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Trimetilaminuria, una patolog�a gen�tica, mutaciones, diagn�stico y manejo

 

Trimethylaminuria, a genetic pathology, mutations, diagnosis and management

 

Trimetilamin�ria, uma patologia gen�tica, muta��es, diagn�stico e tratamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: jmora6557@utm.edu.ec

Ciencias de la Salud

Art�culo de Investigaci�n

 

* Recibido: 30 de enero de 2024 *Aceptado: 22 de febrero de 2024 * Publicado: �07 de marzo de 2024

 

       I.          M�dica, Investigador Independiente, Quito, Ecuador

     II.          M�dico General, Investigador Independiente, Ambato, Ecuador

   III.          Licenciada en enfermer�a, Magister en atenci�n primaria de salud menci�n en gerontolog�a, Investigador independiente, Ambato, Ecuador

  IV.          Licenciada en enfermer�a, Investigador Independiente, Ibarra, Ecuador

    V.          Licenciada en Laboratorio Cl�nico, Investigador Independiente, Ambato, Ecuador.

 

Resumen

En este art�culo se hablar� sobre la Trimetilaminuria o tambi�n conocido como s�ndrome del olor a pescado es una enfermedad metab�lica que se produce cuando el cuerpo es incapaz de descomponer ciertos compuestos que contienen nitr�geno, tales como trimetilamina. La enfermedad se caracteriza por olor a pescado; La trimetilamina se produce en el intestino cuando se digieren ciertos tipos de alimentos (como los huevos, h�gado, legumbres, pescado, y algunas verduras). Cuando la trimetilamina comienza a acumularse en el cuerpo, se libera en el sudor, la orina, los fluidos reproductivos, y la respiraci�n. Esto resulta en el olor caracter�stico de pescado de la Trimetilaminuria.

Palabras Clave: Trimetilaminuria; TMA; Olor a pescado; enfermedades raras; trastorno gen�tico; trastorno endocrino.

 

Abstract

In this article we will talk about Trimethylaminuria, also known as fish odor syndrome, is a metabolic disease that occurs when the body is unable to break down certain nitrogen-containing compounds, such as trimethylamine. The disease is characterized by a fishy odor; Trimethylamine is produced in the intestine when certain types of foods (such as eggs, liver, legumes, fish, and some vegetables) are digested. When trimethylamine begins to build up in the body, it is released in sweat, urine, reproductive fluids, and breath. This results in the characteristic fishy odor of Trimethylaminuria.

Keywords: Trimethylaminuria; TMA; Fish smell; rare diseases; genetic disorder; endocrine disorder.

 

Resumo

Neste artigo falaremos sobre a trimetilamin�ria, tamb�m conhecida como s�ndrome do odor de peixe, � uma doen�a metab�lica que ocorre quando o corpo n�o consegue decompor certos compostos que cont�m nitrog�nio, como a trimetilamina. A doen�a � caracterizada por odor de peixe; A trimetilamina � produzida no intestino quando certos tipos de alimentos (como ovos, f�gado, legumes, peixes e alguns vegetais) s�o digeridos. Quando a trimetilamina come�a a se acumular no corpo, ela � liberada no suor, na urina, nos fluidos reprodutivos e na respira��o. Isso resulta no odor caracter�stico de peixe da trimetilamin�ria.

Palavras-chave: Trimetilamin�ria; TMA; Cheiro de peixe; doen�as raras; desordem gen�tica; dist�rbio end�crino.

 

Introducci�n

La trimetilaminuria, tambi�n conocida como s�ndrome del olor a pescado, es una enfermedad poco com�n que fue descubierta por primera vez en 1970. Esta enfermedad es causada por un defecto en el proceso de oxidaci�n hep�tico de la trimetilamina en trimetilamina N-�xido. La trimetilaminuria puede ser causada por una mutaci�n en el gen FMO3, que es responsable de la producci�n de la monooxigenasa 3. Tambi�n puede estar relacionada con lesiones hep�ticas y renales.(1,2)

La trimetilamina es un compuesto que produce un olor fuerte a pescado en el sudor, la orina, el aliento y las secreciones sexuales. Este mal olor corporal suele causar graves problemas psicol�gicos, da�os emocionales, depresi�n e incluso puede llevar al suicidio debido al rechazo social al que se enfrentan las personas afectadas. Los primeros s�ntomas de esta enfermedad suelen aparecer en la infancia, pero en muchos casos, el diagn�stico se retrasa debido a la falta de conocimiento por parte de los m�dicos.(1,3)

Generalmente, esta enfermedad es causada por un trastorno recesivo autos�mico debido a la mutaci�n del gen FMO3, que se encuentra en el brazo largo del cromosoma 1, o por una reducci�n en la expresi�n enzim�tica. El gen FMO3 es altamente polim�rfico y se han descrito al menos 40 mutaciones que pueden afectar la actividad de la enzima y provocar diferentes manifestaciones cl�nicas.(1,4)

Existen casos m�s graves asociados a las mutaciones P153L y E305X, que pueden modificar la capacidad de la enzima. Adem�s, hay factores como infecciones virales, inmadurez del sistema oxidativo, inhibidores enzim�ticos, exceso de precursores diet�ticos de trimetilamina y factores hormonales (como la menstruaci�n) que pueden alterar la actividad de la enzima.(4,5)

Esta enfermedad es m�s com�n en mujeres y, en algunos casos, puede presentarse en personas que son portadoras de una copia alterada del gen FMO3.(1)

En estas personas, esta enfermedad puede ser ocasionada por tener niveles altos de trimetilamina debido a la presencia de bacterias productoras de esta enzima en el intestino, o a una dieta rica en alimentos que contengan trimetilamina en altas cantidades, las personas que son portadoras pueden tener s�ntomas m�s leves de trimetilaminuria que las que tienen las dos copias del gen FMO3 alteradas.(2,6)

Mecanismo fisiopatol�gico:

La TMA es una amina terciaria alif�tica simple que se produce en el intestino cuando los productos alimenticios precursores se descomponen por las bacterias. Estos productos precursores incluyen TMANO, que es esencial en los peces marinos, especialmente en el pescado azul, as� como colina, lecitina y carnitina, presentes en la yema de huevo, las v�sceras (como el h�gado y los ri�ones), algunos tipos de pescado, carnes magras y verduras (como coles, guisantes y jud�as).(7,8)

La flora intestinal reduce la TMANO en el colon, la cual es absorbida por las c�lulas y entra en la circulaci�n enterohep�tica, donde es eliminada por el h�gado. En condiciones normales, el 95% de la TMA en los hepatocitos se convierte en TMANO por la enzima FMO3, la cual es un compuesto inodoro y soluble en agua, que se excreta principalmente a trav�s de la orina. Sin embargo, cuando hay una disminuci�n en la actividad enzim�tica debido a mutaciones en el gen FMO3, la transformaci�n de TMA no ocurre eficazmente. Tambi�n, cuando hay un crecimiento bacteriano excesivo (en la forma secundaria), se genera un aumento desproporcionado en los niveles de TMA, y la enzima FMO3 no puede oxidarla suficientemente, resultando en su acumulaci�n y excreci�n masiva, lo cual causa el mal olor corporal.(2,6,9,10)

Variantes gen�ticas:

El gen FMO3 se encuentra en la parte larga del brazo del cromosoma 1 (q24.3). Hasta ahora, se han identificado m�s de 300 variantes o polimorfismos de nucle�tido simple (SNP) en el gen FMO3. Algunas de estas variantes se han identificado como mutaciones patog�nicas que eliminan la actividad de FMO3, y causan la trimetilaminuria primaria. Se han descrito al menos 40 mutaciones en el gen que se asocian con una actividad enzim�tica mayor o menor, lo que puede resultar en formas m�s o menos graves de la enfermedad. Los casos m�s severos suelen presentar las mutaciones P153L y E305X.(3,9,11,12)

Tambi�n existen formas transitorias de la enfermedad, que est�n relacionadas con factores que modifican la capacidad oxidativa de la enzima. Estos factores incluyen infecciones virales (como la hepatitis viral), la inmadurez del sistema oxidativo (especialmente en prematuros, lactantes y ni�os peque�os, que tienen una baja expresi�n de FMO3), el consumo de f�rmulas infantiles que contienen colina, la presencia de inhibidores enzim�ticos, el exceso de precursores diet�ticos de TMA, problemas renales o hep�ticos, alteraciones en la flora intestinal, aumento de la absorci�n intestinal y factores hormonales (episodios favorecidos por la menstruaci�n). Estas formas leves o epis�dicas suelen ocurrir en personas heterocigotas. Dado que la trimetilaminuria primaria se hereda de manera autos�mica recesiva (no est� ligada al sexo), los heterocigotas o portadores de la mutaci�n FMO3 por s� solos son asintom�ticos.(12,13)

Frecuencia de presentaci�n:

En 1970, se describi� el primer caso de trimetilaminuria en una ni�a de seis a�os. Desde entonces, se han descrito m�s de 200 casos en la literatura m�dica. A nivel mundial la enfermedad est� infradiagnosticada y hasta la fecha s�lo se han publicado cinco casos. El primer caso, una ni�a de cuatro a�os, fue documentado en el Journal of Clinical Medicine en 2003. Actualmente, la incidencia de trimetilaminuria primaria se revisa constantemente y la descripci�n de nuevos casos es cada vez m�s frecuente. La incidencia estimada es de un caso por cada 40.000 personas y se cree que el porcentaje de heterocigotos en la poblaci�n general es del 1%.(12�14)

Cl�nica

Los primeros signos aparecen durante la infancia cuando se consumen alimentos ricos en colina y TMANO. Excepto por el mal olor corporal y el mal aliento, que pueden empeorar durante situaciones de sudoraci�n intensa, fiebre, ejercicio f�sico intenso y estr�s emocional, no se presentan s�ntomas espec�ficos de la trimetilaminuria. Sin embargo, el s�ndrome del olor a pescado no se considera un proceso benigno ya que afecta significativamente las relaciones sociales del ni�o, adolescente o adulto, teniendo un impacto en la escuela, universidad o trabajo, y termina afectando su bienestar personal. Las principales consecuencias son el aislamiento, la disminuci�n de la autoestima y la aparici�n de problemas psicol�gicos como trastornos del estado de �nimo, ansiedad, obsesi�n compulsiva por la higiene corporal, depresi�n y pensamientos suicidas.(15,16)

Diagn�stico

Hasta hace unos a�os, el diagn�stico se basaba en los s�ntomas cl�nicos y en la determinaci�n bioqu�mica de muestras de orina, ya sea de TMA solo o en combinaci�n con su forma oxidada. La prueba de sobrecarga oral, despu�s de administrar TMA, es �til para identificar a los portadores. Sin embargo, con el avance del genotipo molecular y el reconocimiento de las mutaciones causales, los homocigotos y las formas de portador pueden ser identificados f�cilmente.(1,13,14)

El diagn�stico de estos pacientes se basa en el mal olor corporal que emiten. La TMA excretada puede ser detectada f�cilmente por el sentido del olfato humano a niveles de 0,12 ppb. Sin embargo, basar el diagn�stico solo en el sentido del olfato es subjetivo y el mal olor tambi�n puede ser causado por otros compuestos. Adem�s, la presencia del olor puede ser intermitente y no ser detectable en el momento del examen del ni�o. Incluso el sentido del olfato es capaz de discriminar concentraciones muy bajas, hasta un 7% de las personas normales no son capaces de hacerlo. El diagn�stico cl�nico es orientativo, lo que permite sospechar la enfermedad, pero no la confirma.(12)

Diagn�stico bioqu�mico

Un nivel alto aislado de TMA en orina no es suficiente para el diagn�stico, ya que puede deberse a una excreci�n elevada transitoriamente causada por una sobreproducci�n, ingesta diet�tica o un aumento de sustratos generales en el intestino. Adem�s, al ser un compuesto vol�til, pueden producirse falsos negativos en las muestras de orina.(3,5,12)

Los m�todos para identificar la presencia de TMA y su N-�xido en orina requieren laboratorios especializados y personal experto, que generalmente no son de f�cil acceso. Estos m�todos incluyen la cromatograf�a de gases con espectrometr�a de masas para identificar los compuestos que producen el olor, o la espectroscopia de resonancia magn�tica nuclear, de uso com�n debido a su sensibilidad.(3,8)

El diagn�stico de trimetilaminuria se basa en el estudio bioqu�mico de la orina, midiendo el porcentaje de TMA total (TMA libre m�s su metabolito N-�xido) excretada en orina como TMA libre no metabolizada, que en condiciones normales supone hasta el 9%. Alternativamente, su concentraci�n en orina se puede medir y expresar como �mol/mmol de creatinina. La trimetilaminuria se considera leve cuando la excreci�n est� entre el 10-39% y grave cuando supera el 40%.(3,10)

La determinaci�n de la concentraci�n de TMA libre no metabolizada requiere una prueba de carga oral, despu�s de consumir una dieta normal durante las semanas previas, y la recogida de dos muestras de orina: una antes y otra despu�s de ingerir pescado marino fresco o alimentos ricos en colina.(3,8) Luego se cuantifica la concentraci�n de TMA y TMA-N-�xido mediante espectroscopia de resonancia magn�tica. La concentraci�n basal de TMA en orina es inferior a 5 �mol/mmol de creatinina (rango de referencia normal), pero est� elevada en la trimetilaminuria, junto con concentraciones indetectables de N-�xido de TMA. Despu�s de la carga de pescado, se produce un aumento considerable de ambos. Una concentraci�n urinaria de TMA libre igual o superior a 10 �g/ml (18-20 �mol/mmol de creatinina) se correlaciona con una excreci�n de 15-20 mg/d�a, lo que parece representar el umbral para la presencia de olor a pescado asociado. con el trastorno.(3,9�11)

Adem�s, los individuos normales excretan al menos 90% como TMA-N-�xido, pero en la trimetilaminuria primaria, la relaci�n TMA-N-�xido/(TMA+TMA-N-�xido) en la orina se reduce considerablemente en pacientes homocigotos.(12)

Detecci�n de portadores

La detecci�n de portadores implica identificar a los familiares heterocigotos que presentan valores normales de TMA y TMANO en la orina. Para ello, se realiza una prueba de sobrecarga con alimentos precursores. Despu�s de la prueba, los portadores excretan entre un 20% y un 30% del TMA total como amina libre, mientras que los individuos normales excretan menos del 13%.(15)

Diagn�stico gen�tico

El diagn�stico gen�tico de confirmaci�n es un proceso complejo y costoso que implica el estudio de gen�tica molecular y el an�lisis de la secuencia de mutaciones en el gen FMO3.(15)

Tratamiento

Actualmente no existe un tratamiento que aborde la causa gen�tica de la enfermedad. El �nico tratamiento disponible es el cambio en la dieta, el cual se basa en reducir de manera controlada la ingesta de los precursores de TMA que se obtienen de los alimentos, especialmente de su principal fuente (TMANO y colina). Los ni�os o sus padres deber�n identificar los alimentos que agravan los s�ntomas. Es importante hacer primero una prueba para comprobar si se reduce el mal olor. Tambi�n puede ser �til seguir un plan de alimentaci�n durante un corto per�odo de tiempo para determinar los d�as en los que se presenta el olor a pescado y comenzar a estudiar esta enfermedad.(12,15)

Dieta como m�todo de atenuaci�n y tratamiento

La sustancia TMANO se encuentra en la carne de los peces de agua salada, en particular los pescados azules, as� como en los cefal�podos como el pulpo o el calamar, y en los crust�ceos. Sin embargo, los peces de agua dulce contienen muy poca cantidad de esta sustancia y no representan un problema. (17)

La colina es un componente presente en diversos alimentos como huevos, v�sceras, algunas verduras como leguminosas, jud�as, espinacas o guisantes, frutos secos, productos de soja, algunos pescados como bacalao y salm�n, comida r�pida y hojas y flores de la familia brassica como coles de Bruselas, coliflor y br�coli. Estos alimentos tambi�n pueden inhibir la actividad de la enzima FMO3 hep�tica debido a su contenido en indoles.(17)

La colina es un nutriente esencial que es muy necesario en una dieta equilibrada. Aunque nuestro cuerpo puede sintetizarlo en menor medida a trav�s de la metilaci�n de la fosfatidiletanolamina, una deficiencia debido a una dieta estricta puede causar problemas como h�gado graso, disfunci�n renal, enfermedad neurol�gica, retraso del crecimiento, problemas �seos y riesgo de c�ncer.(15,17)

Las necesidades diarias de colina para ni�os y adolescentes var�an de 200 a 375 mg, mientras que en adultos sanos son de 425 a 550 mg para mujeres y hombres respectivamente. La leche materna contiene aproximadamente 1,5 mmol de colina por litro. Un beb� puede consumir 750 �mol, por lo que no se recomienda restringir demasiado la colina en la dieta de las mujeres durante el embarazo o la lactancia, ni en los ni�os en edad de crecimiento. Una deficiencia de colina induce el consumo de folato en la metilaci�n de homociste�na a metionina y agota los dep�sitos de �cido f�lico, por lo que es recomendable suplementar la dieta con riboflavina (vitamina B2) y �cido f�lico, preferiblemente a trav�s de alimentos como verduras de hojas verdes o cereales fortificados.(12,15,17)

Productos de higiene personal

Los productos incluyen geles, jabones, lociones y cremas cut�neas con un pH �cido (entre 5,5 y 6,5) que neutralizan qu�micamente la TMA, la cual es alcalina. Esta combinaci�n produce una sal de trimetilamina menos vol�til, lo que ayuda a reducir el olor corporal. Estos productos pueden ser utilizados para lavar el cuerpo y ayudan a eliminar la TMA secretada.(2,6)

Reducci�n del exceso de producci�n intestinal de TMA.

En casos graves o por motivos cl�nicos o sociales, los siguientes tratamientos pueden ayudar a reducir la microflora bacteriana responsable de la producci�n de TMA:

• Antibi�ticos orales como metronidazol, administrados ocasional o intermitentemente en ciclos cortos de diez d�as.(15,17)
• Absorbentes: resinas de intercambio i�nico o carb�n activado, tambi�n en ciclos cortos de diez d�as, para modificar la flora intestinal responsable de la conversi�n de los precursores en TMA.(15,17)

En un futuro cercano, ser� posible revisar el tratamiento de la trimetilaminuria gracias a una mayor conciencia sobre su detecci�n, la accesibilidad a las t�cnicas de diagn�stico y el aumento en la identificaci�n de nuevos casos. Adem�s, se podr�n aplicar otras estrategias como la terapia g�nica, que permitir� reemplazar los genes mutados de FMO3 a corto plazo, o la colonizaci�n del intestino con microorganismos modificados que produzcan FMO3 humana. Los afectados y sus familias podr�n beneficiarse del consejo gen�tico, si est� disponible.(9,17)

• Clorofilina de cobre 60 mg tres veces al d�a despu�s de las comidas durante tres semanas, para unir la TMA producida en el intestino.(17)
• Laxantes como la lactulosa, para disminuir el tiempo de tr�nsito intestinal.(17)

Hasta la fecha, no existe una evaluaci�n sistem�tica de los distintos tratamientos utilizados para el s�ndrome del olor a pescado. Los intentos de reducir la ingesta de precursores de la dieta como TMA, colina, lecitina o carnitina parecen tener �xito, pero no son uniformemente eficaces en todos los pacientes.(14,17)

 

Conclusi�n

La trimetilaminuria es una enfermedad gen�tica poco com�n que se caracteriza por la acumulaci�n de trimetilamina (TMA) en las secreciones corporales. Aunque no es una enfermedad grave, se asocia con un olor corporal desagradable a pescado podrido, lo que dificulta su diagn�stico sin la colaboraci�n del paciente o la sospecha del m�dico, quien debe conocer este trastorno.

Aunque se estima que la prevalencia de la enfermedad es de un caso por cada 40.000 individuos y que el 1% de la poblaci�n general podr�a ser portadora, el n�mero de casos conocidos en la literatura es mucho menor, probablemente debido a un diagn�stico deficiente o casos no diagnosticados. Adem�s, los profesionales de la salud carecen del conocimiento suficiente para diagnosticar esta enfermedad, ya que es muy rara y poco descrita en la literatura, lo que resulta en un diagn�stico incorrecto o tard�o que puede causar m�ltiples problemas f�sicos y sociales para el paciente.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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� 2024 por los autores. Este art�culo es de acceso abierto y distribuido seg�n los t�rminos y condiciones de la licencia Creative Commons Atribuci�n-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0)

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