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Tirzepatida y su impacto en la remisi�n de la diabetes mellitus tipo 2

 

Tirzepatide and its impact on the remission of type 2 diabetes mellitus

 

Tirzepatida e o seu impacto na remiss�o da diabetes mellitus tipo 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: kimrodriguezn@gmail.com

 

 

Ciencias de la Educaci�n

Art�culo de Investigaci�n

 

 

* Recibido: 01 de febrero de 2025 *Aceptado: 24 de marzo de 2025 * Publicado: �14 de abril de 2025

 

        I.            M�dica, Investigador Independiente, Cuenca, Ecuador.

      II.            M�dica, Investigador Independiente, Cuenca, Ecuador.

   III.            M�dico General, Investigador Independiente, Riobamba, Ecuador.

   IV.            M�dica, Magister en seguridad y salud ocupacional, Investigador Independiente, Cuenca, Ecuador.

 

Resumen

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad cr�nica y progresiva, caracterizada por resistencia a la insulina, disfunci�n de las c�lulas β pancre�ticas y alteraciones en la acci�n de las incretinas. En las �ltimas d�cadas, el objetivo terap�utico ha evolucionado desde el control gluc�mico hacia la posible remisi�n de la enfermedad. Tirzepatida, un agonista dual de los receptores de GIP y GLP-1, ha emergido como una alternativa innovadora con efectos metab�licos superiores.

Este art�culo revisa de forma integral el impacto de tirzepatida en la fisiopatolog�a de la DM2 y su potencial para inducir remisi�n cl�nica. Se analiza su mecanismo de acci�n, que combina la estimulaci�n de la secreci�n de insulina dependiente de glucosa, la inhibici�n del glucag�n, la mejora de la sensibilidad a la insulina y la reducci�n del apetito. Se presentan los hallazgos de los ensayos cl�nicos SURPASS, los cuales demuestran reducciones significativas de hemoglobina A1c, p�rdida de peso y tasas de remisi�n de hasta el 66% en algunos grupos de pacientes.

Adem�s, se discuten los beneficios cardiovasculares y metab�licos adicionales, as� como el perfil de seguridad, efectos adversos y consideraciones de uso cl�nico. Tirzepatida representa un avance terap�utico con capacidad no solo para mejorar el control gluc�mico, sino tambi�n para modificar el curso natural de la enfermedad en etapas tempranas.

Palabras clave: Tirzepatida; Diabetes tipo 2; Incretinas; Remisi�n; GIP/GLP-1.

 

Abstract

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a chronic and progressive disease characterized by insulin resistance, pancreatic β-cell dysfunction, and altered incretin action. In recent decades, the therapeutic goal has evolved from glycemic control to potential disease remission. Tirzepatide, a dual GIP- and GLP-1 receptor agonist, has emerged as an innovative alternative with superior metabolic effects.

This article comprehensively reviews the impact of tirzepatide on the pathophysiology of T2DM and its potential to induce clinical remission. Its mechanism of action, which combines glucose-dependent insulin secretion stimulation, glucagon inhibition, improved insulin sensitivity, and appetite reduction, is analyzed. The findings of the SURPASS clinical trials are presented, demonstrating significant reductions in hemoglobin A1c, weight loss, and remission rates of up to 66% in some patient groups.

Additional cardiovascular and metabolic benefits are discussed, as well as the safety profile, adverse effects, and clinical considerations. Tirzepatide represents a therapeutic breakthrough with the potential not only to improve glycemic control but also to modify the natural course of the disease in its early stages.

Keywords: Tirzepatide; Type 2 diabetes; Incretins; Remission; GIP/GLP-1.

 

Resumo

A diabetes mellitus tipo 2 (DM2) � uma doen�a cr�nica e progressiva caracterizada por resist�ncia � insulina, disfun��o das c�lulas β pancre�ticas e altera��es na a��o da incretina. Nas �ltimas d�cadas, o objetivo terap�utico evoluiu do controlo glic�mico para a poss�vel remiss�o da doen�a. A tirzepatida, um agonista duplo dos recetores GIP e GLP-1, surgiu como uma alternativa inovadora com efeitos metab�licos superiores.

Este artigo analisa de forma abrangente o impacto da tirzepatida na fisiopatologia da DM2 e o seu potencial para induzir remiss�o cl�nica. � analisado o seu mecanismo de a��o, que combina a estimula��o da secre��o de insulina dependente da glicose, a inibi��o do glucagon, a melhoria da sensibilidade � insulina e a redu��o do apetite. S�o apresentados os resultados dos ensaios cl�nicos SURPASS, demonstrando redu��es significativas na hemoglobina A1c, perda de peso e taxas de remiss�o at� 66% em alguns grupos de doentes.

Al�m disso, s�o discutidos benef�cios cardiovasculares e metab�licos adicionais, bem como o perfil de seguran�a, os efeitos adversos e as considera��es sobre a utiliza��o cl�nica. A tirzepatida representa um avan�o terap�utico com potencial n�o s� para melhorar o controlo glic�mico, mas tamb�m para modificar o curso natural da doen�a nas suas fases iniciais.

Palavras-chave: Tirzepatida; Diabetes tipo 2; Incretinas; Remiss�o; GIP/GLP-1.

 

Introducci�n

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) representa uno de los problemas de salud p�blica m�s importantes del siglo XXI. Seg�n datos de la Federaci�n Internacional de Diabetes, en 2021 hab�a aproximadamente 537 millones de personas viviendo con esta enfermedad en el mundo, y se estima que esta cifra alcanzar� los 643 millones en 2030 [1]. La DM2 es una enfermedad metab�lica cr�nica caracterizada por la hiperglicemia persistente, como resultado de una combinaci�n de resistencia perif�rica a la insulina, disfunci�n progresiva de las c�lulas β pancre�ticas, y alteraciones en la secreci�n de hormonas incretinas [2].

Durante a�os, el enfoque terap�utico en DM2 se ha centrado en la reducci�n de la glucosa plasm�tica y la prevenci�n de complicaciones microvasculares y macrovasculares. Sin embargo, este modelo ha sido criticado por no atacar el curso progresivo subyacente de la enfermedad. En las �ltimas dos d�cadas, se ha propuesto un nuevo paradigma: no solo controlar la glucemia, sino alcanzar la remisi�n cl�nica de la enfermedad, definida como niveles normales de HbA1c (<6.5%) sin necesidad de f�rmacos antidiab�ticos durante al menos tres meses [3].

Este nuevo enfoque ha sido posible gracias al desarrollo de terapias que act�an sobre m�ltiples mecanismos fisiopatol�gicos, en especial los relacionados con el eje enteroinsular. El descubrimiento del papel de las incretinas, como el GLP-1 (p�ptido similar al glucag�n tipo 1) y el GIP (polip�ptido insulinotr�pico dependiente de glucosa), ha revolucionado el tratamiento de la DM2. Inicialmente, los agonistas de GLP-1 demostraron eficacia en la reducci�n de la glucosa y del peso corporal, pero con limitaciones en t�rminos de tolerancia y respuesta individual [4].

La introducci�n de tirzepatida, una mol�cula de dise�o innovador que act�a como agonista dual de los receptores de GIP y GLP-1, ha marcado un antes y un despu�s en el manejo de la DM2. Su doble acci�n potencia la secreci�n de insulina, inhibe el glucag�n, reduce el apetito, mejora la sensibilidad a la insulina y favorece una significativa p�rdida de peso [5,6]. Estudios recientes han demostrado que tirzepatida no solo controla la glicemia con mayor eficacia que otros medicamentos, sino que puede inducir remisi�n sostenida de la DM2 en una proporci�n considerable de pacientes, especialmente si se inicia el tratamiento en etapas tempranas de la enfermedad [7].

El presente trabajo aborda en detalle los fundamentos fisiopatol�gicos de la DM2, el mecanismo de acci�n de tirzepatida, su evidencia cl�nica en t�rminos de remisi�n, los beneficios metab�licos adicionales, su perfil de seguridad, y las recomendaciones actuales sobre su uso. Adem�s, se presenta una revisi�n de las investigaciones m�s relevantes que sustentan su impacto cl�nico en pacientes con DM2.

Fisiologia y fisiopatologia de la diabetes tipo II

La homeostasis de la glucosa depende de la interacci�n entre la secreci�n pancre�tica de insulina, la sensibilidad perif�rica a la misma, y el efecto modulador de hormonas intestinales como GLP-1 y GIP.� [8]

En la diabetes tipo 2 se observan las siguientes alteraciones:

�      Resistencia a la insulina en tejidos como el m�sculo, h�gado y tejido adiposo.

�      Disfunci�n progresiva de las c�lulas β pancre�ticas, que produce una deficiente secreci�n de insulina.

�      Hiperactividad de las c�lulas α, con aumento inapropiado del glucag�n.

�      Alteraci�n en la secreci�n y acci�n de incretinas, disminuyendo su efecto fisiol�gico.

Esto produce hiperglucemia cr�nica, inflamaci�n sist�mica, dislipidemia y eventualmente complicaciones micro y macrovasculares.

Regulaci�n normal de la glucosa

• Insulina: secretada por las c�lulas β de los islotes de Langerhans en el p�ncreas. Su principal funci�n es facilitar el ingreso de glucosa en tejidos perif�ricos como el m�sculo esquel�tico y el tejido adiposo. Tambi�n inhibe la producci�n hep�tica de glucosa. [7,8]

�      Glucag�n: producido por las c�lulas α pancre�ticas. Act�a en el h�gado estimulando la gluconeog�nesis y glucogen�lisis, elevando la glicemia durante el ayuno. [7,8]

�      Incretinas: el GLP-1 (p�ptido similar al glucag�n tipo 1) y el GIP (p�ptido insulinotr�pico dependiente de glucosa) son secretados por el intestino en respuesta a la ingesta de alimentos. Estimulan la secreci�n de insulina en forma dependiente de la glucosa, suprimen el glucag�n y modulan el vaciamiento g�strico. [7,9]

�      H�gado, m�sculo y tejido adiposo: son �rganos blanco clave en la acci�n de la insulina. En el h�gado, la insulina inhibe la producci�n de glucosa end�gena; en el m�sculo, promueve la captaci�n y almacenamiento de glucosa como gluc�geno; en el tejido adiposo, inhibe la lip�lisis. [7,9]

Alteraciones en la diabetes tipo II

La DM2 es una enfermedad multifactorial y progresiva, en la cual se presentan m�ltiples defectos fisiol�gicos conocidos como el �ominous octet� descrito por DeFronzo [2]:

1.    Resistencia a la insulina en el m�sculo esquel�tico, que limita la captaci�n de glucosa postprandial.

2.    Aumento de la producci�n hep�tica de glucosa, debido a una menor supresi�n por parte de la insulina.

3.    Disfunci�n de las c�lulas β pancre�ticas, con secreci�n inadecuada de insulina frente a la hiperglucemia.

4.    Exceso de glucag�n, por disfunci�n de las c�lulas α, que estimula a�n m�s la producci�n hep�tica de glucosa.

5.    Disminuci�n de la acci�n incret�nica, especialmente del GIP, lo que reduce la respuesta insulinotr�pica intestinal.

6.    Aumento de la reabsorci�n renal de glucosa, a trav�s de cotransportadores como SGLT2.

7.    Disfunci�n en la neurotransmisi�n central del apetito, con aumento de la ingesta cal�rica.

8.    Lip�lisis aumentada, que eleva los �cidos grasos libres y contribuye a la resistencia a la insulina.

Estas alteraciones generan una hiperglicemia cr�nica que, mantenida en el tiempo, induce glucotoxicidad y lipotoxicidad, deteriorando progresivamente la funci�n β-pancre�tica y promoviendo el estado inflamatorio cr�nico caracter�stico de la DM2.

Rol de las incretinas en la fisiopatolog�a

En individuos sanos, el efecto incretina representa hasta el 70% de la secreci�n de insulina postprandial. En pacientes con DM2:

�      La respuesta al GLP-1 se conserva parcialmente, aunque disminuye su secreci�n.

�      La respuesta al GIP est� marcadamente reducida, tanto en secreci�n como en acci�n sobre las c�lulas β.

Esto lleva a una menor secreci�n de insulina tras las comidas y una pobre supresi�n del glucag�n, exacerbando la hiperglicemia postprandial. [9,10]

La disfunci�n incret�nica ha sido un blanco terap�utico importante. F�rmacos como los agonistas del receptor GLP-1 han demostrado mejorar la secreci�n de insulina, reducir el apetito y facilitar la p�rdida de peso. Sin embargo, su acci�n limitada sobre GIP ha sido una barrera para alcanzar una restauraci�n completa de la fisiolog�a entero insular. [11,12,13]

Este contexto justifica la investigaci�n y el desarrollo de nuevas terapias, como la tirzepatida, que act�a de forma dual sobre ambos receptores incret�nicos, con potencial para revertir m�ltiples defectos fisiopatol�gicos clave en la DM2. [7,11]

 

 

Mecanismo de acci�n de la tirzepatide

Tirzepatida es un agonista dual de los receptores de GIP y GLP-1, con una estructura pept�dica sint�tica que permite su uso semanal. [7,8]

 

Acci�n terap�utica	GLP-1	GIP	Tirzepatida
Aumenta secreci�n de insulina	SI	SI	SI
Disminuye glucag�n	SI		SI
Retarda vaciamiento g�strico	SI		SI
Suprime el apetito	SI		SI
Mejora sensibilidad a insulina		SI	SI

 

Su doble acci�n tiene efectos sin�rgicos: mejora la homeostasis de la glucosa, promueve p�rdida de peso y tiene menor riesgo de hipoglucemia.

Evidencia cl�nica sobre la tirzepatida y remisi�n de DM2

El programa cl�nico SURPASS evalu� la eficacia y seguridad de tirzepatida en m�ltiples escenarios de tratamiento de DM2.

 

 

La remisi�n se defini� como HbA1c <6.5% sin uso de antidiab�ticos por al menos 3�6 meses.

 

Beneficios adicionales de la tirzepatida

• P�rdida de peso promedio de 10�15% del peso corporal.

�      Mejora del perfil lip�dico: disminuci�n de triglic�ridos, LDL y aumento de HDL.

�      Reducci�n de presi�n arterial sist�lica.

�      Disminuci�n de marcadores inflamatorios.

�      Potencial beneficio en h�gado graso no alcoh�lico (NASH).

Efectos adversos frecuentes

�      N�useas (18�25%)

�      Diarrea

�      Estre�imiento

�      V�mitos

Efectos adversos poco frecuentes

�      Pancreatitis aguda

�      Hipoglucemia (en combinaci�n con insulina o sulfonilureas)

Contraindicaciones

�      Historia personal o familiar de carcinoma medular de tiroides

�      S�ndrome MEN 2

�      Embarazo y lactancia

Presentaci�n y dosificaci�n:

Presentaci�n: Pluma precargada con soluci�n inyectable.
V�a: Subcut�nea (abdomen, muslo o brazo).

Frecuencia: Una vez por semana.

Dosis:

�      Inicial: 2.5 mg/semana durante 4 semanas

�      Luego: aumentar a 5 mg/semana

�      Incrementos de 2.5 mg cada 4 semanas hasta m�ximo de 15 mg/semana seg�n tolerancia

 

Conclusi�n

Tirzepatida se presenta como una herramienta terap�utica de gran impacto en la estrategia moderna contra la diabetes tipo 2. Su acci�n dual sobre los receptores de GIP y GLP-1 proporciona un control gluc�mico superior, p�rdida de peso significativa y una tasa de remisi�n notable. Estos efectos abren la posibilidad de cambiar el curso natural de la enfermedad en muchos pacientes, especialmente en etapas iniciales. No obstante, su uso debe estar guiado por una adecuada selecci�n de pacientes, monitorizaci�n de efectos adversos y seguimiento m�dico especializado.

 

Referencias

1.      International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 10th ed. Brussels: IDF; 2021.

2.      DeFronzo RA. Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Med Clin North Am. 2004;88(4):787�835.

3.      Buse JB, et al. How do we define cure of diabetes? Diabetes Care. 2009;32(11):2133�5.

4.      Nauck MA, et al. Incretin hormones: Their role in health and disease. Diabetes Obes Metab. 2013;15(6):491�507.

5.      Cosentino F, et al. 2023 ESC Guidelines on diabetes and cardiovascular disease. Eur Heart J. 2023;44(34):2819�2894.

6.      Gough SC, et al. Tirzepatide: A novel dual GIP/GLP-1 receptor agonist. Diabetes Ther. 2021;12(1):143�157.

7.      Jastreboff AM, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205�216.

8.      Frias JP, et al. Efficacy and safety of tirzepatide vs semaglutide. Lancet. 2021;398(10295):143�155.

9.      Rosenstock J, et al. Tirzepatide vs insulin degludec. N Engl J Med. 2021;385(6):503�515.

10.  Ludvik B, et al. Once-weekly tirzepatide vs placebo. Lancet. 2021;398(10295):143�155.

11.  Del Prato S, et al. Tirzepatide vs glargine in CV risk. Lancet. 2021;398(10295):1811�1824.

12.  American Diabetes Association. Standards of Care 2024. Diabetes Care. 2024;47(Suppl 1):S1�S291.

13.  Sattar N, et al. Effects of tirzepatide on lipids. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(8):565�574.

14.  Dandona P, et al. Tirzepatide and insulin sensitivity. Diabetes Obes Metab. 2022;24(5):765�775.

15.  Drucker DJ. GLP-1�based therapies. Cell Metab. 2018;27(4):740�751.

 

 

 

 

 

 

 

� 2025 por los autores. Este art�culo es de acceso abierto y distribuido seg�n los t�rminos y condiciones de la licencia Creative Commons Atribuci�n-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0)

(https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/).