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Conexiones entre metabolismo e inflamaci�n: el papel central de la resistencia a la insulina en Alzheimer y Parkinson. Revisi�n bibliogr�fica

 

Connections between metabolism and inflammation: The central role of insulin resistance in Alzheimer's and Parkinson's diseases. Literature review

 

Conex�es entre metabolismo e inflama��o: O papel central da resist�ncia � insulina nas doen�as de Alzheimer e Parkinson. Revis�o da literatura

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: alejandrosiguenza23@gmail.com

 

 

Ciencias de la Salud

Art�culo de Investigaci�n

 

 

* Recibido: 10 de marzo de 2025 *Aceptado: 23 de abril de 2025 * Publicado: �15 de mayo de 2025

 

        I.            Investigador Independiente, Ecuador.

      II.            Investigador Independiente, Ecuador.

   III.            Investigador Independiente, Ecuador.

   IV.            Universidad Cat�lica de Cuenca, Ecuador.

Resumen

Objetivo: Esta revisi�n bibliogr�fica tiene como prop�sito analizar el papel de la resistencia a la insulina (RI) como nexo entre el metabolismo y la inflamaci�n en las enfermedades neurodegenerativas de Alzheimer y Parkinson, destacando sus mecanismos fisiopatol�gicos comunes, prevalencia y enfoques terap�uticos emergentes. Metodolog�a: se realiz� una b�squeda sistem�tica en bases de datos como PubMed y Google Acad�mico, seleccionando art�culos relevantes de los �ltimos cinco a�os en ingl�s y espa�ol. Se aplicaron criterios de inclusi�n y exclusi�n rigurosos, resultando en la revisi�n detallada de 15 estudios cient�ficos. Resultados principales: los estudios revisados revelan que la RI interfiere con la se�alizaci�n neuronal (v�a PI3K/AKT), favoreciendo el estr�s oxidativo, la neuroinflamaci�n y la acumulaci�n de prote�nas t�xicas como la beta-amiloide y la alfa-sinucle�na. Estas alteraciones contribuyen a la progresi�n del Alzheimer y el Parkinson. Adem�s, los tratamientos con f�rmacos antidiab�ticos, especialmente los agonistas del receptor GLP-1, muestran efectos neuroprotectores al restaurar la se�alizaci�n de insulina en el sistema nervioso central. Se proponen tambi�n terapias innovadoras como la modulaci�n epigen�tica mediante lncRNAs, que podr�an abrir nuevas rutas terap�uticas para ambas enfermedades.

Palabras clave: Resistencia a la insulina; Alzheimer; Parkinson.

 

Abstract

Objective: This literature review aims to analyze the role of insulin resistance (IR) as a link between metabolism and inflammation in the neurodegenerative diseases of Alzheimer's and Parkinson's, highlighting its common pathophysiological mechanisms, prevalence, and emerging therapeutic approaches. Methodology: A systematic search was conducted in databases such as PubMed and Google Scholar, selecting relevant articles from the last five years in English and Spanish. Rigorous inclusion and exclusion criteria were applied, resulting in the detailed review of 15 scientific studies. Main results: The reviewed studies reveal that IR interferes with neuronal signaling (PI3K/AKT pathway), promoting oxidative stress, neuroinflammation, and the accumulation of toxic proteins such as beta-amyloid and alpha-synuclein. These alterations contribute to the progression of Alzheimer's and Parkinson's diseases. Furthermore, treatments with antidiabetic drugs, especially GLP-1 receptor agonists, show neuroprotective effects by restoring insulin signaling in the central nervous system. Innovative therapies such as epigenetic modulation through lncRNAs are also proposed, which could open up new therapeutic avenues for both diseases.

Keywords: Insulin resistance; Alzheimer's; Parkinson's.

 

Resumo

Objetivo: Esta revis�o de literatura tem como objetivo analisar o papel da resist�ncia � insulina (RI) como um elo entre o metabolismo e a inflama��o nas doen�as neurodegenerativas de Alzheimer e Parkinson, destacando seus mecanismos fisiopatol�gicos comuns, preval�ncia e abordagens terap�uticas emergentes. Metodologia: Foi realizada uma busca sistem�tica em bases de dados como PubMed e Google Acad�mico, selecionando artigos relevantes dos �ltimos cinco anos em ingl�s e espanhol. Crit�rios rigorosos de inclus�o e exclus�o foram aplicados, resultando na revis�o detalhada de 15 estudos cient�ficos. Principais resultados: Os estudos revisados ​​revelam que a IR interfere na sinaliza��o neuronal (via PI3K/AKT), promovendo estresse oxidativo, neuroinflama��o e ac�mulo de prote�nas t�xicas, como beta-amiloide e alfa-sinucle�na. Essas altera��es contribuem para a progress�o do Alzheimer e do Parkinson. Al�m disso, tratamentos com medicamentos antidiab�ticos, especialmente agonistas do receptor GLP-1, mostram efeitos neuroprotetores ao restaurar a sinaliza��o da insulina no sistema nervoso central. Terapias inovadoras, como a modula��o epigen�tica por meio de lncRNAs, tamb�m s�o propostas, o que pode abrir novos caminhos terap�uticos para ambas as doen�as.

Palavras-chave: Resist�ncia � insulina; Alzheimer; Parkinson.

 

Introducci�n

La resistencia a la insulina (RI), una alteraci�n com�n en el metabolismo de la glucosa, ha sido vinculada de manera creciente con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson. Ecuador no es ajeno a esta problem�tica: seg�n la Encuesta Nacional de Salud y Nutrici�n (ENSANUT) 2018, el 15,5% de la poblaci�n ecuatoriana mayor de 18 a�os presenta niveles elevados de glucosa en sangre, lo que evidencia una alta prevalencia de alteraciones metab�licas relacionadas con la RI (1). El Alzheimer representa una de las principales causas de discapacidad en adultos mayores ecuatorianos, generando una gran carga para las familias y el sistema sanitario (2). Esta enfermedad, caracterizada por la acumulaci�n de placas amiloides y ovillos neurofibrilares, est� estrechamente relacionada con la resistencia a la insulina a nivel cerebral, lo que ha llevado a algunos autores a referirse al Alzheimer como �diabetes tipo 3� (3,4).

En el caso del Parkinson, su prevalencia ha aumentado en pa�ses de ingresos bajos y medios, incluida Am�rica Latina (5). En Ecuador, estudios recientes muestran un incremento en su incidencia (6). La relaci�n entre Parkinson y RI ha sido objeto de diversas investigaciones, que se�alan mecanismos comunes como el estr�s oxidativo, la neuroinflamaci�n y la disfunci�n mitocondrial (7,8). Este panorama ha impulsado la investigaci�n de terapias farmacol�gicas innovadoras, especialmente el uso de antidiab�ticos como los agonistas del receptor GLP-1, que han mostrado efectos neuroprotectores tanto en modelos de Alzheimer como de Parkinson (9).

El objetivo de esta revisi�n es explorar el papel de la resistencia a la insulina como nexo entre el metabolismo y la inflamaci�n en las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Se propone describir su fisiopatolog�a, analizar los mecanismos compartidos de neurodegeneraci�n, revisar su prevalencia y factores de riesgo, y destacar tratamientos actuales que abordan esta alteraci�n metab�lica como posible v�a terap�utica.

 

Metodolog�a

Para esta revisi�n bibliogr�fica, se realiz� una b�squeda en PubMed y Google Acad�mico utilizando operadores booleanos �AND� y �OR�. Se incluyeron art�culos en ingl�s y espa�ol de los �ltimos 5 a�os, excluyendo tesis, tesinas y art�culos antiguos o en otros idiomas. 

Se identificaron inicialmente 1911 art�culos, de los cuales se descartaron 600 por no cumplir con los criterios de inclusi�n y exclusi�n. Luego, se analizaron los t�tulos, eliminando 350 art�culos irrelevantes, y se eliminaron 50 duplicados. Tras revisar los res�menes, se descartaron 120 art�culos que no cumpl�an con los requisitos. Finalmente, se seleccionaron 15 art�culos comparables por su calidad y relevancia, siendo estos los que se analizaron en la revisi�n. 

 

Epidemiolog�a

La resistencia a la insulina en Ecuador, seg�n la Encuesta Nacional de Salud y Nutrici�n (ENSANUT), aproximadamente el 63,6% de las personas en edad adulta presentan sobrepeso y obesidad, siendo mayor la prevalencia en mujeres que en hombres (67,4% vs 59,7%). Esto se traduce a un incremento preocupante de los casos de RI y diabetes tipo 2 siendo esta una de las principales causas de morbi-mortalidad en el pa�s (1).

El Alzheimer es la causa principal mas com�n de demencia a nivel mundial representando de entre el 60-70% de los casos totales. En Ecuador varios estudios locales muestran una prevalencia significativa, por ejemplo, en Pichincha se reporto demencia en un 14,2% de las personas. Por otro lado, una investigaci�n transversal realizada en Cuenca revelo un porcentaje de 17,1% de personas con deterioro cognitivo siendo las mujeres y las personas mayores de 65% el grupo m�s afectado (1). A novel nacional, la Federaci�n Internacional de Alzheimer (ADI) estim� que en el a�o 2010 entre 80.000 y 10.000 ecuatorianos padec�an de esta enfermedad, cifra que ha ido aumentado significativamente en la �ltima d�cada debido al crecimiento de la poblaci�n adulta mayor (2,10).�

Desde 1989 la prevalencia global del Parkinson ha ido en aumento de manera sostenida, entre 2010 y 2023 se observaron tasas de 3,81 casos por cada 1000 personas. Este aumento se relaciona de manera principal con el envejecimiento de la poblaci�n (5). Seg�n un estudio realizado en Manab�- Ecuador, entre los a�os del 2012 y 2013 se estim� una prevalencia en personas mayores de 40 a�os. De los 116,983 personas, se diagnosticaron 285 caso equivalente al 0,24%, (243 casos por cada 100,000 habitantes). La mayor�a de los casos se dieron en mayores de 61 a�os con prevalencia mayor en hombres que en mujeres (56,14% vs 43,86%) (5,6).

 

Fisiopatolog�a�

La resistencia a la insulina en contextos de obesidad o exceso cal�rico se relaciona con la acumulaci�n de l�pidos en tejidos no adiposos como el m�sculo y el h�gado, donde metabolitos como DAG y ceramidas activan prote�nas que interfieren con la se�alizaci�n insul�nica (11,12). Esta alteraci�n se agrava por la fosforilaci�n an�mala de los IRS, que impide la activaci�n de la v�a PI3K/AKT, esencial para el transporte de glucosa y la supresi�n de la gluconeog�nesis hep�tica (11). Factores como el estr�s del ret�culo endopl�smico, inducido por hipoxia o hipernutrici�n, tambi�n inhiben IRS-1 mediante la activaci�n de rutas inflamatorias (11, 12). Asimismo, la inflamaci�n cr�nica de bajo grado propia de la obesidad, mediada por TNF-α, IL-6 y macr�fagos M1, activa v�as que deterioran la acci�n de la insulina y reducen la secreci�n de adiponectina (11). El estr�s oxidativo y la disfunci�n mitocondrial contribuyen al da�o celular y a la acumulaci�n de l�pidos por menor producci�n de ATP y menor oxidaci�n de �cidos grasos (12). Finalmente, la disbiosis intestinal permite el paso de endotoxinas al torrente sangu�neo, promoviendo una inflamaci�n sist�mica que agrava la RI (11,12).

La fisiopatolog�a del Alzheimer se caracteriza por distintos procesos como la acumulaci�n extracelular de p�ptidos β-amiloides (Aβ) que resultan del procesamiento an�malo de la prote�na precursora amiloide (APP) por acci�n de la β-secretasa y γ-secretasa generando fragmentos Aβ que forman placas neur�ticas asociadas con toxicidad sin�ptica y muerte neuronal (13,14). A su vez, en el interior de las neuronas se acumulan ovillos neurofibrilares que est�n formados por la prote�na tau hiperfosforilada, la alteraci�n en esta compromete la estabilidad de los microt�bulos dificultando el transporte axopl�smico y afectando la integridad estructural de la neurona acelerando su degeneraci�n (14). Otro componente es la respuesta inflamatoria cr�nica del SNC, la presencia de dep�sitos de Aβ activan la microgl�a desencadenando neuroinflamaci�n persistente que genera un ambiente neurot�xico intensificando el da�o celular y acelerando la enfermedad (13). Asimismo, el estr�s oxidativo juega un papel importante, la interacci�n de Aβ y tau anormal con las mitocondrias, genera especies reactivas de oxigeno (ROS) alterando el metabolismo energ�tico neuronal y contribuyendo al deterioro de las c�lulas nerviosas, esto no solo afecta la producci�n de ATP sino tambi�n incrementa la susceptibilidad al da�o celular (14). Finalmente, la alteraci�n en la homeostasis del calcio intracelular, la desregulaci�n de los niveles de calcio impacta de manera negativa a la transmisi�n sin�ptica activando v�as apopt�ticas que contribuyen a la muerte neuronal (13,14).

El Parkinson esta caracterizado por la perdida progresiva de las neuronas dopamin�rgicas en la sustancia negra afectando a la funci�n de los ganglios basales, la patogenia de la enfermedad implica diversos mecanismos: la acumulaci�n anormal de alfa-sinucle�na la cual forma cuerpos de Lewy en las neuronas, esta interfiere con procesos celulares importantes y activa la microgl�a desencadenando respuestas inflamatorias cr�nicas por la liberaci�n de citocinas y radicales libres promoviendo la neurodegeneraci�n (15,16). A esto se agrega la disfunci�n mitocondrial la cual reduce la producci�n de energ�a y aumentando el estr�s oxidativo y comprometiendo la viabilidad neuronal (15). Adem�s, las alteraciones en el sistema de autofagia impiden la eliminaci�n de organelos da�ados y prote�nas lo que facilita la acumulaci�n de toxinas intracelulares (16). Otro factor es la ruptura de la barrera hematoencef�lica que permite la entrada de mol�culas proinflamatorias y c�lulas inmunes al SNC aumentando la inflamaci�n (15).

 

Resistencia a la insulina y enfermedad de Parkinson 

La enfermedad de Parkinson (EP) est� catalogado por ser un trastorno neurodegenerativo que se caracteriza por la p�rdida progresiva de las neuronas dopamin�rgicas pertenecientes a la sustancia negra del mesenc�falo, esto conduce a una disfunci�n motora progresiva y en muchas ocasiones s�ntomas no motores (7). Actualmente se conoce que su etiolog�a es multifactorial ya que recientemente ha ganado atenci�n la relaci�n que existe entre esta enfermedad y el metabolismo energ�tico, sobre todo la resistencia a la insulina (RI), patolog�a que est� asociada com�nmente a la diabetes de tipo 2 (DM2) (7,8).

Existen varios estudios que sugieren que la resistencia a la insulina puede contribuir a la progresi�n de la enfermedad de Parkinson a trav�s de diversos mecanismos celulares y moleculares. La alteraci�n de la se�alizaci�n del receptor de insulina en el sistema nerviosos central es uno de los procesos m�s destacados y que se ha identificado una disminuci�n en la actividad de la v�a PI3K/Akt en modelos animales de EO la cual es una v�a crucial para la supervivencia neuronal, la neuroplasticidad y la regulaci�n de procesos inflamatorios (7). Esta disfunci�n en la se�alizaci�n podr�a incrementar la vulnerabilidad de las neuronas dopamin�rgicas frente al estr�s oxidativo y la acumulaci�n de prote�nas mal plegadas (8).

Adem�s, la RI tambi�n ha sido relacionada con un aumento de los procesos inflamatorios a nivel cerebral y sist�mico. Esta inflamaci�n cr�nica de bajo grado llega a fomentar la activaci�n de la microgl�a contribuyendo a un entorno neurot�xico y favoreciendo la progresi�n de la enfermedad de Parkinson (17,18).� Asimismo, se ha observado que la resistencia a la insulina contribuye a la acumulaci�n de α-sinucle�na, la cual es una prote�na clave en la fisiopatolog�a de esta enfermedad, lo que podr�a ser un resultado a un mal funcionamiento del sistema de degradaci�n proteica y autofagia (17).

Epidemiol�gicamente, existe mayor prevalencia de Parkinson entre los paciente con diabetes tipo 2, sobre todo en aquellos con controles gluc�micos escasos y deficientes, sugiriendo una posible asociaci�n causal entre la resistencia insul�nica y la neurodegeneraci�n parkinsoniana (7,19). Tambi�n, se ha postulado que los medicamentos que sensibilizan la insulina como los agonistas del receptor PPAR-γ, podr�an tener efectos neuroprotectores mejorando la se�alizaci�n de la insulina en el cerebro y as� reduciendo su inflamaci�n (7,18). Estudios experimentales apoyan este v�nculo, ya que en modelos animales de enfermedad de Parkinson inducidos por MPTP, la administraci�n de estos f�rmacos ha demostrado atenuar la perdida de neuronas dopamin�rgicas mejorando el rendimiento motor (8,18). Estas observaciones apoyan la hip�tesis de que la RI no solo tiene un fuerte v�nculo con la EP, sino tambi�n que puede actuar como un factor modificador en su curso cl�nico (18).

 

Resistencia a la insulina y enfermedad de Alzheimer 

La resistencia a la Insulina es una patolog�a metab�lica en la cual las c�lulas del cuerpo no responden correctamente a la insulina ocasionando niveles elevados de glucosa en sangre. Com�nmente, se ha asociado a diabetes tipo 2 (DM2) pero actualmente se ha identificado que la RI tambi�n afecta al sistema nervioso central (SNC), impactando los procesos cognitivos. Esta enfermedad ha sido vinculada con el desarrollo de un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer (EA) la cual se caracteriza por una neurodegeneraci�n progresiva de la p�rdida de memoria y el deterioro cognitivo (3,20).

En condiciones normales, la insulina en el cerebro ayuda a una adecuada funci�n neuronal pero cuando el paciente presenta resistencia a la insulina estos procesos se ven altamente afectados. La disfunci�n en la se�alizaci�n de la insulina est� dirigida principalmente por 2 v�as de transducci�n de se�ales: la v�a PI3K/AKT y la v�a MAPK (21). La v�a PI3K/AKT es la encargada de los efectos metab�licos de la insulina regulando la expresi�n g�nica y el metabolismo de la glucosa, mientras que la v�a MAPK act�a en la supervivencia, la expresi�n g�nica y el crecimiento celular. La alteraci�n en estas v�as puede llevar a una disminuci�n en la captaci�n de glucosa mediante las neuronas afectando su funci�n y viabilidad (4,21).

Adem�s, en el cerebro la insulina ayuda a regular varios procesos como la memoria, la plasticidad sin�ptica y la viabilidad neuronal. La neuro inflamaci�n es uno de los principales mecanismos involucrados cuando esta se�alizaci�n se ve alterada, donde la activaci�n de microgl�a y astrocitos genera citoquinas proinflamatorias que interfieren con la se�alizaci�n dada por la insulina, de esta manera promueve a una acumulaci�n de prote�nas an�malas como la tau hiperfosforilada y la beta amiloide, caracter�sticas de la enfermedad del Alzheimer (4,20). La RI tambi�n est� relacionada con el estr�s del ret�culo endoplasm�tico hecho en el cual existe una acumulaci�n de prote�nas mal plegadas. Este estr�s cuando se combina con la disfunci�n mitocondrial contribuye a un da�o neuronal aumentando el estr�s oxidativo cerebral. Estos factores contribuyen a la neurodegeneraci�n en el Alzheimer (4). Las anomal�as en la captaci�n de la glucosa por la neuronas ocasionada por la disfunci�n en la se�alizaci�n de la insulina tambi�n se asociada con un deterioro cognitivo, como afectaciones las �reas en el cerebro que involucran el aprendizaje y a memoria (hipocampo y corteza prefrontal) (20,22).

 

Consideraciones terap�uticas

Hoy en d�a existen diversos f�rmacos diab�ticos que han sido estudiados gracias a su potencial neuro protector, entre los que destacan los agonistas del receptor GLP-1 como la Liraglutida y la exenatida. Estos medicamentos inicialmente fueron desarrollados para mejorar la secreci�n de la insulina y reducir la glucosa plasm�tica, pero han demostrado beneficios neurol�gicos significativos (9). En varios modelos humanos, se ha observado que estos f�rmacos tambi�n pueden reducir la activaci�n de la microgl�a, disminuir la producci�n de citocinas proinflamatorias mejorando la funci�n mitocondrial, lo que significa que existe una reducci�n del estr�s oxidativo y un entorno cerebral m�s favorable para la funci�n cognitiva (9,23,24).

Cabe destacar que los agonistas GLP-1 parecen restaurar la se�alizaci�n de la insulina en el sistema nervioso central mejorando as� su plasticidad sin�ptica y reduciendo la acumulaci�n de agregados proteicos t�xicos, tanto en el Alzheimer como en el Parkinson (24). Esto indica que su mecanismo de acci�n act�a m�s all� del control gluc�mico, abordando las v�as patol�gicas comunes de ambas patolog�as neurodegenerativas (23,24).

No obstante, la eficacia de estos medicamentos depende una gran parte de la capacidad de poder atravesar la barrera hematoencef�lica. La farmacocin�tica especifica ha demostrado que algunos agonista como la exendina-4 y el p�ptido DA-JCA, pueden ingresar al cerbero de manera efectiva a trav�s de transcitosis absortiva, mientras que otros como la Semaglutida y Liraglutida presentan dificultad para alcanzar concentraciones terap�uticas en el tejido cerebral debido a ciertas modificaciones estructurales como la acilaci�n o pegilaci�n (25).

Otro enfoque terap�utico es la modulaci�n epigen�tica, especialmente a trav�s del estudio de los ARN largos no codificantes (lncRNAs), que realizan funciones clave en la regulaci�n de la expresi�n g�nica que est� relacionada con la RI y la neurodegeneraci�n. Se ha descubierto que cierto IncRNAs act�an como nodos centrales modulando procesos como la autofagia neuronal, el metabolismo energ�tico cerebral y la inflamaci�n (26). Se sabe que modificar la expresi�n de estos elementos regulatorios mediante la reutilizaci�n de f�rmacos aprobados (drug repurposing) podr�a representar una v�a innovadora para intervenir en las disfunciones metab�licas y cognitivas asociadas con la diabetes tipo 2 y el Alzheimer (26,23).

De esta manera, otros medicamentos antidiab�ticos tambi�n han sido evaluados por sus efectos sobre el cerebro: la metformina y las tiazolidinedionas. Se especula que la metformina podr�a ejercer acciones neuro protectoras cuando activa la v�a AMPK, disminuyendo el estr�s oxidativo y mejorando el metabolismo energ�tico cerebral (23,24). Sin embrago, sus resultados en ensayos cl�nicos han sido mixtos y su uso de manera prolongada se ha relacionado con deficiencias nutricionales que podr�an afectar negativamente la funci�n cognitiva (24). Por otro lado, las tiazolidinedionas como la pioglitazona y la rosiglitazona, al momento de activar los receptores PPARγ, podr�an mejorar la sensibilidad de la insulina reduciendo la inflamaci�n cerebral. A pesar de eso, los datos cl�nicos obtenidos no han logrado confirmar de manera consistente estos beneficios y se han reportado efectos adversos, sobre todo cardiovasculares, que limitan su aplicaci�n en poblaciones vulnerables (23,24)

Por �ltimo, se est�n explorando agentes emergentes como los an�logos de amilina y los inhibidores de PTP1B, que podr�an intervenir en la se�alizaci�n de la insulina cerebral y reducir la inflamaci�n, aunque todav�a se requieren realizar estudios m�s amplios para confirmar su eficacia y seguridad (24).

 

Resultados

Caracter�sticas de los estudios

Los estudios incluidos en esta revisi�n bibliogr�fica se presentan en la tabla 1, 2 y 3.

 

Tabla 1.� Resistencia a la insulina y enfermedad de Parkinson

 

Tabla 2. Resistencia a la insulina y enfermedad de Alzheimer

Tabla 3. Consideraciones terap�uticas

 

Discusi�n  

Los estudios analizados establecen de manera consistente que la resistencia a la insulina (RI) juega un papel patog�nico clave en las enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y el Alzheimer, compartiendo mecanismos fisiopatol�gicos comunes como el estr�s oxidativo, la neuroinflamaci�n, la disfunci�n mitocondrial y la acumulaci�n de prote�nas t�xicas.

En el caso de la enfermedad de Parkinson (EP), diversos autores resaltan la relaci�n directa entre la RI y el agravamiento de la neurodegeneraci�n. Ruiz-Pozo et al. (7) identifican que la v�a PI3K/Akt/GSK3β, comprometida por la RI, favorece la acumulaci�n de α-sinucle�na, un marcador caracter�stico de la EP, y que hasta el 60 % de los pacientes con EP y demencia presentan RI​. Zagare et al. (8) se�alan que la relaci�n es bidireccional: la RI contribuye a la EP y viceversa, adem�s de asociarse con inflamaci�n sist�mica y afectaci�n del metabolismo gluc�dico cerebral​. Este punto es reforzado por Labandeira et al. (17), quienes destacan la interferencia de la RI con el metabolismo de glucosa cerebral y su v�nculo con la inflamaci�n y el estr�s oxidativo​. Asimismo, Tan et al. (18) demuestran que la RI favorece la agregaci�n de α-sinucle�na al alterar la se�alizaci�n de insulina en el cerebro, mientras que Ntetsika et al. (19) confirman que la RI afecta la homeostasis energ�tica cerebral y promueve procesos degenerativos por acumulaci�n de prote�nas anormales​.

Respecto a la enfermedad de Alzheimer (EA), los estudios revelan mecanismos similares. Burillo et al. (3) explican c�mo la RI interfiere con la se�alizaci�n neuronal de insulina, promoviendo la acumulaci�n de beta-amiloide y la formaci�n de ovillos neurofibrilares​. Kellar et al. (4) ampl�an este concepto al vincular la RI con alteraciones en la plasticidad sin�ptica, disfunci�n endotelial y metabolismo lip�dico​. Por su parte, Sędzikowska et al. (20) subrayan que la RI acelera el envejecimiento cerebral y dificulta la eliminaci�n del beta-amiloide. Amin et al. (21) se�alan un v�nculo entre la RI y factores gen�ticos como el alelo APOE ε4, lo cual potencia el riesgo de desarrollar Alzheimer​. En la misma l�nea, Kim et al. (22) destacan que la disfunci�n en la se�alizaci�n de insulina cerebral afecta el metabolismo energ�tico y agrava el deterioro cognitivo asociado al Alzheimer.

Las consideraciones terap�uticas revisadas coinciden en que los f�rmacos antidiab�ticos, especialmente los agonistas del receptor GLP-1, ofrecen un enfoque prometedor. Kopp et al. (9) se�alan que estos medicamentos mejoran la funci�n sin�ptica y mitocondrial, reducen la inflamaci�n y disminuyen la acumulaci�n de prote�nas patol�gicas como la alfa-sinucle�na y el beta-amiloide. Ntetsika et al. (19) proponen terapias dirigidas a corregir la se�alizaci�n de insulina y reducir el estr�s oxidativo como estrategias compartidas entre Alzheimer y Parkinson​. Ishmuratova et al. (23) y Nowell et al. (24) refuerzan esta visi�n destacando el uso de inhibidores de DPP-4, metformina, agonistas PPARγ y an�logos de amilina como agentes neuroprotectores, todos ellos con efectos moduladores de la se�alizaci�n de insulina y de la inflamaci�n cerebral​. Salameh et al. (25) aportan evidencia de que varios agonistas de receptores de incretinas cruzan la barrera hematoencef�lica, permitiendo una acci�n directa sobre el sistema nervioso central​. Finalmente, Ghiam et al. (26) exploran una perspectiva innovadora al sugerir la reutilizaci�n de f�rmacos dirigidos a ARN largos no codificantes implicados en la interacci�n entre la diabetes y las enfermedades neurodegenerativas, lo que puede abrir nuevas rutas terap�uticas tanto para Alzheimer como para Parkinson​.

 

Conclusi�n 

La revisi�n de los estudios examinados permite afirmar que la resistencia a la insulina (RI) constituye un factor determinante en la fisiopatolog�a de enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y el Alzheimer. M�s all� de su impacto metab�lico, la RI interfiere directamente con la se�alizaci�n neuronal, potencia el estr�s oxidativo, favorece la neuroinflamaci�n y promueve la acumulaci�n de prote�nas patol�gicas como la alfa-sinucle�na y el beta-amiloide, claves en ambas enfermedades.

La evidencia sugiere que abordar la RI podr�a tener un efecto dual: prevenir o ralentizar la progresi�n neurodegenerativa y, al mismo tiempo, mejorar el estado metab�lico general del paciente. En este sentido, los tratamientos antidiab�ticos �en especial los agonistas del receptor GLP-1, inhibidores de DPP-4, metformina y otros agentes sensibilizantes a la insulina� emergen como estrategias terap�uticas prometedoras con efectos neuroprotectores.

Adem�s, la posibilidad de reutilizar f�rmacos dirigidos a blancos moleculares innovadores, como los ARN largos no codificantes, abre una v�a de investigaci�n emocionante y con potencial traslacional. As�, el tratamiento integral de las enfermedades neurodegenerativas deber�a considerar no solo los mecanismos neurol�gicos tradicionales, sino tambi�n las alteraciones metab�licas subyacentes, con el fin de ofrecer un abordaje m�s completo, personalizado y eficaz.

 

Referencias

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