la fibrosis pulmonar idiop�tica, particularmente enfoc�ndonos en los estudios gen�ticos realizados en la actualidad se tienen hallazgos gen�ticos espor�dicos y familiares, estos �ltimos con una presencia rara del menos del 0.1% en la poblaci�n y con una similitud alta a los casos espor�dicos en personas mayores de 50 a�os (Pardo & Selman, 2021).

Las prote�nas surfactantes, como SP-A2 y SP-C, muestran variantes en familias con FPI, y alteraciones en el gen ABCA3 afectan su progresi�n. Una variante en el promotor del gen mucina 5B (MUC5B), ubicada en el cromosoma 11, aumenta significativamente el riesgo de FPI, presente en el 34% de los casos familiares y el 38% de los casos espor�dicos, comparado con el 9% en controles sanos (Cao et al., 2024) .

Los genes relacionados con la funci�n de la telomerasa como: TERT, RTEL1, TERC, DKC1 y TINF2, tambi�n son cruciales en esta enfermedad. Las variantes encontradas en estos genes dan como resultado la acortaci�n de los tel�meros, un factor que se encuentran en aproximadamente el 25% de los casos de FPI espor�dica y el 15% de los familiares. Estudios han identificado variantes raras en RTEL1, que regulan la estabilidad de los tel�meros, vinculadas a tel�meros muy cortos y a la FPI (Cao et al., 2024).

Se debe destacar tambi�n que una gran parte de las mutaciones gen�tica de carga familiar son aquellas involucradas en mutaciones de prote�nas surfactantes y de componentes implicados en las maquinarias de la biolog�a de los tel�meros, lo cual en conjunto explicar�a alrededor del 30% de los casos, el resto de las alteraciones en genes no se conocen a ciencia cierta (Pardo & Selman, 2021).

Otras investigaciones han resaltado genes adicionales asociados con la FPI, como es el caso de la A-Kinase Anchoring Protein 13 (AKAP12), relacionado con una mayor expresi�n de ARNm en pacientes con FPI. Adem�s, tambi�n existen otras variantes menos comunes aun como Kinesin-12 (KIF-15), involucrada en la separaci�n del huso durante la mitosis, que se asocia con una menor proliferaci�n celular y mayor susceptibilidad a la FPI (Cao et al., 2024).

Estudios de asociaci�n de todo el genoma han identificado loci adicionales, como FAM13A, DSP, MAD1L1, y otros, que contribuyen a la predisposici�n gen�tica a la FPI. Una puntuaci�n de riesgo polig�nico (PRS), basada en miles de variantes comunes, ha demostrado ser �til para predecir el riesgo de FPI, proporcionando una herramienta adicional para comprender la predisposici�n gen�tica a esta enfermedad� (Cao et al., 2024). La tabla 1 muestra un resumen de los factores gen�ticos asociados al desarrollo de FPI.

 

Tabla 1
�Factores gen�ticos en el desarrollo de Fibrosis Pulmonar Idiop�tica

Nota. MUC5B = gen que codifica la mucina 5B. MUC2 = gen de la mucina 2. DSP = gen de la desmoplaquia. DPP9 = gen de la dipeptidil-peptidasa 9. IL1RN = gen del antagonista del receptor de interleucina 1. IL8 = gen de la interleucina 8. IL4 = gen de la interleucina 4. TGF-B1= gen del factor de crecimiento transformante beta 1. TERT = gen de la telomerasa�� transcriptasa reversa. OBFC1 = gen de la prote�na 1 de uni�n a oligonucle�tidos/oligosac�ridos. TERC = componente de ARN de la telomerasa. TINF2 = gen de la prote�na 2 de interacci�n con TRF1. DKC1 = gen de la disquerina. TOLLIP = gen de la prote�na de interacci�n con TLR. TLR3 = gen del receptor toll-like 3. KIF15 = gen de la prote�na 15 de la familia de las quinesinas. MAD1L1 = gen 1 similar a MAD1. CDKN1A = gen del inhibidor 1A de quinasa dependiente de ciclina. TP53 = gen de la prote�na p53. RTEL1 = gen de la helicasa RTEL1.� PARN = gen de la poli(A)-ribonucleasa. NAF1 = gen del factor 1 asociado a la biog�nesis de ribosomas. SFPTA1 = gen de la prote�na A1 del surfactante pulmonar. SFPTA2 = gen de la prote�na A2 del surfactante pulmonar. SFPTC = gen de la prote�na C. ABCA3 = gen de la prote�na transportadora ABC A3.� Fuente: Elaboraci�n propia

 

Contribuciones endoteliales en la fibrosis pulmonar idiop�tica

El da�o inicial en FPI comienza en el epitelio, que est� cercano al endotelio alveolar, separado solo por una membrana basal anormal. Esta interacci�n da�ina puede desencadenar respuestas an�malas en el endotelio, contribuyendo al dep�sito de MEC, fibrosis y da�o pulmonar. Aunque a�n se debate si la se�al inicial proviene del epitelio o del endotelio, las investigaciones sugieren un papel crucial de ambos. Las v�as de se�alizaci�n vascular afectadas en la FPI se est�n estudiando m�s a fondo, ofreciendo nuevas oportunidades terap�uticas, como agentes prostanoides e inhibidores de la fosfodiesterasa (Ryerson & Ley, 2024).

 

Factores ambientales

�     Exposici�n al humo de tabaco y otras sustancias irritativas en exposiciones dom�sticas, laborales y por contaminaci�n

Se ha demostrado que el riesgo de desarrollar FPI aumenta en aquellas personas que se encuentran frecuentemente expuestas a vapores, polvos, gases y humo, espec�ficamente aquellos que incluyen la limpieza de autom�viles industriales, productores de leche y soldadores, en Reino Unido se mostr� una mayor incidencia de fibrosis en �reas de industrializaci�n lo que se relacion� con este dato en su etiopatogenia (Sack & Raghu, 2019).

Adem�s, a partir de estudios realizados en diversos pa�ses entre los cu�les se encuentran: Estados Unidos, Jap�n, Suecia, sur de Europa, M�xico, Egipto y Corea del Sur, se encontr� un aumento de incidencia del riesgo a presentar FPI ante la inhalaci�n de polvo met�lico y polvo de madera, as� como tambi�n se encontr� una significaci�n estad�stica ante la exposici�n a pesticidas, ganado, moho, polvo de piedra, pulidores de polvo de piedra y humo (Park et al., 2021).

Existen numerosos datos que relacionan la exposici�n laboral y dom�stica de agentes irritantes con FPI pero los datos m�s frecuentes y consistentes concluyen en una exposici�n a polvo de metal y de madera (Sack & Raghu, 2019).

Con respecto a la contaminaci�n, se ha demostrado que los gases de escape de di�sel contribuyen a que se generen importantes efectos adversos sanitarios entre los que destaca la disminuci�n en la funci�n pulmonar por la generaci�n de alteraciones en las prote�nas globales secretadas en el pulm�n humana mediadas por al�rgenos, esto al provocar cambios epigen�ticos aumenta la patogenicidad y contribuir al da�o alveolar con una consecuente reparaci�n desordenada (Sack & Raghu, 2019) (Mookherjee et al., 2018)

�En relaci�n al consumo de tabaco y posible relaci�n con FPI un estudio realizado en la Rep�blica de Corea encontr� una asociaci�n entre la exposici�n individual del di�xido de nitr�geno ocurrida en el h�bito tab�quico y la mortalidad por FPI (Yoon et al., 2021). Esto en parte se podr�a deber al papel importante del humo del cigarrillo como promovedor de inflamaci�n y remodelaci�n pulmonar que puede provocar a largo plazo fibrosis (Dawod et al., 2020). Adem�s de que se ha demostrado el tabaquismo provoca cambios celulares mediante reprogramaci�n epigen�tica con una amplia desregulaci�n de los microARN (miARNs) que provoca una sobreexpresi�n de genes diana (Pardo & Selman, 2021).

En la actualidad se ha modernizado el uso de cigarrillos electr�nicos para regular la adicci�n a la nicotina como sustito del habito al cigarrillo tradicional, sin embargo un estudio murino ha demostrado que estos, especialmente los que contienen cierta cantidad de nicotina tambi�n pueden inducir a cambios en las prote�nas pulmonares similares a las observadas en la fibrosis pulmonar y otras enfermedades como enfermedad pulmonar obstructiva cr�nica, se sugiere que esto es provocado por un aumento en el riesgo de envejecimiento pulmonar prematuro (Scieszka et al., 2022).

�     Edad y sexo

La FPI es m�s prevalente en el sexo masculino, quienes experimentan una aparici�n m�s temprana y una menor supervivencia que las mujeres, lo que sugiere que el sexo femenino act�a como factor protector. Esto se debe en parte a una mayor acumulaci�n de estr�geno en mujeres, que tiene efectos antiinflamatorios. La investigaci�n muestra que el estr�geno reduce la producci�n de factores inflamatorios. Una menopausia tard�a, con menor exposici�n a estr�genos, se asocia con un mayor riesgo de desarrollar FPI (Cao et al., 2024).

Debido al curso cl�nico variable de la FPI, estudios han intentado identificar factores que influyen la supervivencia. Los predictores de menor supervivencia al inicio del estudio incluyen edad avanzada (Ryerson & Ley, 2024). En grupos de edad ≥ de 75 a�os las cifras de incidencia y prevalencia son de 71 y 271 por 100.000 habitantes para los hombres y 67 y 266 por 100.000 para mujeres (Sack & Raghu, 2019).

�     Infecciones virales

Las infecciones virales cr�nicas, como el virus del Epstein-Barr (VEB) y el virus de la hepatitis C, son factores de riesgo para la FPI. Se han encontrado prote�nas y ADN del VEB en pacientes con FPI, aunque esto podr�a ser una correlaci�n m�s que causalidad. Los pacientes con FPI, debido a la inmunosupresi�n, tienen mayor riesgo de infecciones virales (Pergolizzi et al., 2023).

La FPI y el COVID-19 comparten caracter�sticas en el desarrollo de la fibrosis pulmonar. En pacientes con s�ndrome de dificultad respiratoria (SDRA) por COVID-19, la fibrosis pulmonar progresiva es com�n, aumentando con la duraci�n de la enfermedad. Estudios sugieren que intervenciones antifibr�ticas tempranas son cruciales, se demuestra adem�s que un porcentaje significativo de sobrevivientes desarrolla fibrosis pulmonar persistente (George et al., 2020).

�     Presencia de comorbilidades

o        Enfermedad por reflujo gastroesof�gico (ERGE)

Una cuesti�n importante que a�n no se ha resuelto es determinar si la ERGE es un factor directo en la FPI o si simplemente es una consecuencia de esta, posiblemente debido a una disminuci�n de la distensibilidad por la fibrosis. Estudios han planteado que la microaspiraci�n relacionada con la ERGE podr�a causar una inflamaci�n persistente en los pulmones, acelerando la progresi�n de la FPI. Las microlesiones repetidas en los tejidos epiteliales alveolares son el desencadenante de un proceso de reparaci�n an�malo que promueve la fibrosis (Ruaro et al., 2022).

Los estudios manom�tricos de la funci�n motora esof�gica en pacientes con FPI no han mostrado patrones espec�ficos de dismotilidad esof�gica, y solo algunos estudios indican una mayor frecuencia de peristaltismo ineficaz. La prevalencia de ERGE en estos pacientes se estima mejor mediante la prueba de impedancia intraluminal multicanal-pH, que ha mostrado que los reflujos alcanzan con frecuencia el es�fago proximal y pueden afectar el �rbol pulmonar, con una eliminaci�n de �cido m�s lenta (Ruaro et al., 2022).

Se ha sugerido que la FPI reduce la distenbilidad y elasticidad de los pulmones, lo que incremente la presi�n negativa intratoracica durante la inspiraci�n. Esta presi�n se transfiere a las estructuras mediast�nicas incluyendo el es�fago y sus esf�nteres, resultando en un aumento de las relajaciones transitorias del esf�nter esof�gico inferior y superior. Adem�s, en enfermedades respiratorias como la FPI, existe un gradiente de presi�n a trav�s del diafragma que puede facilitar estos mecanismos de reflujo, especialmente durante la tos y las exacerbaciones respiratorias, y puede ser exacerbado por la hipoxia/hipercapnia, el uso de ciertos medicamentos como anti�cidos y glucocorticoides, asi como por los s�ndromes de apnea/hipopnea obstructiva del sue�o (Jain et al., 2022)

Una hip�tesis alternativa sugiere que la presencia de Helicobacter pylori en el reflujo podr�a inducir fibrosis pulmonar al causar cambios inflamatorios en el par�nquima pulmonar. En un estudio, la seroprevalencia de H. pylori se correlacion� con un deterioro funcional m�s severo en pacientes con FPI, aunque otros estudios no lograron encontrar ADN de H. pylori en biopsias pulmonares de estos pacientes. Contrariamente a estas observaciones conflictivas, estudios epidemiol�gicos han mostrado una asociaci�n negativa entre la prevalencia de H.pylori y la gravedad de la ERGE, incluyendo el es�fago de Barrett. Adem�s, en estudios asi�ticos, la terapia de erradicaci�n de H. pylori se relacion� con un mayor riesgo de desarrollar ERGE de novo (Ghisa et al., 2019)

En un estudio se utilizaron bioinformaticos para identificar 71 genes diferencialmente expresados (DEG) comunes entre la FPI y la ERGE. Los DEG estaban principalmente relacionados con la matriz extracelular, el metabolismo y la respuesta inmunitaria. Se identificaron ocho genes centrales, de los cuales cinco (MMP1, POSTN, COL3A1, COL1A2 y COL1A1) fueron validados y encontrados regulados al alza en ambas enfermedades (Chen et al., 2023)

Estos cinco genes est�n implicados en la degradaci�n y remodelaci�n de la matriz extracelular y en procesos de adhesi�n celular. MMP1 est� asociado con la lesi�n pulmonar cr�nica en la FPI y la progresi�n del adenocarcinoma esof�gico en la ERGE; POSTN contribuye a la adhesi�n celular y la remodelaci�n de la matriz extracelular, sinedo un posible biomarcador para la FPI y la ERGE. Los genes de col�geno COL1A1, COL1A2 y COL3A1est�n vinculados al desarrollo de la FPI y la regulaci�n del microambiente inmunosupresor en la ERGE (Chen et al., 2023)

o   Diabetes mellitus (DM)

Un extenso an�lisis combinado que abarc� dieciocho estudios y m�s de 26 millones de personas de diversas poblaciones revel� una asociaci�n significativa entre la FPI y la DM. Los hallazgos sugieren que los individuos con FPI tienen 1.54 veces m�s probabilidades de padecer DM en comparaci�n con aquellos sin FPI. Esta asociaci�n es particularmente notable en pacientes con diabetes tipo 2, menos de 65 a�os, y se mantiene constante en todas las regiones geogr�ficas del mundo, tanto en entornos hospitalarios como en poblaciones comunitarias. Si bien no se observ� un impacto directo de la DM en el riesgo de desarrollar FPI, la prevalencia de DM entre los pacientes con FPI fue considerablemente mayor en Asia y Am�rica del Norte en comparaci�n con Europa. Estos resultados resaltan la importancia de una detecci�n temprana y un manejo adecuado de la DM en pacientes con FPI, dado que un control gluc�mico estricto y la adopci�n de h�bitos de vida saludables pueden mejorar la funci�n pulmonar y la calidad de vida (Li et al., 2021)

Se encontr� otro estudio que tambi�n demuestra que no hay evidencia de un efecto causal directo de la diabetes mellitus tipo 1 o 2, los niveles de glucosa en sangre, insulina en ayunas u obesidad en el desarrollo de la FPI, aunque inicialmente se observ� un efecto positivo del �ndice de masa corporal que no se sostuvo en an�lisis mas complejos, el estudio sugiere la posible existencia de mecanismos de interaccion no lineales entre la diabetes y la FPI que los m�todos actuales no logran capturar. La relaci�n comorbida podr�a deberse a factores compartidos como el envejecimiento, el tabaquismo, la longitud de los telomeros y el uso de ciertos tratamientos, en lugar de efectos directos de una enfermedad sobre la otra, por lo que se requieren m�s investigaciones para comprender completamente esta asociaci�n (Moss et al., 2023).

o   Apnea obstructiva del sue�o (AOS)

Un factor de riesgo notablemente vinculado a la AOS en individuos con fibrosis pulmonar idiop�tica es el �ndice de masa corporal. Estudios previos han identificado consistentemente la obesidad o un IMC alto como factores de riesgo prevalentes para la AOS tanto la poblaci�n general como en pacientes con FPI. La prevalencia de AOS es casi el doble en personas obesas o severamente obesas en comparaci�n con aquellas con peso normal. El mecanismo detr�s de esta asociaci�n podr�a involucrar la deposici�n de grasa en sitios espec�ficos, particularmente en los tejidos que rodean las v�as respiratorias superiores, lo que reduce el lumen de las v�as respiratorias y aumenta la susceptibilidad al colapso, predisponiendo asi a los individuos a la apnea. Sin embargo, la relaci�n entre la AOS y la obesidad es compleja; aunque la evidencia sugiere que la obesidad, incluida la obesidad visceral puede contribuir a la AOS, estudios recientes proponen que la AOS por si misma podr�a llevar al aumento de peso (Wei et al., 2024)

Estudios demuestran que la AOS es com�n en pacientes con FPI. Sin embargo, el mecanismo exacto y la patog�nesis de esta asociaci�n aun no se entienden bien. Algunas hip�tesis sugieren una relaci�n bidireccional entre FPI y AOS, donde la disminuci�n del volumen pulmonar en enfermedades restrictivas como la FPI puede reducir la estabilidad de las v�as respiratorias superiores, y la AOS, caracterizada por hipoxemia intermitente, podr�a causar inflamaci�n sist�mica y da�o tisular, contribuyendo a la fibrosis pulmonar (Confalonieri et al., 2022)

Un vinculo clave entre la FPI y la AOS es el umbral de arousal respiratorio (ArTH). El ArTH se define como el nivel de limitaci�n del flujo de aire que precede los microdespertares en la AOS. Un ArTH bajo es com�n en la AOS y puede conducir a numerosos despertares, fragmentando el sue�o y evitando que se alcancen etapas m�s profundas (Karuga et al., 2022). En el sue�o superficial, con un alto �ndice de arousal, no se logra estabilizar adecuadamente la regulaci�n respiratoria ni sincronizarla con la activaci�n oportuna de los m�sculos dilatadores far�ngeos. Esta desincronizaci�n entre el impulso del centro respiratorio y la funci�n de los m�sculos far�ngeos es crucial para prevenir el colapso de las v�as respiratorias superiores durante la inspiraci�n (Karuga et al., 2022)

De manera interesante, al igual que en la AOS, los pacientes con FPI tambi�n presentan un �ndice de arousal elevado. Esto podr�a ser un factor de riesgo para desarrollar AOS debido a la misma v�a patol�gica de desincronizaci�n entre el centro respiratorio y los m�sculos far�ngeos (Karuga et al., 2022).

o   Obesidad

La FPI se ve exacerbada por varios mecanismos relacionados con la lipotoxicidad y las adipocinas derivadas del tejido adiposo. Los acidos grasos libres (FFA) elevados en los pulmones pueden inducir estr�s en el ret�culo endopl�smico y apoptosis en las c�lulas epiteliales alveolares, activan v�as inflamatorias y contribuyen a la s�ntesis de l�pidos nocivos que promueven la inflamaci�n y la resistencia a la insulina. La acumulaci�n de l�pidos en los macr�fagos alveolares libera factores profibroticos como el TGF-B1, intensificando la fibrosis (Cheng et al., 2023).

Las adipocinas como la leptina, adiponectina, angiotensinogeno (AGT) y el inhibidor del activador del plasminogeno-1 (PAG-1) tambi�n juegan roles cr�ticos en la FPI. La leptina activa el inflamosoma NLRP3 en los macr�fagos, mientras que la adiponectina disminuye en la obesidad y tiene propiedades antiinflamatorias. El AGT y la angiotensina II inducen fibrosis a trav�s de la v�a TGF-B1/Smad2/3 y el PAI-1 contribuyen a la acumulaci�n de matriz extracelular y activa macr�fagos. Estos mecanismos resaltan la importancia de las adipocinas en la inflamaci�n y fibrosis en la FPI (Cheng et al., 2023)

En un estudio observacional restrospectivo de dos cohortes, en comparaci�n con los� individuos con un peso ppor debajo del rango saludable, aquellos con sobrepeso (IMC entre� 25 y 29 kg/m2) presentaron un riesgo de mortalidad significativamente menor, con una reducci�n del 48% (Hazard ratio de 0,52; p <0,001). De manera similar, los participantes con obesidad (IMC superior a 30 kg/m2) tambi�n mostraron una disminuci�n notable en el riesgo de mortalidad al a�o, con una reducci�n del 45% (hazard ratio de 0,55; p <0,001) en comparaci�n con el grupo de peso inferior al normal (Harrison, 2022)

o   Hipertensi�n pulmonar (HP)

Los mecanismos detr�s de la HP y la FPI no se comprenden completamente y su relaci�n necesita mas investigaci�n . Tradicionalmente, se ha atribuido la HP en la FPI a la destrucci�n del par�nquima pulmonar y la vasoconstricci�n hipoxica, pero ahora se sabe que la remodelaci�n vascular y el deterioro endotelial tambi�n juegan un papel importante e independiente de la hipoxia. Estudios recientes sugieren que la disfunci�n endotelial, el desequilibrio angiogenico y las anomal�as gen�ticas y moleculares contribuyen a la remodelaci�n vascular en la FPI. Modelos animales y estudios gen�ticos han identificado v�as como VEGF y BMPR2-TGF-B que influyen en la fibrosis y la remodelaci�n vascular, sugiriendo que restaurar su equilibrio podr�a ser una estrategia terap�utica prometedora (Piccari et al., 2023)

La hipoxia alveolar en la FPI provoca vasoconstricci�n pulmonar hipoxica (VPH) para mantener el equilibrio ventilaci�n/perfusi�n. En pacientes con FPI y HP, el aumento de �reas hipoxicas y la remodelaci�n vascular impulsada por citoquinas y factores de crecimiento elevan la presi�n arterial pulmonar (PPA). Aunque vasodilatadores como sildenafil puede mantener la homeostasis y mejorar la tolerancia a ejercicio, la VPH continua puede inducir remodelaci�n vascular y aumentar la PPA. La relaci�n entre HP y FPI se complica por la necesidad de equilibrar la oxigenaci�n y la vasoconstricci�n, junto con otros mecanismos vasculares (Sakao et al., 2019)

Un estudio de 25.241 personas procedentes de Corea Del Sur observ� la incidencia de diversas caracter�sticas en pacientes con FPI, adem�s incluy� 75.723 controles de personas sin FPI.

 

Tabla 2

Caracter�sticas de una poblaci�n con FPI incluidas en el estudio y aquellas que se sometieron al Programa Nacional de Detecci�n Sanitaria

Nota. Adaptado de �Risk of cancer incidence in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: A nationwide cohort study� Lee, H. Y., Lee, J., Lee, C. H., Han, K., & Choi, S. M. (2021), Respirology, 26(2), 180�187. https://doi.org/10.1111/RESP.13911

 

Discusi�n

La FPI una enfermedad pulmonar intersticial cr�nica y progresiva, cuya etiopatogenia sigue siendo compleja e incierta. Este art�culo de revisi�n proporciona un an�lisis actualizado y una visi�n general integral de los m�ltiples factores y mecanismos patog�nicos que se ha demostrado intervienen en diversa medida en la progresi�n de esta enfermedad. Un aspecto clave destacado por varios autores es el papel fundamental que desempe�a el da�o epitelial alveolar inicial y el subsiguiente agotamiento de las c�lulas alveolares tipo II. Los autoresParimon et al. Confalonieri et al.coinciden en que este factor tiene una gran influencia en el desencadenamiento de esta patolog�a, lo cual concuerda con la idea de Hadjicharalambous & Lindsay de que la FPI podr�a originarse, en parte, por la generaci�n de microlesiones repetitivas que ocasionan una respuesta at�pica en el epitelio alveolar, con la activaci�n, reclutamiento y proliferaci�n inadecuada de fibroblastos.

Otro punto importante analizado es la contribuci�n de la inflamaci�n y los factores gen�ticos. La revisi�n destaca el papel de las c�lulas inmunitarias innatas y adaptativas, como macr�fagos alveolares, mastocitos, neutr�filos, eosin�filos y linfocitos T y B, en la inducci�n de una respuesta inmunitaria profibr�tica. Los autores Shenderov et al. Xu et al.relatan el papel de estas c�lulas en la secreci�n de mediadores profibr�ticos, mientras que otros autores comoSack & Raghu Pardo & Selman proporcionan informaci�n sobre las variantes gen�ticas m�s relevantes identificadas hasta el momento, destacando la presencia de alteraciones en las prote�nas surfactantes como SP-A2 y SP-C y componentes relacionados con la funci�n de los tel�meros. Esta informaci�n gen�tica detallada podr�a facilitar un mejor diagn�stico y una estratificaci�n de riesgos m�s precisa en el futuro.

Por �ltimo, un punto de an�lisis destacado es la importancia de los factores ambientales y las comorbilidades como desencadenantes o contribuyentes al desarrollo de la enfermedad. Para ello, se proporciona evidencia que respalda la asociaci�n entre la exposici�n al humo de tabaco, vapores, polvos y gases irritantes con un mayor riesgo de FPI.

En el apartado de sustancias nocivas, los autores Sack & Raghu formulan que los agentes involucrados en la patogenia incluyen la exposici�n a vapores, polvos, gases y humo, con especificidad en aquellos relacionados con la limpieza de autom�viles industriales, productores de leche y soldadores, seg�n diversos estudios realizados en el Reino Unido. Destacan que los agentes irritantes en el �mbito laboral de mayor riesgo son el polvo de metal y de madera. Por otra parte, los autores Park et al.mencionan que, con una menor significancia estad�stica, tambi�n podr�an estar implicadas la exposici�n a pesticidas, ganado, moho y polvo de piedra. Ambos autores concuerdan en que esta implicaci�n de agentes contaminantes se deber�a a que producen alteraciones epigen�ticas que contribuyen al da�o alveolar y ocasionan una respuesta alveolar inadecuada.

Factores como el sexo, edad, infecciones virales y comorbilidades metab�licas, respiratorias y vasculares interact�an complejamente en la patogenia de la FPI.� Esta patolog�a exhibe una mayor prevalencia e inicio m�s temprano en el sexo masculino, con una menor supervivencia en comparaci�n con las mujeres, lo que sugiere un efecto protector del estr�geno. La edad avanzada es un predictor de menor supervivencia. Las infecciones virales cr�nicas como el virus de Epstein Barr y a hepatitis C son factores de riesgo, al igual que la enfermedad por COVID-19, que compare caracter�sticas fibr�ticas pulmonares. Entre las comorbilidades destaca la ERGE, donde la microaspiraci�n podr�a causar inflamaci�n pulmonar persistente y progresi�n de la FPI. Se han identificado genes diferencialmente expresados comunes relacionados con la remodelaci�n de la matriz extracelular, el metabolismo y la respuesta inmune.

La AOS es com�n en FPI, con una relaci�n bidireccional hipot�tica vinculada al umbral de arousal� respiratorio y la desincronizaci�n de los m�sculos far�ngeos. La obesidad exacerba la FPI a trav�s de la lipotoxicidad, con �cidos grasos libres induciendo estr�s en las c�lulas alveolares y adipocinas como leptina, adiponectina, angiotensin�geno y PAI-1 promoviendo inflamaci�n y fibrosis.

La hipertensi�n pulmonar en FPII involucra disfunci�n endotelial, desequilibrio angiog�nico y anomal�as gen�tico-moleculares que contribuyen a la remodelaci�n vascular, adem�s de la vasoconstricci�n hip�xica.

El enfoque del papel de las comorbilidades en relaci�n con la FPI es valioso, pues permite reconocer la naturaleza multifactorial de la enfermedad y la importancia de abordar los factores de riesgo modificables. Sin embargo, en cuanto a esta revisi�n bibliogr�fica, se tienen ciertas limitaciones en su desarrollo, entre las cuales se encuentra la falta de informaci�n sobre la prevalencia de los factores ambientales y gen�ticos para corroborar la importancia e influencia de estos cofactores en el desarrollo de la enfermedad. Si se tuviera mayor informaci�n a nivel mundial, se podr�a generar un mayor enfoque sobre cu�les son los factores m�s predisponentes para contraer esta enfermedad y, por lo tanto, los factores m�s importantes a tener en cuenta en relaci�n con el tratamiento en a�os posteriores.

Adem�s, si bien se discute acerca de los mecanismos patog�nicos generales relacionados con las v�as de se�alizaci�n molecular, podr�a haberse profundizado m�s en estos detalles moleculares y las interacciones entre estas v�as. Abordar con mayor detalle estos aspectos brindar�a una comprensi�n m�s completa de los procesos subyacentes a nivel molecular.

En cuanto a las direcciones futuras, ser�a valioso explorar m�s a fondo las interacciones entre los diferentes factores de riesgo y su posible sinergia en la progresi�n de la FPI. Comprender mejor estas interacciones complejas podr�a conducir a enfoques terap�uticos m�s espec�ficos y personalizados.

Otra �rea prometedora para futuras investigaciones es el papel de los factores epigen�ticos, como las modificaciones del ADN y las alteraciones en los patrones de expresi�n de microARN, en la patog�nesis de la FPI. Comprender estos mecanismos reguladores podr�a revelar nuevos biomarcadores y dianas terap�uticas potenciales. Adicionalmente, ser�a relevante profundizar en el impacto a largo plazo de las infecciones virales, como COVID-19, en el desarrollo de fibrosis pulmonar. Dada la magnitud de la pandemia y las evidencias que sugieren un v�nculo entre COVID-19 y la fibrosis pulmonar, analizar este aspecto con mayor detalle podr�a aportar informaci�n valiosa para el manejo y prevenci�n de complicaciones fibr�ticas en pacientes que han padecido esta infecci�n viral.

En conclusi�n, este art�culo de revisi�n proporciona una s�ntesis exhaustiva y actualizada de los numerosos factores etiol�gicos y mecanismos patog�nicos implicados en la fibrosis pulmonar idiop�tica. Al resaltar los avances recientes en �reas como la gen�tica, los factores ambientales y las comorbilidades, la revisi�n contribuye significativamente a una comprensi�n m�s integral de esta enfermedad compleja. Si bien se identifican algunas limitaciones, la revisi�n sienta las bases para futuras investigaciones que aborden las lagunas de conocimiento restantes y exploren enfoques terap�uticos m�s espec�ficos y efectivos para los pacientes con FPI.

 

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33.      Xu, Y., Lan, P., & Wang, T. (2023). The Role of Immune Cells in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Medicina, 59(11). https://doi.org/10.3390/MEDICINA59111984

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(https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/).

 

 

 

 

 

 

 

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