Aminotransferasas y perfil lipídico en pacientes con dengue

 

 

Aminotranspheres and lipid profile in patients with dengue

 

 

Aminotransferasas e perfil lipídico em pacientes com dengue

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: teresa.veliz@unesum.edu.ec

 

Ciencias de la salud

Artículo de investigación

                                                                                           

*Recibido: 17 de agosto de 2019 *Aceptado: 14 septiembre de 2019 * Publicado: 30 de octubre 2019

 

          ^I.            Doctorado en Ciencias de la Salud. División de Estudios para Graduados, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, Maracaibo-Estado Zulia-Venezuela, Magíster en Microbiología, Licenciada en Laboratorio Clínico, Docente de la Carrera de Laboratorio Clínico en la Universidad Estatal del Sur de Manabí Jipijapa, Ecuador.

         ^II.            Magíster en Biología, Mención Inmunología Básica, PhD. en Inmunología. Licenciada en Bioanálisis, Docente de la Carrera de Laboratorio Clínico en la Universidad Estatal del Sur de Manabí, Jipijapa, Ecuador.

       ^III.            Licenciado en Ciencias de la Salud Especialidad Laboratorio Clínico, Diploma Superior en Enfermedades Inmunodeficientes en VIH-SIDA, Laboratorio Clínico del Centro de Salud Jipijapa, Ministerio de Salud Pública, Jipijapa Ecuador.

       ^IV.            Magíster en Investigación Clínica y Epidemiológica, Licenciado en la Especialización de Laboratorio Clínico, Docente en la Carrera de Laboratorio Clínico en la Universidad Estatal del Sur de Manabí, Jipijapa, Ecuador.

        ^V.            Magíster en Bioquímica Clínica, Bioquímica Farmacéutica, Docente de la Carrera de Laboratorio Clínico en la Universidad Estatal del Sur de Manabí, Jipijapa, Ecuador.

       ^VI.            Magíster en Bioquímica, Ingeniera Comercial, Docente de la  Carrera de Laboratorio Clínico en la  Universidad Estatal del Sur de Manabí, Jipijapa, Ecuador.

Resumen

Estudios previos evidencian un incremento de los casos de Dengue que cursan con un cuadro de disfunción hepática, lo que amerita estudios que evalúen el mecanismo de afección hepática en relación al serotipo infectante. Así mismo, las lipoproteínas pueden tener la capacidad de modificar la función de la respuesta inflamatoria y de esta manera alterar la respuesta inmunitaria del hospedero durante las infecciones. Se ha sugerido que una disminución en las concentraciones de C-HDL y C-LDL, así como alteraciones en los niveles de colesterol total y triglicéridos plasmáticos en los pacientes infectados por virus Dengue desarrollan las formas más severas de la enfermedad, sin embargo, no se ha relacionado al serotipo viral infectante.

Palabras clave: Dengue; lipoproteínas; lípidos; colesterol; inmunidad; pacientes. 

Abstract

Previous studies show an increase in the cases of Dengue that progress with a pattern of liver dysfunction, which allows studies that evaluate the mechanism of liver disease in relation to the infecting serotype. Likewise, lipoproteins may have the ability to modify the function of the inflammatory response and thereby alter the immune response of the host during infections. It has been suggested that a breakdown in C-HDL and C-LDL concentrations as changes in total cholesterol levels and plasma triglycerides in dengue virus-infected patients develops severe forms of the disease, however there is no related to the infectious viral serotype.

Keywords: Dengue; lipoproteins; lipids; cholesterol; immunity; patients.

Resumo

Estudos anteriores evidenciam um incremento dos casos de Dengue que cursam com um padrão de disfunção hepática, que americanos estudam e avaliam o mecanismo de afetação hepática em relação ao sorotipo infectado. Assim, as lipoproteínas colocam a capacidade de modificar a função inflamatória e esta maneira de alterar a função imunológica hospedada durante as infecções. Se você sugeriu que uma desminagem nas concentrações de C-HDL e C-LDL é alterada nos níveis de colesterol total e plasmáticos triglicéridos nos pacientes infectados por vírus, a dengue desarrola as formas mais graves da doença, sem embargo. relacionado ao sorotipo viral infectante.

Palavras chave: Dengue; lipoproteínas; lipídios; colesterol; comunidade; pacientes.

Introducción

El dengue (DEN), es una enfermedad viral febril y aguda, causada por virus pertenecientes al género Flavivirus de la familia Flaviviridae (1,2). El virión de los virus dengue (DENV) es una partícula envuelta que contiene un genoma de una cadena simple de ARN de sentido positivo y tres proteínas estructurales (E, M y C) y siete no estructurales (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5). Existen cinco tipos de DENV (DENV-1 al DENV-5), antigénicamente relacionados, de los cuales el DENV-5 solo se ha demostrado en primates no humanos. Estos virus co-circulan en más de 100 países de las regiones tropicales y subtropicales en donde son endémicos (1-3).

El DEN es la infección por arbovirus con la más alta tasa de incidencia a nivel mundial. Cerca de 100 millones de casos de dengue con signos de alarma (DCSA) y entre 250.000 y 500.000 casos de dengue grave (DG) se registran anualmente (4). En Ecuador, en los últimos cuatro años se han registrado 83.472 casos de DEN. En el año 2017 la tasa de incidencia fue de 67x 100.000 habitantes y una tasa de letalidad de 0,037 y para la semana epidemiológica 7 del año 2018, se han reportado 456 casos confirmados. Los cuatro serotipos del virus han circulado en Ecuador, sin embargo, a partir del 2013, han predominado los serotipos DENV1, 2 y 4. La circulación simultánea de diferentes serotipos en una región podría ser un factor de asociación entre la infección por dengue y la severidad de la enfermedad (5,6).  

El inicio de la infección por un virus envuelto se basa en la unión a receptores celulares específicos, seguido por la fusión de la envoltura viral a la membrana plasmática de la célula, que conduce a alteraciones de los lípidos de éstas. Sobre todo, el colesterol que a la fecha se cree que desempeña un papel importante en las diferentes etapas del ciclo viral, incluyendo la entrada del virus a la célula huésped. La infectividad del virus de influenza (7), del virus del moquillo canino (8) y del virus de la hepatitis B (VHB) (9) es sensible al agotamiento de colesterol de la membrana viral, mientras que, el virus de la leucemia murina (10), del Ébola y del virus Marburg (11) son sensibles al agotamiento del colesterol de la membrana celular del huésped. El colesterol de las membranas se requiere para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (12,13), el virus de la gastroenteritis (14,15), el virus de la enfermedad de Borna (16) y los Herpesvirus (17-20); mientras que, la infección por el virus de la estomatitis vesicular, demostró ser independiente del agotamiento del colesterol celular y viral (8, 21). Con respecto al DENV, los resultados sobre la función del colesterol celular para la infección son controvertidos. La entrada de DENV-1 y DENV-2 se encontró independiente del agotamiento de colesterol de la membrana plasmática de células C6/36 de mosquitos (22, 23) así como en células Vero de mono verde africano (25) y en las células endoteliales humanas de tipo ECV304 (26). 

Así mismo, las dislipidemias se refieren a un número de desórdenes lipídicos que básicamente incluyen altos niveles en suero de colesterol total, LDL, triglicéridos y bajos niveles de HDL-C. La prevalencia de dislipidemia a nivel mundial varía a través de los grupos poblacionales dependiendo de la raza, edad, factores genéticos, socioeconómicos, culturales y estilo de vida; prevalencia que ha mostrado un aumento con el desarrollo y urbanización de ciudades en el mundo (27).  Aguilar-Salinas y col., (28), demostraron una gran variación de los niveles sanguíneos de lípidos en las diferentes poblaciones del mundo, debido a factores genéticos, edad, sexo, raza, hábitos alimentarios, estilo de vida, estatus socio económico, entre otros; por lo que concluyen que es necesario que cada población determine sus propios valores de referencia y no se utilice los realizados en otras latitudes.

En Ecuador, la prevalencia de hipercolesterolemia medida en la población de 10 a 59 años, es el indicador que también se encuentra un aumento progresivo conforme se incrementa la edad. Los valores altos de colesterol total afectan al 24,5%. Entre la segunda y la quinta década, la prevalencia se triplica (17,0% a 51,1%) y entre la tercera y la quinta década es 1,7 veces más (29,9% a 51,1%). El HDL-C bajo afecta al 40,5% de la población de 10 a 59 años, mientras que los valores altos de LDL-C afecta al 20%, con tasas superiores en el rango de edad de 40 a 59 años. La hipertrigliceridemia alcanza al 28,7% del mismo rango de población. Toda esta información conforma un cuadro de dislipidemias alarmante por su dimensión en la población (29). 

Estudios transversales han mostrado diferencias en los niveles séricos de colesterol y de triglicéridos asociados con formas severas de DEN (30). De hecho, se ha descrito que las lipoproteínas desempeñan un papel fisiopatológico en la respuesta inmunitaria del huésped durante la infección severa por dengue (31). Más recientemente Duran y col., (32) demostraron una asociación entre alteraciones del perfil lipídico y la severidad de la infección por DENV, no obstante, no se estableció esta asociación en relación a los serotipos virales causantes de la infección.

Las infecciones por DENV provocan un espectro de enfermedades que varía desde un proceso asintomático, fiebre indiferenciada sin signos de alarma (DSSA) y con signos de alarma (DCSA) hasta dengue grave (DG), presentándose con frecuencia manifestaciones sistémicas debido al marcado tropismo del virus por órganos del sistema monocíticomacrofágico como la médula ósea, bazo, nódulos linfáticos e hígado. En este caso, el DEN puede producir afección en el hígado caracterizada por inflamación y reducción de su capacidad funcional, pudiendo dar lugar a resultados anormales en pruebas de funcionalismo hepático. Diferentes estudios realizados en regiones en las que el dengue es hiperendémico, reportan la presencia de daño hepático en la infección por dengue, específicamente por el DENV-3, con incremento significativo de la alanino aminotransferasa (ALT), con predominio de la aspartato aminotransferasa (AST) y en el examen físico dolor abdominal, ictericia y hepatomegalia, similar a lo encontrado en otras hepatitis causadas por virus hepatotropos clásicos (33, 34).

Existe evidencia directa e indirecta de alteraciones bioquímicas en relación con la gravedad del DEN. Diversos estudios han reportado que los pacientes con DCSA y DG presentan niveles séricos elevados de transaminasas (AST y ALT), amilasa, lactato deshidrogenasa (LDH) y creatina quinasa (CK); sin embargo, son necesarios estudios que evalúen el mecanismo de afección hepática en relación al serotipo infectante (35-41).

Hasta ahora, es poco lo que se ha reportado en Ecuador en relación a estudios prospectivos de marcadores bioquímicos en las primeras etapas de la infección por los DENVs. Por lo tanto, dada la controversia existente en relación a las alteraciones bioquímicas del perfil lipídico que puede condicionar favorablemente la replicación del virus y fomentar la aparición de las formas clínicas de mayor severidad, se hace oportuno analizar los parámetros séricos de transaminasas (ALT y AST), colesterol total (CT), triglicéridos (TG), lipoproteína de alta densidad (HDL), lipoproteína de baja densidad (LDL) y lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), en relación con la severidad clínica de la enfermedad y  el tipo viral infectante, considerando que el  DENV es uno de los patógenos re-emergentes en Ecuador, país que además refiere una de las casuísticas más elevadas en cuanto a pacientes con dislipidemias se refiere. 

Una panorámica general

Salgado y col., (55) han reportado que el compromiso hepático es muy frecuente en la infección por virus Dengue y que enfermedades como la leptospirosis deben ser tenidas en cuenta no sólo en el diagnóstico diferencial del paciente pediátrico febril con compromiso hepático, sino como causa de coinfección en el niño con Dengue en el sur de Colombia.

Larreal y col., (50) en un estudio sobre alteraciones hepáticas en pacientes con Dengue encontraron daño hepático durante el curso de la enfermedad y sugieren que el dengue está involucrado en la disfunción hepática al igual que otros virus hepatotropos.

Valero y col., (53) demostraron un incremento significativo de las concentraciones séricas de aminotransferasas ALT y AST en 60,8% de los pacientes con dengue, con valores similares a los observados en pacientes con hepatitis aguda confirmada por virus B. La elevación de ambas enzimas y la presencia de manifestaciones clínicas hepáticas sugieren una lesión hepatocelular, producto de la infección por virus dengue. Muchas veces la alteración enzimática no se relacionó con manifestaciones clínicas de disfunción hepática.

Duran y col., (54) en un estudio realizado en pacientes con dengue con diferentes grados de severidad, demostraron una correlación positive entre los valores de LDL-C y el contaje plaquetario y una correlación negativa entre las VLDL-C y el contaje plaquetario, por lo que concluyen que las alteraciones del perfil lipídico encontradas estuvieron relacionadas a la forma grave del dengue. 

Bases teóricas

El virus del dengue (DENV) pertenece a la familia Flaviviridae, del género Flavivirus (del latín flavus, amarillo), recibe este nombre por tener como miembro característico de la familia al virus de la fiebre amarilla; antes conocida como arbovirus del grupo B, que incluye 67 virus, de los cuales 29 son patógenos para los humanos. La mayoría son transmitidos por mosquitos o garrapatas, y característicamente no presentan contagio interhumano directo. Está constituido por ARN genómico de sentido positivo, con una cadena sencilla de aproximadamente 10, 7 kb de longitud, son partículas de simetría esférica de 37 a 50 nm de diámetro. Poseen una envoltura lipoproteíca con espigas superficiales cortas y una nucleocápside icosaédrica que contienen la proteína C (cápside). Los viriones se acumulan en el retículo endoplásmico y son liberados por exocitosis o lisis celular sin gemación. El genoma viral tiene una longitud de 11.000 nucleótidos organizados en un solo y largo marco de lectura abierta que codifica una proteína precursora de gran talla (3.300 aminoácidos). Esta proteína es clivada a posteriori en diez proteínas virales: tres proteínas de estructura y siete proteínas no estructurales. Las proteínas estructurales constituyen la nucleocápside o proteína (C), una proteína asociada a la membrana (M) y una proteína de envoltura (E). Las proteínas no estructurales de los flavivirus se expresan en las células infectadas y constituyen dianas para la producción de anticuerpos, pero también desempeñan un papel en la inmunopatogénesis de la fiebre dengue hemorrágica (1,2,42,43).

Presenta en la naturaleza cinco serotipos antigénicamente relacionados (DENV-1, DENV-2, DENV-3 y DENV-4) los cuales exhiben secuencias de aminoácidos idénticas en aproximadamente 70%. La infección por alguno de los serotipos no produce inmunidad protectora cruzada, por lo cual la reinfección por otro serotipo es posible y además condicionaría la aparición del dengue hemorrágico. Las cepas aisladas no muestran un comportamiento homogéneo en cuanto a la virulencia y a ciertas características epidemiológicas. Algunos subtipos del serotipo DEN 3 se han asociado con mayor frecuencia al dengue hemorrágico (3). Dentro de cada serotipo de virus Dengue se han reconocido diferentes genotipos, que representan a grupos de virus con una diferencia en sus nucleótidos no mayor al 6%. Algunos datos sugieren que determinados genotipos poseen mayor virulencia y potencial epidémico (44,45,55).

La infección del Dengue constituye un importante problema de salud pública a nivel nacional, donde se ha encontrado que circularon los cuatro serotipos en casi todo el territorio en el Ecuador. Se ha documentado, además, que el DEN en el año 2013, tuvo un comportamiento francamente epidémico para la región de las Américas, con el mayor reporte histórico de casos. En total más de 2.3 millones de casos fueron notificados por los países, con 37.692 casos de DG y 1.280 muertes, para una letalidad promedio del 0,05%, sin tomar en cuenta los casos asintomáticos que ocurren en alrededor del 80% de los individuos afectados por este agente, presentando la forma más benigna de la enfermedad. La incidencia promedio de DEN ha sido de 430,8 x 100 mil habitantes y se ha reportado la circulación de los cuatro serotipos y la circulación simultánea de todos en 11 países y/o territorios (1,2,46-49).

En el año 2014, se habían reportado un total de 275.787 casos de dengue en todo el continente americano con una tasa de incidencia promedio de 52,7 x 100 mil habitantes. La subregión del Cono Sur reportó el mayor número de casos (170.216) e incidencia de DEN (70,2 x 100 mil habitantes), seguido por la subregión Andina con 63.876 casos e incidencia de 62,4 x 100 mil habitantes. Los casos graves de dengue en la región ascienden a 2.494, con el reporte de 63 defunciones, para una letalidad promedio del 0,02%. Los países que han reportado defunciones por DEN han sido: Brasil, República Dominicana, Colombia, Perú, Panamá, Paraguay y El Salvador (5).

El dengue sin signos de alarma (DSSA) representa la forma más benigna de la enfermedad caracterizada por la presencia de signos y síntomas como fiebre náuseas, vómito, erupción, mialgias y artralgias, test del torniquete (+), leucopenia y un signo de alarma. El DCSA se caracteriza por trombocitopenia, hemorragias espontáneas, y pérdida de plasma gradual que puede conducir a DG. Por su parte los casos de DG muestran uno o más de los siguientes hallazgos: escape severo de plasma que lleva al shock (SSD), acumulación de fluidos, insuficiencia respiratoria, hemorragia severa, según evaluación del clínico; daño severo de órgano/s: hígado: alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≥1000; SNC: alteración del sensorio, corazón u otros órganos (46). A pesar de su variabilidad clínica, la fase aguda de dengue comienza con fiebre que es indistinguible desde la fase inicial con otras enfermedades infecciosas febriles agudas. Por lo tanto, la infección aguda por dengue es con frecuencia no reconocida hasta la aparición de las formas más graves de la enfermedad. Esta observación conduce a una subestimación de la incidencia real, así como el tratamiento inadecuado o tardío y por ende a un mayor compromiso del estado de salud del paciente (18).

El DENV codifica una glicoproteína no estructural, la NS1, que se asocia con membranas intracelulares y la superficie de las células infectadas. Esta proteína es sintetizada en el retículo endoplásmico rugoso como una proteína monomérica y en un periodo corto se une formando un homodimero. Esta es un resultado de la dimerización o alguna modificación postraduccional. Una vez formado este dímero, la glicoproteína es transportada al aparato de Golgi donde sufre modificaciones y de aquí pasa a la superficie celular, liberándose al medio extracelular.  La proteína NS1 es detectable en plasma desde el inicio de la fiebre hasta los primeros días de convalecencia a concentraciones que pueden exceder varias partículas virales por mililitro. La cantidad de NS1 sérico circulante aparece significativamente más alta en pacientes que desarrollaron fiebre hemorrágica por dengue (FHD), que las que padecieron fiebre dengue (FD), aunque no esté claro si este efecto es una causa directa o una consecuencia de escape del plasma (4).

En los últimos 20 años, se ha evidenciado que los lípidos son moléculas bioactivas importantes que median la cascada de señalización y los eventos de regulación en el interior de la célula. La capacidad de la célula de sintetizar lípidos predispone a un organismo para funcionar como un excelente hospedero, a diferencia de otros que han perdido o carecen de este rasgo. Los virus como parásitos obligados que son, confían exclusivamente su replicación en el hospedero para proporcionar a éstos los lípidos de membrana que son requeridos. Este hecho es especialmente cierto para los virus envueltos que utilizan membranas con lípidos derivados de las células del huésped para facilitar la liberación de las partículas virales por gemación en las células infectadas, así como para infectar nuevas células a través de la fusión de membranas. Los lípidos también forman parte del componente estructural de la partícula viral (46, 55).

Para la mayoría de los virus que se replican en el citoplasma de las células infectadas, los lípidos son esenciales para dicho proceso. Los virus envueltos y no envueltos inducen cambios ultraestructurales extensos en las células infectadas. Las membranas derivadas del hospedero son reorganizadas para proporcionar amplias plataformas que ayudan a ensamblar las partículas virales. Algunas de estas maquinarias son alojadas en compartimentos de membrana especializadas que ayudan a evadir los mecanismos de defensa antiviral del huésped. Estos compartimientos también funcionan para aumentar la concentración local de las moléculas necesarias para una eficiente replicación del ARN viral y el ensamblaje de los viriones (27,50).

Los avances recientes en técnicas de tomografía electrónica han sido fundamentales en proporcionar una perspectiva tridimensional de estas membranas afectadas por los virus. Sin embargo, el costo metabólico para el huésped o vector, la contribución de la biosíntesis de lípidos y el tráfico a la formación de estas fábricas de replicación está aún en sus primeras etapas de investigación. A la fecha sabemos que un perfil lipídico permite verificar los niveles de lípidos en la sangre, evaluando el metabolismo normal o anormal que estas biomoléculas estarían cursando dependiendo del buen control de regulación que la célula disponga y de allí que el mismo da a conocer el riesgo de una persona de padecer enfermedades cardíacas o aterosclerosis (estrechamiento o bloqueo de las arterias) principalmente sin olvidar la amplia regulación que recae sobre las principales vías metabólicas de los lípidos durante la respuesta del sistema inmunitario del hospedero ante un proceso infeccioso (10,12).

Es bien sabido que las dislipidemias son alteraciones metabólicas frecuentes en nuestra región, están comúnmente asociadas a la obesidad, y constituyen un factor de riesgo cardiovascular esencial en el desarrollo del aterosclerosis, teniendo una elevada incidencia en la actualidad y es uno de los focos de acción principales en el control clínico metabólico de la población susceptible, incluyendo individuos aparentemente sanos (21).

Los cambios en el perfil de lipoproteínas durante la infección probablemente son inducidos principalmente por citocinas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), las interleucinas (IL) -1, IL-6 e interferones tipo I (IFN). En los pacientes con infecciones bacterianas las lipoproteínas, incluyendo las de muy baja densidad (VLDL), se unen a endotoxinas y de este modo neutralizan los efectos tóxicos de las mismas. Las interacciones entre los microorganismos y los receptores de las lipoproteínas también se producen en las infecciones virales. Algunos virus utilizan el receptor de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) para entrar en la célula, lo que implica que las LDL pueden competir con los virus por los receptores celulares expresados sobre la misma. Por lo tanto, niveles altos de LDL pueden ser beneficiosos porque disminuirían el ingreso de virus a las células (54).

Conclusiones

El dengue es una enfermedad viral endémica, que actualmente adquiere cada vez mayor importancia como enfermedad re-emergente debido a la co-circulación de serotipos del virus, al incremento en el número de casos y consecuentemente a la expansión de áreas epidémicas y a la aparición de las formas severas de dengue, con infección sistémica diseminada, aparición de signos de alarma y consecuentemente y en un gran porcentaje, daño hepático.

La incidencia en el aumento en niños 0-3 años puede reflejar alta endemia por virus dengue con la adquisición de anticuerpos dengue en una edad temprana. La virulencia aumentada es un factor de riesgo para desarrollar DG en niños independientemente del estado inmunitario previo a la infección. La severidad de la enfermedad se ha documentado asociada a los diferentes serotipos circulantes en una misma área geográfica, como está ocurriendo en Ecuador y otros países de América.

Los lípidos transportados por las lipoproteínas podrían tener la habilidad de modificar la función inflamatoria y la respuesta inmunitaria del huésped durante la infección, lo cual puede conducir a un hipolipidemia en pacientes con enfermedad severa. La presencia de dislipidemias en la población ecuatoriana también podría ser un factor que altere la dinámica de la infección y su severidad. La necesidad de conocer la concentración de las aminotransferasas, y el perfil de lípidos en pacientes infectados por diferentes serotipos del virus Dengue e investigar su correlación con la severidad de la enfermedad, permitirá indagar en el mecanismo fisiopatológico que tienen las grasas en la virulencia de la enfermedad, un campo poco estudiado hasta el momento.

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