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Hipoglucemia en pacientes diab�ticos en tratamiento con glibenclamida

 

Hypoglycemia in diabetic patients treated with glibenclamide

 

Hipoglicemia em pacientes diab�ticos tratados com glibenclamida

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: marcemor0331@yahoo.es

 

 

Ciencias de la Salud ����

Art�culo de Investigaci�n

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* Recibido: 23 de abril de 2022 *Aceptado: 12 de mayo de 2022 * Publicado: 17 de junio de 2022

 

 

 

1. Universidad T�cnica de Ambato, Ambato, Ecuador.
2. Universidad T�cnica de Ambato, Ambato, Ecuador.

Resumen

La glibenclamida consiste en un potente hipoglicemiante que permite mantener los niveles s�ricos de glucosa por debajo de los puntos de corte para el paciente diab�tico, cuyo empleo puede significar un riesgo mayor de hipoglicemia como complicaci�n aguda en relaci�n con otros hipoglicemiantes orales. La presente revisi�n narrativa presento como objeto la recopilaci�n de informaci�n actualizada acerca del mecanismo de la hipoglicemia durante el tratamiento con glibenclamida, los factores de riesgo del paciente diab�tico y la frecuencia con la que puede sufrir hipoglicemia. La glibenclamida inhibe los canales de potasio dependientes de ATP en las c�lulas beta del p�ncreas, estimulando la secreci�n de insulina a este nivel. Su funci�n es independiente de los niveles s�ricos de glucosa, y se ve potenciada en casos como pacientes con diabetes de varios a�os de evoluci�n, pacientes longevos o insuficientes renales. Dosis elevadas o el empleo de otros medicamentos que potencien su acci�n tambi�n representan factores de riesgo. La frecuencia de la hipoglicemia en el paciente que utiliza glibenclamida a pesar de ser subestimada, se considera que puede presentarse en 1 de cada 5 pacientes. Las caracter�sticas de la glibenclamida hacen que este f�rmaco tenga a la hipoglicemia como su principal efecto adverso, afectando directamente al estilo de vida del paciente diab�tico, que se ha declinado por suspender el tratamiento o solicitar un cambio en su medicaci�n.

Palabras Clave: Glibenclamida; hipoglucemia; humano.

 

Abstract

Glibenclamide is a powerful hypoglycemic agent that allows to maintain serum glucose levels below the cut-off points for diabetic patients, whose use may mean a higher risk of hypoglycemia as an acute complication in relation to other oral hypoglycemic agents. The purpose of this narrative review is to collect up-to-date information about the mechanism of hypoglycemia during treatment with glibenclamide, the risk factors of diabetic patients and the frequency with which hypoglycemia may occur. Glibenclamide inhibits ATP-dependent potassium channels in the beta cells of the pancreas, stimulating insulin secretion at this level. Its function is independent of serum glucose levels and is enhanced in cases such as patients with diabetes of several years of evolution, elderly, or renal insufficiency. High doses or the use of other medications that enhance their action also represent risk factors. The frequency of hypoglycemia in patients using glibenclamide, despite being underestimated, is considered to occur in 1 in 5 patients. The characteristics of glibenclamide produce that this drug has hypoglycemia as its main adverse effect, affecting the lifestyle of diabetic patients, who have declined to suspend treatment or request a change in their medication.

Keywords: Glibenclamide; hypoglycemia; human.

 

Resumo

A glibenclamida � um potente hipoglicemiante que permite manter os n�veis s�ricos de glicose abaixo dos pontos de corte para pacientes diab�ticos, cujo uso pode significar maior risco de hipoglicemia como complica��o aguda em rela��o a outros hipoglicemiantes orais. O objetivo desta revis�o narrativa � coletar informa��es atualizadas sobre o mecanismo de hipoglicemia durante o tratamento com glibenclamida, os fatores de risco de pacientes diab�ticos e a frequ�ncia com que a hipoglicemia pode ocorrer. A glibenclamida inibe os canais de pot�ssio dependentes de ATP nas c�lulas beta do p�ncreas, estimulando a secre��o de insulina nesse n�vel. Sua fun��o � independente dos n�veis s�ricos de glicose e � potencializada em casos como pacientes com diabetes de v�rios anos de evolu��o, idosos ou insufici�ncia renal. Doses altas ou uso de outros medicamentos que potencializam sua a��o tamb�m representam fatores de risco. A frequ�ncia de hipoglicemia em pacientes em uso de glibenclamida, apesar de subestimada, � considerada como ocorrendo em 1 em cada 5 pacientes. As caracter�sticas da glibenclamida fazem com que esse f�rmaco tenha como principal efeito adverso a hipoglicemia, afetando o estilo de vida dos pacientes diab�ticos, que se recusam a suspender o tratamento ou solicitar uma mudan�a na medica��o.

Palavras-chave: Glibenclamida; hipoglicemia; humano.

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Introducci�n

El principal objetivo del tratamiento de la CHLreducir las complicaciones tanto agudas como cr�nicas. Para esto, un gran porcentaje de pacientes con diabetes, al fracasar los cambios en el estilo de vida, requieren de terapia farmacol�gica, sea esta oral o subcut�nea (Andersen & Christensen, 2016).

Dentro de los hipoglicemiantes orales, la metformina es el m�s usado, al ser el f�rmaco de primera elecci�n para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, despu�s de que las modificaciones del estilo de vida hayan fracasado (Tan et al., 2021).

Si con este f�rmaco no se logra llegar a los objetivos de control de la enfermedad, se puede a�adir al manejo otro hipoglicemiante oral, como las sulfonilureas, las cuales pueden ser empleadas tambi�n en casos de pacientes que no pueden recibir metformina (Mohan et al., 2019).

El personal m�dico con el fin de llevar un estricto control de los niveles s�ricos de glucosa suele recetar sulfonilureas. Este m�todo puede conllevar a un mayor riesgo de presentar de hipoglicemia (Nistor et al., 2019).

La American Diabetes Association y la European Association for the Study of Diabetes anunciaron su apoyo a las nuevas definiciones de hipoglucemia creadas por el International Hypoglycaemia Study Group. Se define a la hipoglucemia como un valor de glucosa s�rico menor a 70 mg/dL en pacientes diab�ticos, mientras que un valor de glucosa menor 54 mg/dL es lo suficientemente bajo como para indicar una hipoglucemia grave y cl�nicamente importante (Johnson-Rabbett & Seaquist, 2019).

La hipoglicemia en el paciente diab�tico suele ser producida por la terapia hipoglicemiante empleada. El uso de insulina o sulfonilureas y su dosis inicial suelen ser los principales factores causales, siendo la� severidad mayor en pacientes tratados con sulfonilureas que por insulina (Leonard et al., 2016)(Y. Ikeda et al., 2018).

La hipoglucemia causada por f�rmacos antidiab�ticos puede provocar coma o convulsiones, y se asocia con complicaciones latentes, como lesi�n isqu�mica mioc�rdica, demencia y aumento de la mortalidad (Andersen & Christensen, 2016)(Gonzalez et al., 2018).

La hipoglucemia es un estado en el cual los niveles de glucosa en sangre se encuentran por debajo del rango normal, ocasionando da�os graves a nivel del organismo. En el cerebro ocurre una reducci�n del ATP funcional, as� como da�o oxidativo y edema celular, llevando a un da�o irreversible, raz�n por la cual el sistema nervioso aut�nomo act�a en su defensa, activando hormonas contrarreguladoras (Sarkar, B. K. , Akter, R. , Das, J. , Das, A. , Modak, P. , Halder, S., Sarkar, A. P. and Kundu, 2019).

La hipoglucemia fue documentada por la tr�ada de Whipple, que incluye una concentraci�n baja de glucosa en plasma, s�ntomas y signos de hipoglucemia, y la resoluci�n de estos despu�s de la elevaci�n de la concentraci�n de glucosa en el organismo (Samya et al., 2019).

El sistema simp�tico adren�rgico es el responsable de que aparezcan s�ntomas cuando el nivel plasm�tico de glucosa se encuentra en valores menores a 68 mg/dl; y s�ntomas neuroglucop�nicos si los niveles s�ricos alcanzan 18 mg/dl, donde se puede presentar el coma (Caballero-Corchuelo et al., 2019) (Gonzalez et al., 2018).

Los s�ntomas comunes de hipoglucemia se dividen en aut�nomos y neuroglucop�nicos. Los s�ntomas aut�nomos incluyen taquicardia, temblores, hambre y sudoraci�n; mientras los neuroglucop�nicos incluyen comportamiento extra�o, dificultad para hablar, confusi�n, somnolencia e incoordinaci�n (Caballero-Corchuelo et al., 2019).

Los s�ntomas comunes no espec�ficos incluyen n�useas y dolor de cabeza. Cuando los niveles s�ricos de glucosa se encuentran notablemente disminuidos puede incrementarse la gravedad de los s�ntomas y presentarse el coma (Y. Ikeda et al., 2018)(Klonoff et al., 2017).

Las sulfonilureas, experimentan efectos que alteran la mente por su "euforia hipogluc�mica", los cuales son causados por la inducci�n deliberada de hipoglucemia o referidos como "hipoglucemia facticia� (Wazaify et al., 2019).

La hipoglicemia no solo puede presentar complicaciones agudas, sino tambi�n posteriores a estos episodios. Algunos estudios a largo plazo anunciaron que la hipoglucemia reiterada podr�a aumentar el riesgo de enfermedades cardiovasculares (Tourkmani et al., 2018).

As� tambi�n en resultados de ex�menes histopatol�gicos post-mortem han revelado que la hipoglucemia puede conducir a un deterioro de la corteza cerebral, el hipocampo, el t�lamo y el hipot�lamo, los cuales parecen ser las regiones m�s vulnerables (Nistor et al., 2019).

La hipoglicemia puede afectar directamente a la calidad de vida del paciente, debido a s�ntomas como ansiedad, depresi�n y cambios del humor; adem�s del miedo a presentar episodios parecidos a los posteriores (Samya et al., 2019).

En la actualidad, se ha demostrado que los pacientes que utilizan sulfonilureas presentan una menor adherencia al tratamiento, teniendo como uno de los factores principales casos previos de hipoglucemia (Tan et al., 2021).

 

M�todos y metodolog�a

La presente revisi�n bibliogr�fica tiene el objeto de recopilar informaci�n de la hipoglucemia como efecto adverso del tratamiento en pacientes diab�ticos con glibenclamida, realizando un resumen de la literatura relacionada con el tema.

La b�squeda se realiz� en las siguientes bases de datos: PubMed, Elsevier, Wiley Online Library, SCIELO. Los t�rminos de b�squeda incluyeron �glibenclamide OR glyburide� AND �hypoglycemia OR hypoglycaemia� AND �human�; con sus respetivos equivalentes en espa�ol. La b�squeda se limit� art�culos acad�micos de texto completo, redactados en ingl�s o espa�ol publicados desde 2015 hasta diciembre de 2021.

La selecci�n de los art�culos se realiz� en base a tres amplios puntos de inter�s sobre el tema: mecanismo de acci�n de la glibenclamida; factores de riesgo para desarrollar hipoglicemia por el uso de glibenclamida; frecuencia de la hipoglicemia como reacci�n adversa de la glibenclamida, los cuales son descritos en el desarrollo del art�culo.

De este modo, se excluyeron art�culos que no aporten con los objetivos mencionados y aquellos no correspondan al lapso establecido para la b�squeda. Aplicando los mencionados criterios de selecci�n se encontraron 46 art�culos cient�ficos que aportaron para la redacci�n del presente trabajo investigativo.

 

Resultados y discusi�n

Las sulfonilureas son una de las familias de hipoglucemiantes m�s frecuentemente empleados, al ser f�ciles de administrar, de bajo costo y, a trav�s de su mecanismo de secreci�n de insulina, uno de los m�s potentes (Clemens et al., 2015).

Las sulfonilureas act�an bloqueando el canal de potasio dependiente de ATP a las c�lulas β pancre�ticas, que participan en la liberaci�n de insulina a este nivel. Adem�s, disminuye la producci�n de mediadores proinflamatorios (TNF-α, IL-1β y especies reactivas de ox�geno) y suprime la acumulaci�n de c�lulas inflamatorias (Zhang et al., 2017) (Sep�lveda et al., 2017) (J. Zhou et al., 2019).

Esta familia de f�rmacos aumenta la sensibilidad de insulina en los tejidos perif�ricos junto con la capacidad de aumentar por tiempo prolongado los niveles de insulina en suero al inhibir la degradaci�n de la insulina en las c�lulas endoteliales vasculares del h�gado aumentando as� el nivel de esta hormona (Ostovan et al., 2017) (Elbahwy et al., 2017).

Las sulfonilureas reducen las concentraciones de glucosa en sangre alrededor de un 20%, y la hemoglobina glicosilada HbA1c entre un 1 y un 2%, ejerciendo efectos sobre la esta hemoglobina similares a los de la metformina (Sola et al., 2015).

Es importante subrayar que la liberaci�n de insulina inducida por las sulfonilureas depende de la cantidad de insulina presente en el p�ncreas y es independiente de los niveles de glucosa en sangre, lo que aumenta el riesgo de hipoglucemia (Sola et al., 2015).

La dosis com�n de glibenclamida es inicialmente de 2.5 a 5 mg diarios como una formulaci�n convencional, o mayor a 6 mg como glibenclamida micronizada. La dosis de mantenimiento habitual puede llegar hasta los 20 mg diarios, administrados como una dosis �nica o en dosis divididas (Zhai et al., 2016).

La glibenclamida se considera un agente de acci�n intermedia presentando una farmacodinamia de 12 a 24 horas con metabolitos activos, de los cuales aproximadamente el 50% son eliminados por el h�gado (Llin�s et al., 2017) (Pardeep et al., 2019).

La glibenclamida se lo ha clasificado como un medicamento de clase II de acuerdo con el Sistema de Clasificaci�n de Biofarmac�utica, siendo un f�rmaco lipof�lico con poca afinidad por los medios acuosos, pero f�cil de absorber para la mucosa intestinal (Tourkmani et al., 2018).�

La glibenclamida se excreta tanto por v�a renal y biliar, teniendo una vida media de eliminaci�n de aproximadamente 4 horas, es decir una vida media relativamente corta, raz�n por la cual para mantener los niveles s�ricos de glucosa se emplea una dosis alta (Sep�lveda et al., 2017)(Kalra et al., 2019).

La glibenclamida es una de las sulfonilureas m�s prescritas, una revisi�n sistem�tica realizada por la American Diabetes Association respalda la evidencia de que la glibenclamida tiene riesgo significativamente mayor de episodios de hipoglucemia que otras secretagogos (Zou et al., 2020) (Furman, 2017).

Debido a la alta afinidad de la glibenclamida por el receptor de sulfonilureas, su larga duraci�n de acci�n y sus metabolitos hipoglucemiantes, se comprende que el riesgo de hipoglucemia con glibenclamida sea mayor que con otras sulfonilureas (Clemens et al., 2015).

Durante la hipoglucemia, la glibenclamida aumenta los niveles de insulina, dando como resultado una disminuci�n del glucag�n, una las respuestas contrarreguladoras de la producci�n end�gena de glucosa (Joy et al., 2015).

Diversos estudios han evaluado el riesgo de episodios hipogluc�micos durante el tratamiento de la diabetes, y han informado un mayor n�mero de eventos hipogluc�micos con sulfonilureas, as� como un mayor riesgo de hospitalizaci�n (Schloot et al., 2015).

El uso de sulfonilureas en general produce m�s casos de hipoglicemia de lo que se reconoce. Puede ocurrir repentinamente y con gravedad variable dependiendo de la dosis empleada. Esta reacci�n ocurre en aproximadamente el 20% de los pacientes dentro de los 6 primeros meses de tratamiento. Se estima que puede llegar a una prevalencia anual de episodios graves de hasta el 7% (Goldstein et al., 2016).

En cuanto a casos severos, seg�n un metaan�lisis reciente de 25 ensayos cl�nicos aleatorizados, el 0,8 % de los pacientes que recibieron cualquier tratamiento con sulfonilureas experimentaron al menos 1 episodio de hipoglucemia grave durante el tratamiento (Schloot et al., 2015).

En el caso de la glibenclamida, en un estudio realizado en el Reino Unido se ha determinado que al menos el 30% de los pacientes tratados con glibenclamida experimentaron s�ntomas sugestivos de hipoglicemia (Confederat et al., 2020).

La tasa de incidencia de hipoglucemia grave en pacientes en tratamiento con glibenclamida puede llegar a ser de 1.36 a 1.51 veces mayor en comparaci�n a otras sulfonilureas como la glicazida (M. Zhou et al., 2017).

La frecuencia de la hipoglicemia como reacci�n adversa del uso de glibenclamida ha aumentado la probabilidad de que el tratamiento en el paciente fracase. Se ha indicado que el principal efecto adverso que produjo que los pacientes interrumpan la medicaci�n en caso del uso de glibenclamida consisti� en episodios de hipoglicemia (Nachum et al., 2017).

La incidencia de la hipoglucemia en pacientes diab�ticos depende de diversos factores, siendo mayor en casos m�s avanzados y con deficiencia mayor de la producci�n de insulina (Confederat et al., 2020).

Estos medicamentos deben usarse con mucho cuidado en adultos mayores para evitar la hipoglucemia, porque esta poblaci�n com�nmente presenta comorbilidades m�dicas, toma m�ltiples medicamentos y presenta alteraciones en el metabolismo de los f�rmacos, que los hace m�s propensos a sufrir hipoglucemia (Clemens et al., 2015).

Las sulfonilureas deben usarse con precauci�n en pacientes desnutridos o que abusan del alcohol, en pacientes con funci�n renal o card�aca alterada o enfermedad gastrointestinal y durante la hospitalizaci�n (Hussain et al., 2016).

Adem�s, se puede presentar en casos como retraso o falta en la alimentaci�n; ejercicio f�sico excesivo; consumo de alcohol; y en insuficientes renales (T. Ikeda et al., 2018)(Freeland, 2017).

La hipoglucemia puede ocurrir f�cilmente debido al metabolismo reducido de este medicamento en pacientes con enfermedad renal cr�nica, por lo cual est� contraindicada con una tasa de filtrado glomerular menor a 60 ml/ min/1.73 m2 de superficie corporal (Aghaali & Saghafi, 2018)(Casanova et al., 2017).

La mantenci�n de un estricto control glic�mico est� asociada con un aumento de incidencia de hipoglicemia. Estudios aplicados en diab�ticos demuestran una asociaci�n entre la dosis de sulfonilurea y la hipoglucemia. Por tanto, la glibenclamida puede causar hipoglucemia, generalmente debido a una dosis alta o excesiva (Matsuoka et al., 2020).

Las sulfonilureas en comparaci�n con los inhibidores de DPP-4, en combinaci�n cNon metformina, se asocian con un aumento del riesgo de hipoglucemia grave, evento cerebro vascular mortal y no mortal, y mortalidad por cualquier causa, respectivamente (Eriksson et al., 2016).

Algunos medicamentos o compuestos en uso simult�neo con la glibenclamida pueden producir un riesgo de aumentar la concentraci�n de este f�rmaco en sangre, como en el caso de atorvastatina, la claritromicina, sulfamidas, salicilatos y warfarina (Sola et al., 2015).

Las interacciones farmacol�gicas con las sulfonilureas pueden potenciar el riesgo de hipoglucemia mediante la inhibici�n de las enzimas hep�ticas del citocromo P450 responsables de su metabolismo (Ostovan et al., 2017).

Un factor importante asociado con la hipoglucemia severa es el antecedente de demencia, dado el complejo manejo del paciente diab�tico, as� como la necesidad de que los pacientes cumplan con el r�gimen de medicaci�n establecido (Gonzalez et al., 2018).

Factores de vulnerabilidad social, se comportan como factores de riesgo independientes para la hipoglucemia, incluso despu�s de ajustar los factores demogr�ficos y cl�nicos (Waitman et al., 2017).

Asimismo, factores que influyen en una mayor severidad de la hipoglucemia se consideran la edad avanzada, cronicidad de la diabetes, niveles bajos de HbA1c, tratamiento con sulfonilureas combinado con insulina y deterioro de la funci�n renal (Schloot et al., 2015).

Tambi�n el coma hipogluc�mico y la hipoglucemia prolongada en los pacientes pueden ser por la edad avanzada y la larga duraci�n de la diabetes (Rashid et al., 2019).

Es por estas razones que a pesar de sus cualidades potente efecto disminuyendo los niveles s�ricos de glucosa y su bajo precio, en los �ltimos a�os se ha visto un mayor empleo de otros hipoglucemiantes orales para el manejo de la diabetes mellitus tipo 2 (Tan et al., 2021). �

 

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