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Hemofilia A adquirida: presentaci�n en paciente con Artritis Reumatoidea. �Existe alg�n v�nculo entre ambas?. Relato de caso cl�nico

 

Acquired hemophilia A: presentation in a patient with rheumatoid arthritis: Is there a link between the two?. Clinical case report

 

Hemofilia A adquirida: apresenta��o em paciente com artrite reumat�ide: existe liga��o entre as duas?. Relato de caso cl�nico

 

 

Yazmin Mirella S�nchez CevallosI jazmin261@msn.com https://orcid.org/0000-0003-2440-9487

Bol�var Javier Esparza Rend�nII bsparza@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-6354-1432

Willan Estalin Pilliza PachaIV estalinpilliza@hotmail.com https://orcid.org/0009-0003-1209-6388

Rossibel Alexandra V�squez SerranoIII rossibelvasquezs@gmail.com https://orcid.org/0009-0005-9136-791X

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: jazmin261@msn.com

 

 

Ciencias de la Salud ���

Reporte de Caso

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������ ��*Recibido: 29 de diciembre de 2023 *Aceptado: 12 de enero de 2024 * Publicado: 29 de marzo de 2024

 

 

I.       M�dico;� Investigadora Independiente; Guayaquil,� Ecuador.

II.    M�dico;� Investigador� Independiente;� Guayaquil,� Ecuador.

III.  M�dico;� Investigador� Independiente;� Guayaquil,� Ecuador.

IV. Licenciado en Enfermer�a;� Investigador� Independiente;� Guayaquil,� Ecuador.

Resumen

La Hemofilia A adquirida (AHA) es una rara pero grave enfermedad hemorr�gica causada por autoanticuerpos que inhiben el factor de coagulaci�n VIII (FVIII). El tratamiento se centra en controlar el sangrado y erradicar el inhibidor, siendo los agentes de derivaci�n y el FVIII humano o porcino el est�ndar actual. Afecta tanto a hombres como a mujeres, con mayor incidencia en la poblaci�n de edad avanzada y en asociaci�n con enfermedades como la malignidad, otras enfermedades autoinmunes y el embarazo. Aproximadamente la mitad de los casos son idiop�ticos. Las tasas de mortalidad se sit�an en torno al 30%, siendo las neoplasias, enfermedades autoinmunes, f�rmacos y el postparto las asociaciones m�s comunes. Los s�ntomas cl�nicos incluyen hemorragias espont�neas en diferentes tejidos. El diagn�stico se confirma en laboratorio mediante la identificaci�n de niveles reducidos de FVIII y la titulaci�n del inhibidor. Se debe considerar un diagn�stico diferencial completo, especialmente en pacientes con hemorragias recientes. Se presenta un caso cl�nico de AHA en una paciente con Artritis Reumatoidea tratada con Infliximab. El manejo incluy� reposici�n de factor y terapia inmunosupresora. La asociaci�n entre AHA y Artritis Reumatoidea es poco com�n pero puede empeorar el pron�stico. Los pacientes con AHA deben ser seguidos de cerca debido a la alta tasa de reca�da. Se recomienda sospechar AHA en pacientes con Artritis Reumatoidea y hemorragias espont�neas junto con un tiempo de tromboplastina prolongado. Los glucocorticoides combinados con agentes inmunosupresores son el tratamiento preferido, y en caso de fracaso, el Rituximab puede ser una opci�n. En casos de hemorragia grave, se debe considerar la administraci�n de Complejo Protromb�nico Activado y rFVIIa.

Palabras Claves: Hemofilia A Adquirida, Factor VIII, Autoanticuerpos, Artritis Reumatoidea, Tiempo de tromboplastina parcial activada.

 

Abstract

Acquired Hemophilia A (AHA) is a rare but serious bleeding disorder caused by autoantibodies that inhibit factor VIII (FVIII) coagulation. Treatment focuses on controlling bleeding and eradicating the inhibitor, with bypassing agents and human or porcine FVIII being the current standard. It affects both men and women, with higher incidence in the elderly population and association with diseases such as malignancy, other autoimmune diseases, and pregnancy. About half of the cases are idiopathic. Mortality rates are around 30%, with neoplasms, autoimmune diseases, drugs, and postpartum being the most common associations. Clinical symptoms include spontaneous bleeding into various tissues. Diagnosis is confirmed in the laboratory by identifying reduced levels of FVIII and titrating the inhibitor. A complete differential diagnosis should be considered, especially in patients with recent bleeding. A clinical case of AHA in a patient with Rheumatoid Arthritis treated with Infliximab is presented. Management included factor replacement and immunosuppressive therapy. The association between AHA and Rheumatoid Arthritis is uncommon but can worsen the prognosis. Patients with AHA should be closely monitored due to the high recurrence rate. AHA should be suspected in patients with Rheumatoid Arthritis and spontaneous bleeding along with prolonged activated partial thromboplastin time. Glucocorticoids combined with immunosuppressive agents are the preferred treatment, and in case of failure, Rituximab may be an option. In cases of severe bleeding, consideration should be given to the administration of Activated Prothrombin Complex and rFVIIa.

Keywords: Acquired Hemophilia A, Factor VIII, Autoantibodies, Rheumatoid Arthritis, Activated Partial Thromboplastin Time.

 

Resumo

A hemofilia A adquirida (AHA) � um dist�rbio hemorr�gico raro, mas grave, causado por autoanticorpos que inibem a coagula��o do fator VIII (FVIII). O tratamento se concentra no controle do sangramento e na erradica��o do inibidor, sendo os agentes de bypass e o FVIII humano ou su�no o padr�o atual. Afeta tanto homens quanto mulheres, com maior incid�ncia na popula��o idosa e associa��o com doen�as como neoplasias, outras doen�as autoimunes e gravidez. Cerca de metade dos casos s�o idiop�ticos. As taxas de mortalidade giram em torno de 30%, sendo neoplasias, doen�as autoimunes, medicamentos e p�s-parto as associa��es mais comuns. Os sintomas cl�nicos incluem sangramento espont�neo em v�rios tecidos. O diagn�stico � confirmado laboratorialmente pela identifica��o de n�veis reduzidos de FVIII e pela titula��o do inibidor. Um diagn�stico diferencial completo deve ser considerado, especialmente em pacientes com sangramento recente. � apresentado um caso cl�nico de AHA em paciente com Artrite Reumatoide tratado com Infliximabe. O manejo incluiu reposi��o de fatores e terapia imunossupressora. A associa��o entre AHA e artrite reumat�ide � incomum, mas pode piorar o progn�stico. Pacientes com AHA devem ser monitorados de perto devido � alta taxa de recorr�ncia. Deve-se suspeitar de AHA em pacientes com artrite reumat�ide e sangramento espont�neo juntamente com tempo prolongado de tromboplastina parcial ativada. Os glicocorticoides combinados com agentes imunossupressores s�o o tratamento de escolha e, em caso de falha, o Rituximabe pode ser uma op��o. Em casos de sangramento grave, deve-se considerar a administra��o de Complexo de Protrombina Ativado e rFVIIa.

Palavras-chave: Hemofilia A adquirida, Fator VIII, Autoanticorpos, Artrite Reumat�ide, Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada.

 

Introducci�n

La hemofilia A adquirida (AHA) es un trastorno hemorr�gico grave poco com�n causado por autoanticuerpos inhibidores generalmente de clase IgG dirigidos contra el factor de coagulaci�n VIII (FVIII). Los principios del tratamiento consisten en controlar el sangrado y erradicar el inhibidor, los agentes de derivaci�n y el FVIII humano o porcino son actualmente el est�ndar de atenci�n(1)(2).

 

Ocurre en ambos sexos, con mayor frecuencia en la poblaci�n de edad avanzada y en asociaciones cl�nicas bien establecidas, como malignidad, otras enfermedades autoinmunes y embarazo. Sin embargo, hasta el 50% de los casos notificados siguen siendo idiop�ticos(3). La incidencia es de 1.5 casos por mill�n de habitantes/a�o aumentando a 15 casos por mill�n de habitantes/a�o en mayores de 85 a�os. La mortalidad es del 30%. Las enfermedades m�s asociadas incluyen: neoplasias, autoinmunes, f�rmacos y el per�odo post-parto (4).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figura 1. Asociaciones documentadas con el desarrollo de autoanticuerpos contra el factor VIII y hemofilia A adquirida, adoptadas a partir de datos derivados del registro EACH2, GMSI, gammapat�a monoclonal de significado indeterminado(2).

 

La manifestaci�n cl�nica incluye principalmente hemorragias espont�neas en la piel, m�sculos, tejidos blandos o en mucosas. Se debe sospechar AHA cuando un paciente sin historia de sangrados presenta hemorragia y un tiempo de tromboplastina parcial activada prolongado e inexplicable(5). El diagn�stico se confirma en laboratorio mediante la identificaci�n de niveles reducidos de FVIII y la titulaci�n del inhibidor del FVIII(6).

 

El diagn�stico puede tener dificultades, aunque puede ser facilitado al tener en cuenta la incidencia en la poblaci�n, la historia cl�nica del paciente, la disponibilidad de las pruebas para realizar un diagn�stico certero, el adecuado manejo de muestras de sangre y el an�lisis e interpretaci�n correspondienter de las pruebas de laboratorio.

 

Los distintos trastornos de la coagulaci�n pueden exhibir manifestaciones cl�nicas an�logas, por ende, es imperativo realizar una evaluaci�n comprehensiva para discernir entre los posibles diagn�sticos diferenciales. En pacientes con indicios de hemorragia reciente, se debe contemplar la probabilidad de autoinmunidad de diversa �ndole, as� como trastornos hemorr�gicos cong�nitos, adquiridos y los efectos iatrog�nicos de f�rmacos como las heparinas, heparinoides y anticoagulantes directos. Las pruebas de laboratorio deben ser efectuadas bajo condiciones t�cnicas �ptimas para garantizar un diagn�stico certero.(7)

 

Figura 2. Algoritmo diagn�stico de laboratorio de hemofilia A adquirida (7)

 

Abreviaturas: AHA: Hemofilia A adquirida, FVIII: factor VIII de la coagulaci�n, AR: Artritis Reumatoidea

 

Siendo un trastorno de la coagulaci�n poco com�n, catalogado como una enfermedad rara, los estudios revelan una alta tasa de mortalidad debido a la ocurrencia de hemorragias graves, especialmente relacionadas con enfermedades autoinmunes, neoplasias s�lidas y/o hematol�gicas, infecciones y el uso de ciertos f�rmacos. Entre estos, se incluye el posible desarrollo de complicaciones asociadas al uso de anticuerpos monoclonales, utilizados en el tratamiento de enfermedades como la artritis reumatoide, que es un trastorno autoinmunitario caracterizado por la respuesta err�nea del sistema inmunitario contra los tejidos del cuerpo, con discapacidades f�sicas como su principal complicaci�n. Por ende, el tratamiento de esta condici�n constituye un pilar fundamental, en el cual se incluyen los Anticuerpos Monoclonales(8).

 

Se presenta caso cl�nico poco frecuente de Hemofilia A adquirida, cuya manifestaci�n cl�nica se presenta como hematomas en extremidades inferiores en una paciente diagnosticada con Artritis Reumatoidea.

 

Caso Cl�nico

Femenina de 36 a�os de edad, con antecedente de Artritis Reumatoidea de 8 a�os de evoluci�n en tratamiento con Infliximab, admitida en emergencia por hematomas en abdomen y en extremidades m�s alteraci�n de coagulograma (TTP prolongado) Tiempo de protrombina (TP): 11.0, Tiempo de Tromboplastina (TTP) prolongado, Tiempo de tromboplastina: 72.70).

 

La exploraci�n f�sica revelo dolor, edema de extremidades inferiores. Se solicita dosaje de factores VIII, FIX, anticoagulante l�pico, anticuerpos antinucleares, document�ndose actividad reducida de FVIII a niveles severos del 1%. Se destaca a su ingreso una anemia moderada, manejando hemoglobinas entre 7 y 9 gr/dl, con caracter�sticas sugestivas de hemolisis autoinmune asociada.

Diagn�stico: Hemofilia A adquirida.

 

Resultados ex�menes

Actividad de FVIII de 1%�

26/01/2023

�TP 12.8 INR 1.12 TPT 33.0 Leucocitos 7.42 HGB 7.4 HCT 21.7 MCV:86.5, Neutrofilos 4.89 Plaquetas 284000 Glucosa 87.80 Cloro 100.90 Potasio: 2.56, Sodio, 136.70 Urea 3.00 Creatinina 0.22 Calcio Total 6.91 Bilirrubina Directa: 7.62, Bilirrubina Indirecta 0.12, Bilirrubina Total 7.74 AST 87 ALT 28 LDH 186 Fosfatasa-Alkalina 215 Ggt 561, Amilasa 12 Globulina 2.08 Proteinas Totales 4.5 Albumina 2.4 Amonio: 126,Colinesterasa 2560.00���

 

 

 

Figura 3. Paciente con Hemofilia A Adquirida A. antes de tratamiento presencia de hematomas en miembros inferiores, B. luego de inicio de esquema inmunosupresor con Ciclofosfamida y Rituximab al cabo de 3 ciclos de tratamiento. Desaparecimiento de hematomas en muslos, con persistencia de deformidad articular.

Evoluci�n actual

Paciente con mejor�a cl�nica, disminuci�n de ictericia, disminuci�n de ascitis, no hepatomegalia, en laboratorio coagulograma es normal, sin citopenias. cl�nicamente sin sangrados.

 

Conducta y recomendaciones:

Paciente con hemofilia a adquirida que ha venido en tratamiento con reposicion de factor + inmunosupresi�n con pulsos de ciclofosfamida habiendo realizado un �nico ciclo.

 

Discusi�n

La AHA es un trastorno autoinmune poco frecuente y grave basado en la depleci�n de FVIII mediado por anticuerpos. La AHA es f�cilmente ignorada o confundida con otras enfermedades hemorr�gicas. Se estima que la incidencia de AH era de 1 a 4 por mill�n(4).

 

Datos preliminares informan tasas de mortalidad del 22%; sin embargo, en estudios recientes como el de Romero et al.(9) y Corrochano et al.(10) se inform� una tasa de mortalidad m�s baja <10%, lo que puede atribuirse a mejores agentes hemost�ticos.

 

La Artritis Reumatoidea es una enfermedad autoinmune que afecta a las peque�as y grandes articulaciones, se sabe que adem�s es capaz de ocasionar da�o de �rganos como pulm�n, coraz�n y ojos. Su asociaci�n con el desarrollo de Hemofilia A adquirida es poco com�n, con pocos relatos en la literatura como los de Vuan (11) y Alonso (12), correspondiente al 4-8% de casos, otorgando un peor pron�stico de la enfermedad.

 

En nuestra experiencia cuando pacientes con AR presentan sangrados, se deben realizar pruebas de triage de de coagulaci�n y recuento de plaquetas lo antes posible. Si el TTPA se prolonga, se deben realizar pruebas adicionales para evaluar la actividad del FVIII, los inhibidores adquiridos del FVIII y el anticoagulante l�pico. Despu�s de que se confirma el diagn�stico de AHA basado en una actividad disminuida de FVIII e inhibidores de FVIII positivos, se deben tomar intervenciones inmediatas para detener el sangrado y reducir los t�tulos de inhibidores confirmado por la literatura consultada.

 

Debido a la alta tasa general de reca�da (15 a 33%), tambi�n se recomienda realizar un seguimiento de estos pacientes en concordancia con autores como Miloanesio (4), Casas (7) y Lasso y Perdomo(8).

 

Conclusiones

Se debe sospechar de AHA en pacientes con AR que presentan sangrado espont�neo con un TTPA prolongado aislado. Los glucorticoides combinados en combinaci�n con agentes inmunosupresores suele ser el tramiento preferido. Tras el fracaso, biol�gicos como Rituximab parece ser una buena opci�n. A los pacientes con hemorragia mortal y r�pida y progresiva se les debe administrar Complejo Protomb�nico Activado y rFVIIa.

 

 

 

Referencias

1. ������ Huth-K�hne A, Baudo F, Collins P, Ingerslev J, Kessler CM, L�vesque H, et al. International recommendations on the diagnosis and treatment of patients with� acquired hemophilia A. Haematologica. abril de 2009;94(4):566�75.

2. ������ Knoebl P, Marco P, Baudo F, Collins P, Huth-K�hne A, Nemes L, et al. Demographic and clinical data in acquired hemophilia A: results from the European� Acquired Haemophilia Registry (EACH2). J Thromb Haemost. abril de 2012;10(4):622�31.

3. ������ Collins P, Baudo F, Knoebl P, L�vesque H, Nemes L, Pellegrini F, et al. Immunosuppression for acquired hemophilia A: results from the European Acquired� Haemophilia Registry (EACH2). Blood. julio de 2012;120(1):47�55.

4. ������ Milanesio M, Tabares AH, Caeiro GA, Olmedo J, Montivero AR. [Acquired hemophilia]. Rev Fac Cien Med Univ Nac Cordoba. marzo de 2022;79(1):57�60.

5. ������ Collins PW. Management of acquired haemophilia A. J Thromb Haemost. julio de 2011;9 Suppl 1:226�35.

6. ������ Collins P, Baudo F, Huth-K�hne A, Ingerslev J, Kessler CM, Castellano MEM, et al. Consensus recommendations for the diagnosis and treatment of acquired hemophilia� A. BMC Res Notes. junio de 2010;3:161.

7. ������ Casas Patarroyo Claudia Patricia, Agudelo L�pez Claudia Del Pilar, Galvez Kenny, Lagos Ibarra Jimmy, Mart�nez Rojas Susan IBL. Importancia de la orientaci�n diagn�stica en hemofilia A adquirida. Rev Med Chil [Internet]. 2019;147(3):334�41. Disponible en: https://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0034-98872019000300334&script=sci_arttext

8. ������ Lasso Carlosama, Miller Perdomo Menjura MA. Relaci�n entre el tratamiento biol�gico en artritis reumatoide y el desarrollo de hemofilia adquirida. revisi�n sistem�tica [Internet]. Universidad del Rosario; 2020. Disponible en: https://repository.urosario.edu.co/items/84e7b860-d869-4c1c-bdb5-0a6bb01656a5

9. ������ Romero Crespo I, Mora Herrera C, Quirante Cremades A, L�pez S�nchez P, Gaspar Carre�o M AMR. Agentes hemost�ticos t�picos de uso quir�rgico. 2021;31(1):79�98. Disponible en: https://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1699-714X2021000100016

10. ���� Corrochano-Rodr�guez L, Mart�n BR, Caro-Alonso P�. Eficacia de los agentes hemost�ticos para el control de hemorragias externas en sanidad militar. Rev Cuba Med Mil Vol 50, No 2 Abril - junio [Internet]. el 22 de mayo de 2021; Disponible en: https://revmedmilitar.sld.cu/index.php/mil/article/view/1166/861

11. ���� Vuan MF, Morin M-A, A�\pm�\textthreesuperiorn X, Casada V, Sosa L. Hemofilia adquirida. Presentaci�\textthreesuperiorn de caso cl�\-nico y revisi�\textthreesuperiorn de la bibliograf�\-a. Rev Uruguaya Med Interna� [Internet]. 2020;5:41�6. Disponible en: http://www.scielo.edu.uy/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S2393-67972020000100041&nrm=iso

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