Envía por correo este artículo 
Hidrogeles inteligentes que entregan oxgeno para la regeneracin del tejido cartilaginoso: Una revisin
Smart oxygen-delivery hydrogels for cartilage tissue regeneration: A review
Hidrogis distribuidores de oxignio inteligentes para regenerao do tecido da cartilagem: Uma reviso
Caterine Yesenia Carrasco-Montesdeoca I
caterine.carrasco@espoch.edu.ec
https://orcid.org/0000-0002-5704-5563
Paola Beln Salazar-Montero II
psalazar@institutos.gob.ec
https://orcid.org/0000-0002-9509-6521
Correspondencia: caterine.carrasco@espoch.edu.ec
Ciencias tcnicas y aplicadas
Artculo de investigacin
*Recibido: 22 de mayo de 2021 *Aceptado: 20 de junio de 2021 * Publicado: 05 de julio de 2021
I. Master en Ciencia e Ingeniera de Materiales, Biofsica, Escuela Superior Politcnica de Chimborazo, Riobamba, Ecuador.
II. Master en Prevencin de Riesgos Laborales, Mdico General, Docente del Instituto Tecnolgico Superior Riobamba, Riobamba, Ecuador.
Resumen
El cartlago es uno de los tejidos del cuerpo que no se repara por s solo, los problemas asociados con el cartlago son muy comunes en todo el mundo y se consideran la principal causa de dolor y discapacidad, la falta de oxgeno en el tejido es una de las principales causas que hace que las clulas proliferen lentamente o a su vez no proliferen, dando como resultado una regeneracin casi nula. Este problema despierta el inters de estudiar nuevos materiales con propiedades similares a la matriz extracelular nativa, capaces de entregar suministros de oxgeno, que permitan el crecimiento celular en ambientes hipxicos para reparar el tejido cartilaginoso. De esta manera, el presente trabajo tiene la finalidad de investigar a travs de la metodologa de revisin bibliogrfica los hidrogeles sus propiedades qumicas y fsicas ptimas que permitan responder a estmulos externos para liberar varios agentes bioactivos para promover una respuesta tisular deseable. En esta revisin bibliogrfica tambin se explora diferentes tipos y caractersticas de hidrogeles y, especficamente, la gelatina metraciloilo por ser un tipo de hidrogel modificado que permite encapsular nanopartculas liberadoras de oxgeno, en presencia de medio acuoso y mediante la porosidad e hinchamiento controladas, permite el intercambio de sustancias entre el medio interno con el medio externo de la matriz. Adems, en esta revisin bibliogrfica tambin se discuten los mtodos de sntesis de biomateriales liberadores de oxgeno y su mecanismo de liberacin.
Palabras claves: Biomateriales inteligentes; regeneracin del tejido cartilaginoso; gelatina metacrioilo (GelMA); nanopartculas liberadoras de oxgeno.
Abstract
Cartilage is one of the tissues of the body that does not repair itself, the issues associated with cartilage are very common throughout the world and also are considered the main cause of pain and disability, the lack of oxygen in the tissue is a one of the main causes that makes cells proliferate slowly or in turn not proliferate resulting in almost zero regeneration. This problem arouses the interest of studying new materials with properties similar to the native extracellular matrix being able to delivering oxygen supplies, which allow cells growth in hypoxic environments to repair cartilage tissue. In this way, the present research has as a purpose of investigating through the literature review methodology hydrogels their optimal chemical and physical properties that allow them to respond to external stimulus to release various bioactive agents to further promote a desirable tissue response. This bibliographic review also explores different types and characteristics of hydrogels and specifically methacyloyl gelatin as it is a type of modified hydrogel that allows encapsulation of oxygen-releasing nanoparticles, in the presence of an aqueous medium and by means of controlled porosity and swelling, exchange of substances between the internal environment with the external environment of the matrix. In addition, this bibliographic review the synthesis methods of oxygen-releasing biomaterials and their release mechanism were discussed.
Keywords: Smart biomaterials; cartilage tissue regeneration; gelatin methacryloyl (GelMA); oxygen-releasing nanoparticles.
Resumo
A cartilagem um dos tecidos do corpo que no se auto-repara, os problemas associados cartilagem so muito comuns em todo o mundo e so considerados a principal causa de dor e incapacidade, a falta de oxignio no tecido uma das principais causas que faz as clulas proliferarem lentamente ou, por sua vez, no proliferarem, resultando em quase nenhuma regenerao. Esse problema desperta o interesse de estudar novos materiais com propriedades semelhantes matriz extracelular nativa, capazes de fornecer suprimentos de oxignio, que permitem o crescimento celular em ambientes hipxicos para reparar o tecido da cartilagem. Desta forma, o presente trabalho tem como objetivo investigar atravs da metodologia de reviso de literatura hidrogis suas propriedades qumicas e fsicas timas que os permitem responder a estmulos externos para liberar vrios agentes bioativos para promover uma resposta tecidual desejvel. Esta reviso bibliogrfica tambm explora diferentes tipos e caractersticas de hidrogis e, especificamente, metraciloil gelatina por ser um tipo de hidrogel modificado que permite o encapsulamento de nanopartculas liberadoras de oxignio, na presena de meio aquoso e por meio de porosidade e inchamento controlados. troca de substncias entre o ambiente interno com o ambiente externo da matriz. Alm disso, esta reviso de literatura tambm discute os mtodos de sntese de biomateriais liberadores de oxignio e seu mecanismo de liberao.
Palavras-chave: Biomateriais inteligentes; regenerao do tecido da cartilagem; gelatina de metacrioil (GelMA); nanopartculas de liberao de oxignio
Introduccin
El tejido del cartlago es uno de los tejidos ms crticos para la reparacin. No puede regenerarse por s mismo debido a la pequea cantidad de oxgeno y por la falta de vasos sanguneos, nervios y vasos linfticos, dando lugar a un ambiente hipxico. Por lo tanto, las clulas del cartlago no tienen cantidades suficientes de oxgeno para proliferar y diferenciarse, lo que a menudo causa la muerte celular despus de una lesin [1]. Se requiere un perodo de 4 a 6 semanas para llegar a la vascularizacin con un 83% de permeabilidad dentro de un tejido daado [2]. La regeneracin completa del cartlago tarda 21 das, pero el perodo ms crtico es despus de ese periodo, requiriendo de suplementos de oxgeno [1], [3].
La ingeniera de tejidos ha desarrollado materiales biolgicos (biomateriales) basados en hidrogeles hechos de polmeros naturales o sintticos con composicin y propiedades mecnicas comparables a la matriz extracelular nativa del cartlago, que se utilizan para generar andamios para la regeneracin del cartlago [4]. Un problema importante con los andamios tradicionales es que no pueden formar un entorno con concentraciones adecuadas de oxgeno en el interior, lo que perjudica la potencial regeneracin de los tejidos.
Se han construido algunas tecnologas para suministrar oxgeno y promover el crecimiento celular, como el biorreactor de perfusin, tcnicas de microfluidos, incorporacin de matrices de andamiaje formadas por clulas angiognicas para una rpida neovascularizacin y para facilitar la formacin de vasos sanguneos. Otros estudios han utilizado matrices de andamio interconectadas porosas que liberan factores de crecimiento. Sin embargo, no se han logrado resultados excelentes debido a la falta de homogeneidad de los factores de crecimiento 3D, la vascularizacin deficiente formada tanto in vitro como in vivo, vascularizacin incompleta y falta de oxgeno [5].
En los ltimos aos se han utilizado diferentes materiales de origen natural y sinttico, como gelatina, quitosano, condroitn sulfato, cido hialurnico, poli (alcohol vinlico) (PVA) y gelatina de metacriloilo (GelMA), para fabricar biomateriales liberadores de oxgeno para reparacin de cartlago[6]
El suministro de oxgeno se ha efectuado mediante la carga de partculas liberadoras de oxgeno, dentro de los hidrogeles que se descomponen en un medio acuoso formando andamios biolgicos funcionales, permitiendo evaluar in vitro la proliferacin celular y la supervivencia celular en condiciones naturales. Han sido sintetizado algunos materiales con forma de partculas que liberan oxgeno, incluida: la emulsin de perfluorocarbono (PFC) [7], partculas de hemoglina [8], perxido de calcio (CPO), perxido de hidrgeno (H2O2), y partculas de percarbonato de sodio (SPO) [9], que puede formar oxgeno dentro o junto a los tejidos creados para permitir la migracin celular, la neovascularizacin y el crecimiento ideal de los tejidos [10].
Idealmente, los materiales liberadores de oxgeno deben proporcionar suministro de oxgeno durante 1 a 2 semanas, que es el rango necesario para la vascularizacin posterior a la implantacin y es un perodo crtico en el que las clulas necesitan oxgeno, que debe satisfacerse con un suministro externo [11]. Uno de los parmetros importantes es la liberacin controlada, lo que significa que las cantidades de oxgeno no deben exceder el porcentaje de oxgeno liberado, el exceso puede inhibir la vascularizacin, la diferenciacin o causar dao tisular.
A la vascularizacin le siguen tres etapas. Primero, la hipoxia que permite la angiognesis, seguida de la hiperoxia y finalmente la recuperacin que es cuando el tejido necesite cantidades extra de oxgeno, pero sin producir las especies radiactivas o cambios en el pH para evitar inducir la apoptosis y permitir una vascularizacin completa [12].
Las nanopartculas de perxido de calcio (CPO) son un material liberador de oxgeno que se carga dentro de los hidrogeles, el CPO tiene mejores caractersticas que otros compuestos, presenta mayor pureza, una oxigenacin ms controlable [10], y la sobresaturacin inicial no ocurre como en los perxidos lquidos. En presencia de una enzima la catalasa, la reaccin qumica evita por completo la formacin de especies oxidantes reactivas (ROS) y la liberacin controlada y sostenida de oxgeno por el CPO[13].
Muchas investigaciones buscan generar materiales inteligentes que combinen materiales polimricos con caractersticas similares a la matriz extracelular y partculas que permitan la liberacin de oxgeno y controlen el tiempo que se tarda en regenerar el tejido, sin formar respuestas de toxicidad negativas dentro del tejido. Estos temas son los principales enfoques de este artculo de revisin bibliogrfica. Por lo tanto, esta revisin bibliogrfica tiene como objetivo presentar algunos conceptos, mecanismos y nanopartculas cargadas dentro de los polmeros para crear materiales inteligentes que puedan suministrar cantidades de oxgeno para la regeneracin del cartlago.
Oxgeno y Cartlago
Durante el proceso del tejido, es esencial un gran suministro de oxgeno, porque el oxgeno molecular (O2) es un requisito previo para la proliferacin y diferenciacin celular y la formacin de nuevos tejidos.
Aunque las clulas del cartlago articular estn adaptadas para sobrevivir en un ambiente de hipoxia, un nivel de oxgeno adecuado es esencial para su actividad metablica normal. Los niveles de oxgeno por debajo del 1% alteran significativamente la actividad celular de los condrocitos que inhiben la captacin de glucosa y la sntesis celular de cido ribonucleico (ARN). Adems, los niveles de oxgeno hasta el 1% hacen que la clula produzca cartlago calcificado. [14].
Grimshaw y Mason, mostraron el papel del oxgeno en el metabolismo de los condrocitos, comparando el comportamiento de condrocitos articulares bovinos cultivados en perlas de alginato por un perodo de 7 das en medio, mantenidos a diferentes niveles de oxgeno (<0,1; 5; 10 y 20%). Los resultados demostraron que los condrocitos articulares deben cultivarse a niveles de oxgeno entre 5% a 10%, las clulas mostraron mayor actividad en este rango [15].
Materiales liberadores de oxgeno
Los biomateriales con nanopartculas liberadoras de oxgeno se consideran materiales inteligentes con aplicaciones potenciales en el mercado biomdico, especialmente para clulas y tejidos con ms actividad metablica, y como materiales portadores de suplementos de oxgeno para mantener tejidos sanos (Ej. Corazn, pncreas, msculo, cartlago, piel) [16]. Varios tipos de nanopartculas y sus compuestos en combinacin con hidrogeles no solo generan diversidad estructural, sino que tambin mejoran la resistencia mecnica y las respuestas a la pluralidad de estmulos [17].
Se pueden crear materiales inteligentes que liberen oxgeno mediante la incorporacin de perxidos de tipos slidos, lquidos o fluorados [5], incorporado en construcciones de diferentes formas, como microesferas, nanopartculas, pelculas, electrohilado, nanofibras, electropulverizacin y andamios [18]. La figura 1 muestra las estructuras qumicas de diferentes elementos liberadores de oxgeno.
 |
Figura 1: Estructuras qumicas de elementos liberadores de oxgeno. a) perxido de hidrgeno, b) perxido de calcio, c) perxido de magnesio, d) percarbonato de sodio, e) perfluorodecalina y f) cido perfluorooctanosulfnico (PFOS)[5]
Perxidos Inorgnicos Slidos
Los perxidos de sodio, calcio y magnesio son los perxidos inorgnicos slidos ms utilizados. La hidrlisis es la principal mecnica para la liberacin de oxgeno cuando las nano / micropartculas interactan con el agua, como se muestra en estas ecuaciones.
Perxido de Calcio
(1)
Perxido de
Magnesio 
(2)
Percarbonato de
Sodio 
(3)
(4)
Generalmente, el MgO2 tiene una velocidad de reaccin ms rpida que a su vez provoca sobresaturacin. Una saturacin alta no es eficiente, la muerte de las clulas ocurre por el insuficiente suministro de oxgeno para permitir la proliferacin y sobrevivencia celular, generalmente esto ocurre cuando se utilizan perfluorocarbonatos [7].
Las nanopartculas a base de calcio se han utilizado en diferentes aplicaciones, incluida la regeneracin de tejidos, otorgan la suficiente cantidad de suministro de oxgeno con una velocidad de reaccin apta para que las clulas proliferen. Este tipo de reaccin en presencia de una enzima como la catalasa permite la descomposicin completa del perxido y no provoca productos txicos secundarios, como el perxido de hidrgeno (H2O2) [18], [19]. La Tabla 1 resume algunos tipos de compuestos generadores de oxgeno, sus coeficientes de solubilidad y cantidades aproximadas de liberacin de oxgeno.
Tabla 1: Tipos de compuestos generadores de oxgeno, sus coeficientes de solubilidad y liberacin de oxgeno para la regeneracin tisular[5]
|
Componente |
Coeficiente de solubilidad |
Cantidad de oxgeno liberado |
|
Perxido de calcio |
1,65 g/L at 20 C |
223.3 mg/L |
|
Perxido de magnesio |
0.086 g/L at 18 C |
44,38 mg/L |
|
Percarbonato de sodio |
120 g/L at 20 C |
40 mg per 100 mL of O2 57,16 mg per 100 mL O2 |
Perxido inorgnicos lquido
En aplicaciones biomdicas se utilizan perxidos lquidos para formar partculas liberadoras de oxgeno, presentan una excelente solubilidad en medio acuoso y en contacto con el agua permite una rpida liberacin de oxgeno. Su descomposicin puede producirse en oxgeno y agua. Cuando la enzima catalasa del cuerpo humano est presente en el hgado, la sangre se transforma en agua y oxgeno. La descomposicin sigue estas reacciones:
(5)
(6)
La velocidad de reaccin es un problema cuando se utilizan perxidos de hidrgeno, por la reaccin, generando la sobresaturacin inicial de las clulas. Abdi y sus colaboradores, encapsularon H2O2 en cido polilctico-co-glicol (PLGA), que fue recubierto por una capa secundaria compuesta de hidrogel de alginato con la catalasa incorporada, esto permiti la descomposicin total del perxido de hidrgeno en oxgeno y agua, evitando la generacin de radicales nocivos que influyen viabilidad de los andamios celulares pero liberando oxgeno [20].
Choi et al. fabricaron microesferas polimricas para la liberacin sostenida de oxgeno y desarrollaron una esponja mediante la incrustacin de microesferas en un hidrogel, a base de alginato, que puede suministrar oxgeno para la cicatrizacin de heridas in vitro e in vivo. Usaron un mtodo de doble emulsin con PLGA para formar una esponja de hidrogel liberadora de oxgeno porosa (ORHS). Los resultados mostraron que la liberacin de oxgeno indujo la neovascularizacin y la proliferacin celular, ayudando a la cicatrizacin de heridas. El da 7, hubo una formacin completa de la capa de piel [21].
Mtodos y cintica de liberacin de oxgeno
La liberacin de oxgeno de las nanopartculas que se hibridan en matrices polimricas, as como la liberacin del frmaco, se controla mediante difusin, hinchamiento del hidrogel, interacciones reversibles nanopartcula-polmero y degradacin de enlaces covalentes lbiles, smosis y erosin [22].
El mecanismo de difusin junto con la porosidad de la matriz juega un papel importante, otras funciones importantes incluyen el tamao de las nanopartculas en los hidrogeles, los resultados han demostrado que un tamao ms grande de nanopartculas incorporadas produce una tasa de liberacin ms baja y tambin aumenta la insolubilidad. La tasa de liberacin aumenta con sustancias insolubles o poco solubles [22].
En la mayora de las matrices de hidrogel, la liberacin se controla mediante la difusin de las nanopartculas al exterior de la matriz, la liberacin de nanopartculas depende del tiempo, cuando aumenta el tiempo, la liberacin de nanopartculas disminuye. Si bien la velocidad de liberacin disminuye con el tiempo, puede haber un punto de saturacin en el que la difusin ya no se puede controlar y, en cambio, se controla mediante la disolucin de las nanopartculas en presencia de un medio lquido. Esto se llama cintica de liberacin de orden cero [22], [23].
Para las matrices hidrfilas, las principales variables que afectan la liberacin son el tipo de polmero, la relacin nanopartcula / polmero, la solubilidad de las nanopartculas, el tamao de las nanopartculas y otros factores del hidrogel, como viscosidad, fuerza de compresin, incorporacin y distribucin de nanopartculas en las matrices. Las matrices en contacto con un medio acuoso se hidratan rpidamente y forman la interfaz slido-lquido [22].
Cuando el medio lquido entra en la matriz de hidrogel, se produce el hinchamiento, el reordenamiento y la relajacin de las cadenas de polmero, lo que aumenta el volumen y provoca que las capas ms externas sufran un proceso de erosin. La liberacin de oxgeno ocurre en la transicin del estado cristalino de las matrices por el agua que atraviesa las capas. En el caso de las nanopartculas de perxido slido, se produce una reaccin qumica y las molculas de oxgeno se liberan a travs de los poros de la matriz [22].
Es importante entender la cantidad de oxgeno requerido para los tejidos, suficiente oxgeno en las clulas es crucial para permitir la supervivencia celular en condiciones hipxicas y evitar inhibir la vascularizacin, diferenciacin o dao tisular por liberacin descontrolada de oxgeno [24]. El control de la liberacin de oxgeno tiene cuatro razones: 1) el dao oxidativo de las clulas es causado por hiperoxia y por ROS, 2) la diferenciacin se ve afectada por las ROS, 3) el proceso inflamatorio es producido por ROS que acta como mediador; y 4) la hipoxia adecuada estimula la infiltracin vascular [25].
Para ayudar a la proliferacin celular evitar la apoptosis y la necrosis, los hidrogeles deben hibridarse con otro tipo de nanopartculas que se encargan de liberar cantidades suficientes y controladas de oxgeno [26]. Se prefieren las nanopartculas compuestas de perxidos porque responden con xito en medio acuoso en combinacin con hidrogeles [18]. La adhesin de nanopartculas de calcio tambin ayuda a mejorar la porosidad y la hinchazn.
Alemdar et al. utilizaron diferentes concentraciones de CPO al 1, 2 y 3% p / p en hidrogeles GelMA. Este estudio mostr que la porosidad y la hinchazn estn directamente relacionadas. La relacin de hinchamiento aument de ∼17 0,8 a ∼27 0,7 para los hidrogeles GelMA tras la incorporacin de un 3% de CPO, y la supervivencia celular fue del 80% al 3% de CPO el da 5 en comparacin con el control, que fue del 60% [19].
Li Z et al, encapsularon perxido de hidrgeno y poli (2-vinlypiridiona) (PVP) en PLGA para formar micropartculas, que se cargaron en un hidrogel termosensible de oligo (hidroxibutirato) de metacrilato de hidroxietilo, N-isopropilacrilamida (NIPAAm) y acrlico cido (AAC), fueron cargadas clulas derivadas de la cardiosfera (CDC) para formar un hidrogel hbrido. Los resultados mostraron una distribucin homognea de las clulas en la estructura 3D y un aumento significativo de la viabilidad celular, con los hidrogeles generadores de oxgeno colocados en un ambiente hipxico durante hasta 2 semanas.
Hidrogeles para suministrar oxgeno para el cartlago
Los hidrogeles son polimricos, hidrfilos y tienen redes tridimensionales. Este tipo de material puede absorber grandes cantidades de agua o fluidos, adems de tener una excelente biocompatibilidad [27].
Las propiedades del hidrogel permiten ser aplicados en la biomedicina y la regeneracin de tejidos, uno de los problemas asociados a su uso fue la biodegradabilidad que presentaban los materiales polimricos siendo una dificultad en el pasado. Sin embargo, algunos polmeros naturales y sintticos se han utilizado como base para construcciones que promueven la angiognesis en la ingeniera de tejidos, como colgeno, gelatina, quitosano, seda y fibrona, debido a la alta flexibilidad que presentan [28], mediante la hibridacin de los polmeros sintticos y naturales se han logrado mejorar la propiedades fsicas, qumicas y mecnicas demostrado ser mejores para la encapsulacin de clulas [16]
Polmeros Naturales
Los polmeros naturales son ms baratos y a menudo imitan la matriz extracelular (ECM) proporcionan una mejor biocompatibilidad y adhesin con las clulas. Sin embargo, la variacin en la calidad de los polmeros naturales y las porciones que se extraen de diferentes fuentes son obstculos para estudiar la reproducibilidad [29]. Los hidrogeles naturales presentan limitaciones, pues no presentan fuertes propiedades mecnicas y no pueden controlarse fcilmente. Los andamios de ingeniera utilizan materiales a base de protenas, como hialuronano, colgeno, gelatina y fibrina, porque presentan ventajas en entornos extracelulares [30], [31], el hialuronano puede proporcionar clulas en entornos tridimensionales muy similares a la matriz natural porque es un componente de la matriz extracelular[32].
La Gatta et al, fabricaron andamios a base de esponja sintetizados mediante reticulacin de ster metlico de lisina en diferentes cantidades y hialuronano para obtener materiales que se asemejan mucho a los elementos en entornos celulares fisiolgicos. Los resultados demostraron que las propiedades de absorcin de agua, mecnicas, morfolgicas y de estabilidad eran comparables o superiores a las de los armazones nicamente de hialuronano, los condrocitos cultivados se mantuvieron durante 3 semanas, siendo estos hidrogeles prometedores para la reparacin del cartlago [32].
El colgeno es otro material natural con propiedades sobresalientes, como baja antigenicidad, biodegradabilidad, biocompatibilidad y adaptacin celular, que permiten su uso comn en biologa y medicina. La tasa de degradacin y la estabilidad mecnica del colgeno natural son insuficientes para cumplir los requisitos de la ingeniera de tejidos, esto hace que el colgeno necesite ser modificado y sus propiedades entrecruzadas [33], [34].
Zhenhui et al. Sintetizaron nanopartculas de puntos de carbono (CD NP) biocompatibles conjugadas sobre colgeno a travs de un reticulante de producto natural (genipina) para preparar un hidrogel inyectable, la reticulacin aument la rigidez del hidrogel, el mdulo de compresin fue 21 veces mayor y la tasa de degradacin 39,3% menor que el colgeno puro, adems el hidrogel aument la proliferacin en un 205,1% el da 21 [35]
La fibrina tambin es un material utilizado en biomateriales para la ingeniera de tejidos. Se ha investigado como vehculo celular y como sistema de administracin de frmacos teraputicos. La fibrina requiere una mayor funcionalizacin para ser un sistema de inyeccin de hidrogel verstil utilizado en terapias de reparacin del cartlago [36]. La gelatina es otro hidrogel que se utiliza actualmente como biomaterial con ventajas en su biocompatibilidad, biodegradabilidad y precio econmico, se extrae de un proceso de hidrlisis de colgeno y tambin puede liberar agua de 5 a 10 veces su propio peso, a pesar de la versatilidad de la gelatina dentro de diferentes campos de biomateriales, tiene una estabilidad mecnica y una durabilidad dbil, esto hace que la gelatina necesite polimerizarse con grupos anhdrido para obtener hidrogeles de GelMA con cadenas reticuladas para un libre movimiento de las clulas dentro de la matriz, y mediante el uso de un fotoreticulante se mejoran las propiedades de degradacin [37].
Polmeros sintticos
Los polmeros sintticos presentan una flexibilidad de procesamiento aceptable y no tienen problemas inmunolgicos en comparacin con los polmeros naturales. [38]. La ingeniera de tejidos de cartlago ha utilizado una variedad de polmeros sintticos, como cido poligliclico (PGA), cido polilctico (PLA), poli (etilenglicol) (PEG), poli (alcohol vinlico) (PVA), polidioxanona e hidrogeles de gelatina metacriloilo (GelMA) [39][40], por las propiedades mecnicas, porosidad, hinchazn y caractersticas similares al cartlago natural [41]. Algunas propiedades de los polmeros sintticos biodegradables se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2: Propiedades de los polmeros sintticos biodegradables para la ingeniera de tejidos de cartlago [39]
|
Polimeros |
Frmula molecular |
Punto de fusin |
Abreviatura |
Temperatura de transicin vtrea |
Estructura qumica fundamental
|
|
cido poligliclico |
(C2H2O2)n |
225230 C |
(PGA) |
3540 C |
|
|
cido polilctico |
(C3H4O2)n |
150160 C |
(PLA) |
6065 C |
|
|
cido (polilactico-gliclico) |
|
Depende del porcentaje de composicin (PLA, PGA) |
(PLGA) |
4060 C |
|
Hidrogeles de gelatina metacriloilo (GelMA)
GelMA se deriva de la gelatina (porcina o pescado) y presenta caractersticas importantes, como una menor inmunogenicidad que su precursor (colgeno desnaturalizado) (Mũnoz, Shih, & Lin, 2014). El cido arginina-glicina-asprtico (RGD) es la parte bioactiva de la gelatina, que estimula la adhesin y el crecimiento de las clulas, y la matriz de metaloproteinasa (MMP) se utiliza para la remodelacin celular. La modificacin de la gelatina se obtiene cuando la gelatina reacciona con el anhdrido metacrlico y se reticula pticamente en presencia de fotoiniciadores [33], [42]. La figura 2, muestra la sntesis de hidrogeles GelMA.
 |
Figura 2: Sntesis y fabricacin de GelMA fotoreticulado. a) Se hizo reaccionar gelatina con anhdrido metacrlico (MA) para introducir un grupo de sustitucin metacrilolo en la amina reactiva y los grupos hidroxilo de los residuos de aminocidos. b) GelMA fotoreticulado [43]
La resistencia mecnica, como la porosidad, la degradacin y la hinchazn son propiedades crticas de los materiales de andamios utilizados para reparar el tejido del cartlago. La resistencia mecnica de los hidrogeles GelMA es esencial para mantener y permitir las clulas ser encapsuladas. Esta propiedad se puede ajustar cambiando el grado de sustitucin del MA, el tiempo de fotoreticulacin y la concentracin de GelMA. La Tabla 3, muestra algunas de las principales variables para sintetizar hidrogeles.
Zhao et al. informaron que con un aumento de la concentracin de GelMA, la resistencia mecnica aumenta, pero la hinchazn y la degradacin disminuyen [44]. Schuurman et al, comunicaron resultados similares en los que la relacin de hinchamiento efectiva dependa de la radiacin de exposicin UV, la tasa de hinchamiento de los hidrogeles disminuy en un 60% durante 5 minutos de exposicin, la hinchazn insignificante fue confirmada despus de al menos 25 minutos de exposicin a los rayos UV y demostraron que los geles alcanzaron aproximadamente dos tercios de su mdulo mximo despus de aproximadamente 10 minutos de exposicin a los rayos UV [45].
Celikkin et al. informaron obtener una porosidad del 80 10% para los andamios de GelMA al 5% y la disminucin de la porosidad a 60 10% cuando la concentracin de GelMA se aument al 10% p / v [46].
|
Variables regulables |
Efectos en las propiedades mecnicas |
Typo de clulas |
Resultados |
Ref |
|
Concentracin de GelMA |
Alto mdulo de compresin y bajo hinchamiento |
Clulas del estroma de la mdula sea (mBMSCs) |
Al 10% (p/v) de hidrogeles de GelMA hay el 60 10% de la porosidad con un promedio de tamao de poro de 25065 mm |
(Nehar, et al.,2017) |
|
Tiempo de foto exposicin |
La viabilidad de las clulas decrece cuando aumenta el tiempo de exposicin (520 s) |
Clulas odontoblastos (OD21 clulas) |
Viabilidad de las clulas decrece de 60% despus de 24h00 a 20 s de tiempo de fotoreticulacin. |
(Monteiro, et al., 2018) |
|
Grado de degradacin del metacrilato |
Al incrementar el grado de sustitucin en el GelMA, incrementa el mdulo de young del hydrogel resultante. |
Clulas de cellosaurus (Huh-7.5 clulas) |
Un alto grado de substitucin de metacrilato promueve la extrusin de las clulas de 67,6-1,9 kPa a 94,9% y 14.8% de sustitucin respectivamente. |
(Lee, et al., 2015) |
Tabla 3: La sntesis de hidrogeles segn la caracterstica deseable [42]
Conclusiones
Concluido el trabajo de revisin bibliogrfica se evidencia que los materiales polimricos sintticos con caractersticas similares a la matriz extracelular nativa (MEC), como la porosidad, la biocompatibilidad y la biodegradabilidad, presentan ser una alternativa de las nuevas tecnologas basadas en la nanotecnologa para aplicaciones en regeneracin de tejidos. Las matrices pueden cargarse con nanopartculas y actuar como biomateriales inteligentes liberadores de oxgeno, que responden a estmulos externos para reparar el dao tisular del cartlago, mediante el crecimiento y la proliferacin celular, adems, estos materiales son buenos candidatos para ensayos in vitro e in vivo.
An se requieren ms investigaciones sobre los biomateriales para la reparacin del cartlago, sin embargo, el desarrollo de biomateriales inteligentes con liberacin controlada de oxgeno es una nueva tecnologa que ayudar a la ingeniera de tejidos, reemplazando tcnicas convencionales que presentan limitaciones, como la falta de integracin con cartlago sano, pocos nutrientes existentes y tejido fibroso formado en lugar de cartlago hialino. Por lo tanto, los biopolmeros basados en gelatina de metacriloilo y recubiertos de nanopartculas liberadoras de oxgeno en entornos de hipoxia podran generar suministros de oxgeno permitiendo la supervivencia de los condrocitos celulares y la proliferacin de los mismo, dando lugar a la regeneracin completa del cartlago.
Referencias
1. He.H, Hongyao.X, Jianying,Z. Cartilage Tissue Engineering and Regeneration Techniques, in Cartilage Tissue Engineering and Regeneration Techniques, USA: IntechOpen, 2019.
2. Pashneh-Tala S, MacNeil S, Claeyssens F, The Tissue-Engineered Vascular Graft-Past, Present, and Future, Tissue Eng Part B Rev, 2016; 22, pp. 68100, doi: 10.1089/ten.teb.2015.0100.
3. Narcisi R. et al., Cartilage and Muscle Cell Fate and Origins during Lizard Tail Regeneration, Front. Bioeng. Biotechnol. | www.frontiersin.org. Bioeng. Biotechnol, 2017. 5, p. 70, doi: 10.3389/fbioe.2017.00070.
4. Hussein Abdelhay E, Introductory Chapter: Concepts of Tissue Regeneration, in Introductory Chapter: Concepts of Tissue Regeneration, In Tissue., InTech, Ed. Egypt, 2018.
5. Suvarnapathaki S, Wu X, Lantigua D, Nguyen M.A, Camci-Unal G, Breathing life into engineered tissues using oxygen-releasing biomaterials, NPG Asia Materials, 2019. 11, no. 1. 2019, doi: 10.1038/s41427-019-0166-2.
6. Snchez-Tllez D, Tllez-Jurado L, and Rodrguez-Lorenzo M, polymers Hydrogels for Cartilage Regeneration, from Polysaccharides to Hybrids, 2017, doi: 10.3390/polym9120671.
7. Gulden C, Neslihan A, Annabi N, Ali K, Oxygen Releasing Biomaterials for Tissue Engineering, Polym Int, 2017. 62, pp. 843848, 2013, doi: 10.1002/pi.4502.
8. Xiong Y, et al., Nonvasoconstrictive hemoglobin particles as oxygen carriers, ACS Nano, 2013. 24, pp. 745461, doi: 10.1021/nn402073n.
9. Ward C.L, Corona B.T, Yoo J.J, Harrison B.S, Christ G.J, Oxygen Generating Biomaterials Preserve Skeletal Muscle Homeostasis under Hypoxic and Ischemic Conditions, PLoS One, 2013. 8, no. 8, p. 72485, doi: 10.1371/journal.pone.0072485.
10. Khorshidi S, Karkhaneh A, Bonakdar S, Fabrication of amine-decorated nonspherical microparticles with calcium peroxide cargo for controlled release of oxygen, J Biomed Mater Res A, 2020.108, pp. 136147, doi: 10.1002/jbm.a.36799.
11. Li Z, Guo X, Guan J, An oxygen release system to augment cardiac progenitor cell survival and differentiation under hypoxic condition, Biomaterials, 2012. 33, no. 25, pp. 59145923, Sep. 2012, doi: 10.1016/j.biomaterials.2012.05.012.
12. Rademakers T, Horvath J.M, van Blitterswijk C.A, LaPointe V.L, Oxygen and nutrient delivery in tissue engineering: Approaches to graft vascularization, 2019, doi: 10.1002/term.2932.
13. Carrasco C, et al., Oxygen-generating smart hydrogels supporting chondrocytes survival in oxygen-free environments, Colloids Surfaces B Biointerfaces, 2020. 194, p. 111192, Oct. 2020, doi: 10.1016/j.colsurfb.2020.111192.
14. Silver I, Measurement of pH and ionic composition of pericellular sites, Philos Trans R Soc L. B Biol Sci, vol. 271, pp. 26172, 1975, doi: 10.1098 / rstb.1975.0050.
15. Grimshaw M, Mason R.M, Bovine articular chondrocyte function in vitro depends upon oxygen tension, Osteoarthr. Cartil., 2000. 8, no. 5, pp. 386392, doi: 10.1053/joca.1999.0314.
16. Asadi E, Alizadeh E, Salehi R, Khalandi B, Davaran S, Akbarzadeh A, Nanocomposite hydrogels for cartilage tissue engineering: a review., Artif Cells Nanomed Biotechnol, 2018. 46, pp. 465471, doi: 10.1080/21691401.2017.1345924.
17. Thoniyot P, et al., Nanoparticle-Hydrogel Composites: Concept, Design, and Applications of These Promising, Multi-Functional Materials, 2015, doi: 10.1002/advs.201400010.
18. Gholipourmalekabadi M, Zhao S, Harrison B, Mozafari M, Seifalian A, Oxygen-Generating Biomaterials: A New, Viable Paradigm for Tissue Engineering?, Trends Biotechnol, 2016. 34, pp. 10101021, doi: 10.1016/j.tibtech.2016.05.012.
19. Neslihan A, et al., Oxygen-Generating Photo-Cross-Linkable Hydrogels Support Cardiac Progenitor Cell Survival by Reducing Hypoxia-Induced Necrosis, ACS Biomater. Sci. Eng., 2017. 9, pp. 9641971, 2017, doi: 10.1021/acsbiomaterials.6b00109.
20. Syed Izhar H.A, Muk N, Sing, Jeong Ok K, An enzyme-modulated oxygen-producing micro-system for regenerative therapeutics, Int. J. Pharm., 2011. 409, no. 12, pp. 203205, 2011.
21. Choi J, Hong G, Kwon T, Lim J, Fabrication of Oxygen Releasing Scaffold by Embedding H2O2-PLGA Microspheres into Alginate-Based Hydrogel Sponge and Its Application for Wound Healing, Appl. Sci., 2018. 8, p. 1492, doi: 10.3390/app8091492.
22. Doblado Ponce de Len J, Optimizacin de un sistema de liberacin controlada de acetato de zinc para el tratamiento de la enfermedad de Wilson (enfermedad rara) 2014.
23. Zarzycki R, Modrzejewska Z, Nawrotek K, Drug release from hydrogel matrices, Ecol. Chem. Eng. S, 2010. 17, pp. 117136
24. Colton C, Oxygen supply to encapsulated therapeutic cells, Advanced Drug Delivery Reviews, Elsevier, 2014. pp. 93110, Apr. 10, doi: 10.1016/j.addr.2014.02.007.
25. Farris A.L, Rindone A.N, Grayson W.L, Oxygen Delivering Biomaterials for Tissue Engineering, J Mater Chem B Mater Biol Med, 2016. 4, pp. 34223432, doi: 10.1039/C5TB02635K.
26. Klotz B.J, Gawlitta D, Rosenberg A, Malda J, Melchels A, Gelatin-Methacryloyl Hydrogels: Towards Biofabrication-Based Tissue Repair, Trends in Biotechnology, 2016. 34, no. 5. Elsevier Ltd, pp. 394407, May 01, doi: 10.1016/j.tibtech.2016.01.002.
27. Xia Q, Xiao H, Pan Y, Wang L, Microrheology, advances in methods and insights, Advances in Colloid and Interface Science, 2018. 257. Elsevier B.V., pp. 7185, Jul. 01, doi: 10.1016/j.cis.2018.04.008.
28. Nosrati H, Pourmotabed S, Sharifi E, Una revisin sobre algunos biopolmeros naturales y sus aplicaciones en angiognesis e ingeniera de tejidos, Rev. Inf. Biotecnol. Apl., 2018. 5, pp. 8191, doi: 10.29252 / JABR.05.03.01.
29. Hoque M, Nuge T, Yeow T, Nordin N, Prasad R.G, Gelatin Based Scaffolds For Tissue Engineering A review, Polym. Res. J., 2015. 9, pp. 1532.
30. Catoira M, Fusaro L, Di Francesco D, Ramella M, Boccafoschi F, Overview of natural hydrogels for regenerative medicine applications, J Mater Sci Mater Med, 2019. 30, p. 115, doi: 10.1007/s10856-019-6318-7.
31. Li J, et al., Advances of injectable hydrogel-based scaffolds for cartilage regeneration, 2019, doi: 10.1093/rb/rbz022.
32. La Gatta A, De Rosa M, Frezza M, Catalano C, Meloni M, Schiraldi C, Biophysical and biological characterization of a new line of hyaluronan-based dermal fillers: A scientific rationale to specific clinical indications, Mater. Sci. Eng. C, 2016. 68, pp. 565572, Nov. doi: 10.1016/j.msec.2016.06.008.
33. Yue K, Trujillo-de Santiago G, Alvarez M, Tamayol A, Annabi N, Khademhosseini A, Synthesis, properties, and biomedical applications of gelatin methacryloyl (GelMA) hydrogels, Biomaterials, 2015. 73. Elsevier Ltd, pp. 254271, Dec. 01, doi: 10.1016/j.biomaterials.2015.08.045.
34. He L. et al., Characterization of biocompatible pig skin collagen and application of collagen-based films for enzyme immobilization, 2020, doi: 10.1039/c9ra10794k.
35. Lu Z. et al., An injectable collagen-genipin-carbon dot hydrogel combined with photodynamic therapy to enhance chondrogenesis, Biomaterials, 2019. 218, p. 119190, doi: 10.1016/j.biomaterials.2019.05.001.
36. de Almeida J.C, Frascino A.M, Regeneracin sea en el seno maxilar, Odontol. Vital, 2019. 1, pp. 3136, [Online]. Available: https://revistas.ulatina.ac.cr/index.php/odontologiavital/article/view/257.
37. Ullah K. et al., Gelatin-based hydrogels as potential biomaterials for colonic delivery of oxaliplatin, Int. J. Pharm., 2019. 556, pp. 236245, Feb, doi: 10.1016/j.ijpharm.2018.12.020.
38. Liu X, Holzwarth J, Ma Pa, Functionalized synthetic biodegradable polymer scaffolds for tissue engineering, Macromol Biosci, 2012. 7, pp. 9119, doi: 10.1002/mabi.201100466.
39. Ordikhani F, Mohandes F, Simchi A, Nanostructured coatings for biomaterials, in Nanobiomaterials Science, Development and Evaluation, Elsevier Inc., 2017, pp. 191210.
40. A. Fatemeh, S. Mohammad, A. Khosro, A. Abolfazl, and D. Soodabeh, Biodegradable and biocompatible polymers for tissue engineering application: a review, Artif. Cells, Nanomedicine, Biotechnol., 2017. 45, no. 2, pp. 185192, doi: 10.3109/21691401.2016.1146731.
41. Sun M, Sun X, Wang Z, Guo S, Yu G, Yang H, Synthesis and Properties of Gelatin Methacryloyl (GelMA) Hydrogels and Their Recent Applications in Load-Bearing Tissue, 2018, doi: 10.3390/polym10111290.
42. Xiao S. et al., Gelatin Methacrylate (GelMA)-Based Hydrogels for Cell Transplantation: an Effective Strategy for Tissue Engineering, Stem Cell Rev Rep, 2019. 15, pp. 664679, doi: 10.1007/s12015-019-09893-4.
43. Yoon H. et al., Cold Water Fish Gelatin Methacryloyl Hydrogel for Tissue Engineering Application, 2016, doi: 10.1371/journal.pone.0163902.
44. Zhao X. et al., Photocrosslinkable Gelatin Hydrogel for Epidermal Tissue Engineering, Adv. Healthc. Mater., 2016. 5, pp. 108118, doi: 10.1002/adhm.201500005.
45. Schuurman W. et al., Gelatin-methacrylamide hydrogels as potential biomaterials for fabrication of tissue-engineered cartilage constructs, Macromol Biosci, 2013. 13, pp. 551563, doi: 10.1002/mabi.201200471.
46. Celikkin N, Mastrogiacomo S, Jaroszewicz J, Walboomers X, Swieszkowski W, Gelatin methacrylate scaffold for bone tissue engineering: The influence of polymer concentration, J Biomed Mater Res A, 2018. 106, pp. 201209, doi: 10.1002/jbm.a.36226.
2020 por los autores. Este artculo es de acceso abierto y distribuido segn los trminos y condiciones de la licencia Creative Commons Atribucin-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0)
(https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/)
Enlaces de Referencia
- Por el momento, no existen enlaces de referencia
Polo del Conocimiento
Revista Científico-Académica Multidisciplinaria
ISSN: 2550-682X
Casa Editora del Polo
Manta - Ecuador
Dirección: Ciudadela El Palmar, II Etapa, Manta - Manabí - Ecuador.
Código Postal: 130801
Teléfonos: 056051775/0991871420
Email: polodelconocimientorevista@gmail.com / director@polodelconocimiento.com
URL: https://www.polodelconocimiento.com/
