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Aceite esencial de clavo de olor (Syzygium aromaticum) como agente antif�ngico frente a Candida SPP

 

Clove essential oil (Syzygium aromaticum) as an antifungal agent against Candida spp

 

�leo essencial de cravinho (Syzygium aromaticum) como agente antif�ngico contra Candida spp

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: anapaula1@hotmail.com

 

Ciencias T�cnicas y Aplicadas

Art�culo de Investigaci�n

 

 

* Recibido: 27 de noviembre de 2024 *Aceptado: 03 de diciembre de 2024 * Publicado: �16 de enero de 2025

 

        I.            Departamento de Biolog�a Molecular y Funcional, Centro de Biociencias Clonallyx Corporation, Ecuador.

      II.            Departamento de Biolog�a Molecular y Funcional, Centro de Biociencias Clonallyx Corporation, Ecuador.

Resumen

El aceite esencial de clavo de olor, rico en eugenol, presenta propiedades antif�ngicas prometedoras, especialmente contra especies del g�nero Candida. Estudios han demostrado que el eugenol altera la membrana celular de estos pat�genos, inhibiendo la s�ntesis de ergosterol y disminuyendo su virulencia. Este efecto se ha comprobado mediante m�todos in vitro, con resultados positivos en la inhibici�n de crecimiento y formaci�n de biopel�culas, especialmente en C. tropicalis. Sin embargo, algunos estudios indican que C. glabrata y C. krusei presentan mayor resistencia debido a mecanismos como la alteraci�n de dianas farmacol�gicas y la formaci�n de biofilms robustos. Se han evaluado formulaciones avanzadas, como nanoemulsiones y geles ethosomales, para mejorar la biodisponibilidad y estabilidad del aceite esencial, mostrando eficacia en estudios preliminares. A pesar de los resultados prometedores, gran parte de la evidencia proviene de estudios in vitro, lo que subraya la necesidad de investigaciones adicionales en modelos animales y ensayos cl�nicos en humanos para confirmar la seguridad y eficacia del eugenol como tratamiento antif�ngico. Es importante explorar combinaciones con antif�ngicos convencionales para enfrentar cepas resistentes y garantizar formulaciones seguras y efectivas, considerando posibles interacciones farmacol�gicas y efectos adversos.

Palabras clave: antif�ngico; Candida spp.

 

Abstract

Clove essential oil, rich in eugenol, has promising antifungal properties, especially against Candida species. Studies have shown that eugenol alters the cell membrane of these pathogens, inhibiting ergosterol synthesis and decreasing their virulence. This effect has been proven using in vitro methods, with positive results in the inhibition of growth and biofilm formation, especially in C. tropicalis. However, some studies indicate that C. glabrata and C. krusei show greater resistance due to mechanisms such as the alteration of pharmacological targets and the formation of robust biofilms. Advanced formulations, such as nanoemulsions and ethosomal gels, have been evaluated to improve the bioavailability and stability of the essential oil, showing efficacy in preliminary studies. Despite the promising results, much of the evidence comes from in vitro studies, which underlines the need for further research in animal models and clinical trials in humans to confirm the safety and efficacy of eugenol as an antifungal treatment. It is important to explore combinations with conventional antifungals to combat resistant strains and ensure safe and effective formulations, considering possible drug interactions and adverse effects.

Keywords: antifungal; Candida spp.

 

Resumo

O �leo essencial de cravinho, rico em eugenol, possui propriedades antif�ngicas promissoras, especialmente contra esp�cies do g�nero Candida. Estudos mostram que o eugenol altera a membrana celular destes agentes patog�nicos, inibindo a s�ntese de ergosterol e diminuindo a sua virul�ncia. Este efeito foi verificado por m�todos in vitro, com resultados positivos na inibi��o do crescimento e forma��o de biofilme, especialmente em C. tropicalis. No entanto, alguns estudos indicam que C. glabrata e C. krusei apresentam maior resist�ncia devido a mecanismos como a altera��o de alvos farmacol�gicos e a forma��o de biofilmes robustos. Formula��es avan�adas, como nanoemuls�es e g�is etoss�micos, foram avaliadas para melhorar a biodisponibilidade e estabilidade do �leo essencial, mostrando efic�cia em estudos preliminares. Apesar dos resultados promissores, muitas das evid�ncias prov�m de estudos in vitro, sublinhando a necessidade de mais investiga��o em modelos animais e ensaios cl�nicos em humanos para confirmar a seguran�a e efic�cia do eugenol como tratamento antif�ngico. � importante explorar as combina��es com antif�ngicos convencionais para combater as estirpes resistentes e garantir formula��es seguras e eficazes, considerando as poss�veis intera��es medicamentosas e efeitos adversos.

Palavras-chave: antif�ngico; C�ndida spp.

 

Introducci�n

Los aceites esenciales (AE) son sustancias que contienen compuestos org�nicos vol�tiles y se extraen de plantas, algunas de las cuales poseen componentes con propiedades terap�uticas conocidas. Gracias a estas propiedades, los AE se pueden utilizar como alternativas o complementos que potencian ciertos medicamentos convencionales (Ch�vez-Gonz�lez et al., 2016).

En particular, el aceite esencial procedente del clavo de olor (Syzygium aromaticum) contiene eugenol, un compuesto bioactivo con propiedades bien documentadas en relaci�n con su actividad antif�ngica (Didehdar et al., 2022). Varios estudios han evidenciado que el eugenol es efectivo contra ciertos pat�genos f�ngicos, incluyendo Aspergillus y C�ndida spp., principalmente alterando su membrana celular y desestabilizando la estructura celular de las especies de estos g�neros (Pinto et al., 2009). Adem�s, de estas propiedades antimicrobianas, el eugenol tambi�n presenta efectos anest�sicos, insecticidas y analg�sicos y antiinflamatorios� (Haro-Gonz�lez et al., 2021).

Estas caracter�sticas hacen del aceite esencial proveniente del clavo de olor un candidato prometedor para el desarrollo de nuevos tratamientos antif�ngicos, especialmente en un contexto cl�nico donde las infecciones por C�ndida spp. Representan un desaf�o a la creciente resistencia de microorganismos pat�genos a los tratamientos convencionales (Talapko et al., 2021).

El g�nero C�ndida spp. est� compuesto de levaduras que forman parte de la microbiota normal, principalmente en las mucosas de los humanos. Aunque generalmente se consideran inofensivas, pueden convertirse en pat�genos oportunistas, especialmente en personas inmunocomprometidas o en individuos cuya microbiota ha sido alterada por el uso de antimicrobianos o dispositivos m�dicos invasivos (Panizo & Revi�kina, 2001). La severidad de las infecciones puede variar desde manifestaciones mucocut�neas superficiales hasta infecciones como la candidemia, condici�n que presenta una alta tasa de mortalidad, principalmente en pacientes hospitalizados y sometidos a tratamientos prolongados con antibi�ticos de amplio espectro (D�az et al., 2020). Esta patogenicidad est� relacionada con la capacidad de este g�nero de adherirse a las c�lulas del hu�sped, la formaci�n de biopel�culas y la secreci�n de enzimas capaces de degradar tejidos y mol�culas como l�pidos y prote�nas. Adicionalmente, poseen la capacidad de producir toxinas que contribuyen a la inflamaci�n cr�nica y a la resistencia a tratamientos antif�ngicos (Talapko et al., 2021). En concreto, C.albicans es responsable de aproximadamente el 80% de los infecciones causadas por este g�nero. Sin embargo, las infecciones por especies no albicans, como C. glabrata, C.tropicalis, entre otras, est�n en aumento debido a la resistencia a m�ltiples f�rmacos y a su capacidad para persistir en entornos hospitalarios (Ngamchokwathana et al., 2021).

C.glabrata, a pesar de conformar la microbiota normal, puede convertirse en pat�gena, principalmente en pacientes con VIH, c�ncer o receptores de trasplantes, debido a su inmunodepresi�n sist�mica. Esta especie presenta una alta resistencia a antif�ngicos az�licos, debido a mecanismos como la alteraci�n de las dianas farmacol�gicas y la formaci�n de biopel�culas robustas. Poseen una resistencia cruzada a varios triazoles dificulta a�n m�s el manejo cl�nico de estas infecciones (Obili G. S�kangu� et al., 2022).

Entre una de las especies comunes en pa�ses tropicales est� C.tropicalis, que muestra una resistencia notable al fluconazol (superando incluso a C.albicans). Adicionalmente existen especies como C.parapsilosis, que se asocian con frecuencias a infecciones nosocomiales, particularmnete en neonatos prematuros y pacientes con cat�teres o en hiperalimentaci�n intravenosa. A diferencia de otras especies, sus biopel�culas son menos robustas, pero su capacidad de transmisi�n al personal sanitario sigue siendo un riesgo significativo (de J. Trevi�o-Rangel et al., 2012).

Finalmente, especies como C.krusei, poseen resistencia intr�nseca al fluconazol. Se ha evaluado el uso de este antif�ngicos, donde previamente se estableci� un MIC de 2 mg/L para algunas especies. Es importante recalcar que existe resistencia si esta concentraci�n supera los 4 mg/L (EUCAST, 2023). En el caso de C. krusei, se ha observado resistencia mediante mecanismos como la alteraci�n de la enzima diana (ERG11), sobreexpresi�n de esta enzima y la reducci�n de la concentraci�n intracelular del f�rmaco debido a la acci�n de bombas de flujo (Jamiu et al., 2021). Adem�s, se ha documentado que el uso prolongado de azoles puede inducir resistencia en otras especies de C�ndida, como C.glabrata, C.tropicalis y C.parapsilosis.

Ante el creciente problema de la resistencia antif�ngica y los efectos adversos asociados a los tratamientos convencionales, existe un inter�s creciente en explorar alternativas naturales que puedan actuar como antif�ngicos efectivos. Los aceites esenciales se presentan como candidatos prometedores debido a su naturaleza compleja, lo que reduce la probabilidad de que los microorganismos desarrollen resistencia r�pidamente (El-Tarabily et al., 2021).

En este contexto, el presente art�culo tiene como objetivo revisar de manera exhaustiva la literatura cient�fica disponible sobre el efecto antif�ngico del aceite esencial de clavo de olor frente a C�ndida spp. Se explorar�n estudios in vitro e in vivo, comparando su eficacia contra los antif�ngicos convencionales y discutiendo los posibles mecanismos de acci�n implicados. Se analizaron estudios recientes y revisiones sistem�ticas publicados en bases de datos como PubMed, Scopus y Web of Science, enfoc�ndose en investigaciones de los �ltimos a�os para asegurar la relevancia y actualidad de la informaci�n. Adem�s, se analizaron las limitaciones actuales de la investigaci�n y se discutieron las implicaciones cl�nicas y las futuras l�neas de investigaci�n sobre el uso de este aceite esencial como tratamiento antif�ngico.

 

 

Resultados y discusi�n

Al generalizar la b�squeda del clavo de olor y su efecto antif�ngico, se encontraron evaluaciones in vitro de este potencial usando varios extractos de S.aromaticum frente a C.albicans, C.tropicalis y C.glabrata, aisladas de muestras cl�nicas del hospital King Khalid en Riyadh, Saudi Arabia (Yassin et al., 2020). La actividad antif�ngica se determin� mediante el m�todo de difusi�n en disco, revelando zonas de inhibici�n de 20.9 mm para C.albicans, 14.9 mm para C.glabrata y 30.7 mm para C.tropicalis. Estos resultados indican que C.tropicalis es la m�s susceptible a los extractos, mostrando la mayor zona de inhibici�n. Las concentraciones inhibitorias m�nimas (MIC) fueron de 0.25 mg/ml para C. tropicalis y 0.5 mg/ml tanto para C. albicans como para C. glabrata, sugiriendo que esta �ltima presenta mayor resistencia a los compuestos probados, lo cual concuerda con estudios previos que han destacado su capacidad adaptativa y resistencia a tratamientos antif�ngicos convencionales (Yassin et al., 2020). Estos resultados iniciales muestran el potencial de los extractos de esta especie como antif�ngico y adicionalmente, la variabilidad en las zonas de inhibici�n y MIC refuerza la necesidad de ajustar las concentraciones y explorar combinaciones con otros agentes para optimizar la efectividad del tratamiento.

Bas�ndonos en estos descubrimientos se procedi� a realizar b�squedas de la actividad del eugenol (componente principal de los aceites esenciales de esta especie). Este compuesto funciona inhibiendo la bios�ntesis de ergosterol, un componente clave de las membranas celulares microbianas, lo que provoca una alteraci�n en la permeabilidad de la membrana celular y conduce a la muerte celular (Yassin et al., 2020). En los estudios de Pinto et al. donde se pone a prueba esta teor�a contra especies como: C.albicans, C.tropicalis, C.glabrata, C.parapsilosis y C.krusei obteniendo resultados MIC de 0.32-0.64 mg/ml. La inhibici�n de la s�ntesis de ergosterol y el an�lisis por citometr�a de flujo realizado a las c�lulas con el fin de evaluar el efecto del compuesto revelaron que este aceite esencial causa da�o en la membrana celular de todas las especies de c�ndida evaluadas, mediante una disminuci�n significativa en la cantidad de ergosterol y la formaci�n de tubos germinales (Pinto et al., 2009).

Ante esto cabe recalcar que, el ergosterol es un componente espec�fico de la membrana celular f�ngica, y la formaci�n de tubos germinales (uno de los mecanismos de patogenicidad m�s importantes de C. albicans) (Pinto et al., 2008). Por consiguiente, la interacci�n del eugenol con el ergosterol y su capacidad para inhibir la formaci�n de tubos germinales podr�an ser efectivas en la prevenci�n de infecciones causadas por C�ndida spp. Adem�s, se evidencia que, en C.krusei, el compuesto antif�ngico derivado del clavo de olor se une a la enzima lanosterol-14-α-demethylase. Esta enzima es crucial para la bios�ntesis de ergosterol. Los resultados del MIC50 (0.031 μg/ml) indican una alta efectividad a baja concentraci�n, lo que podr�a ofrecer una alternativa viable en casos de resistencia a tratamientos antif�ngicos convencionales.

Por otro lado, Hekmatpanah y colaboradores (2022) prueban el aceite esencial del clavo de olor en C.albicans, analizando la interacci�n a nivel enzim�tico de fosfolipasa, proteinasa y hemolisina que tienen un papel clave en la adhesi�n a las c�lulas del hu�sped, la nutrici�n y la destrucci�n de tejidos, lo que lleva a la diseminaci�n del pat�geno. Se evidenci� una reducci�n de la capacidad enzim�tica resultando en una disminuci�n de la virulencia de la especie en estudio. En cuanto al MIC se encontr� en el rango de 0.625 a 1.25 mg/ml, siendo m�s elevada en comparaci�n con otros estudios debido a las variaciones en las condiciones experimentales y al enfoque en la inhibici�n enzim�tica espec�fica. Este hallazgo sugiere que, aunque se requieren concentraciones m�s altas para lograr la inhibici�n en comparaci�n con otros mecanismos, el aceite esencial sigue siendo una opci�n prometedora para limitar la virulencia y diseminaci�n de C. albicans en situaciones cl�nicas espec�ficas.

Se conoce que la capacidad de c�ndida para formar biofilms dificulta la acci�n de los agentes antif�ngicos, especialmente durante las fases de maduraci�n y degradaci�n del biofilm. En la fase de maduraci�n, se forman tejidos complejos encerrados en la matriz, lo cual dificulta la penetraci�n de los antif�ngicos (El-Baz et al., 2021). De manera similar, durante la fase de degradaci�n, el biofilm se fortalece mediante la formaci�n de defensas complejas reguladas por la comunicaci�n quorum sensing (Hertiani et al., 2019). Hamzah y colaboradores (2021), determinaron la concentraci�n m�nima de un agente necesario para inhibir el crecimiento de biofilms (MBIC) en C. tropicalis. El aceite de clavo mostr� una inhibici�n del 65.21% a una concentraci�n de 0.25% v/v durante la fase intermedia, una etapa de crecimiento activo y formaci�n de microcolonias en el desarrollo del biofilm. En la fase de maduraci�n, el aceite de clavo mostr� una actividad inhibidora significativa a una concentraci�n de 0.5% v/v, inhibiendo el 56.11% del biofilm. Finalmente, en la fase de degradaci�n una concentraci�n de 1% v/v logr� reducir el biofilm en un 41.87%. Estos resultados sugieren que el aceite de clavo es m�s efectivo durante las etapas tempranas e intermedias del desarrollo del biofilm, cuando las estructuras celulares son m�s vulnerables, pero aun as� demuestra actividad inhibitoria durante las fases m�s avanzadas.

En base al estudio de Yassin et al. (2020), se compar� la eficacia del derivado del aceite esencial de clavo de olor con la terbinafina, un antif�ngico com�nmente utilizado a una concentraci�n de 5 mg. Los resultados indicaron que el compuesto derivado del clavo mostr� una mayor efectividad. Cabe destacar que, aunque la terbinafina es efectiva en muchos casos, su uso ha generado preocupaciones debido a la toxicidad hep�tica asociada (Barnette et al., 2018). Modelos computacionales y experimentales han investigado las rutas de activaci�n de terbinafina para explicar los efectos t�xicos observados. No obstante, a�n no se ha llevado a cabo un an�lisis similar en profundidad para el aceite de clavo de olor (Aisy et al., 2023). Este �ltimo estudio predice las interacciones entre el compuesto y su diana en Candida, centr�ndose en la farmacodin�mica y su eficacia, abriendo as� nuevas oportunidades para su investigaci�n.

Una vez establecido el efecto comprobado del aceite esencial de clavo de olor como agente antif�ngico, se reconoce la necesidad de desarrollar formulaciones que maximicen su efectividad y disponibilidad como tratamiento. En esta revisi�n, se evalu� el uso de nanoemulsiones, sistemas de dos fases (aceite y agua) con un tama�o de part�cula entre 20 y 200 nm, dise�adas para mejorar la estabilidad, penetraci�n y biodisponibilidad del compuesto activo. La literatura demuestra que se desarroll� una nanoemulsi�n con un 5% de aceite de clavo de olor, con un tama�o aproximado de 30 nm, la cual mostr� una estabilidad a largo plazo y una actividad antif�ngica superior en comparaci�n con el aceite puro. Las pruebas realizadas en C. albicans y C. glabrata revelaron que una concentraci�n de 327 μg/mL fue suficiente para inhibir el 50% de las c�lulas de C. albicans, mientras que el MIC50 para C. glabrata fue de 408.75 μg/mL. Comparativamente, el aceite de clavo puro present� un MIC50 de 2180 μg/mL para C. albicans, demostrando que la nanoemulsi�n es significativamente m�s efectiva para esta especie. Sin embargo, para C. glabrata, la inhibici�n fue similar en ambas formulaciones (Betzler de Oliveira de Siqueira et al., 2019). La ventaja del uso de nanoemulsiones radica en su aplicaci�n t�pica, ya que mejoran la experiencia sensorial y permiten un control preciso de la dosis, siendo menos irritantes para la piel o las mucosas en comparaci�n con el aceite puro.

Se han encontrado poco estudio ex vivo, en uno de ellos se evalu� un gel ethosomal de aceite de clavo de olor para tratar candidiasis. Los ethosomas, que son portadores lip�dicos modificados compuestos por etanol, fosfol�pidos y agua, han demostrado mejorar la penetraci�n cut�nea y las propiedades vesiculares del compuesto. La capacidad antif�ngica del gel ethosomal, que conten�a 0.024 ml de aceite de clavo, fue evaluada en piel de rata, mostrando una zona de inhibici�n efectiva contra C. albicans. Esta tecnolog�a se presenta como una formulaci�n prometedora para la administraci�n t�pica de antif�ngicos, proporcionando una mejor penetraci�n, liberaci�n controlada y menor frecuencia de aplicaci�n (Chauhan et al., 2022; Shetty et al., 2019)

Aunque gran parte de la evidencia actual sobre el efecto antif�ngico del aceite esencial de clavo de olor se basa en estudios in vitro, esto presenta una limitaci�n significativa, ya que los resultados obtenidos en condiciones de laboratorio no siempre reflejan la respuesta en organismos vivos. Es crucial realizar ensayos cl�nicos en humanos para confirmar tanto la seguridad como la eficacia de estas formulaciones en un entorno cl�nico real. Adem�s, se deben considerar los posibles efectos adversos de los aceites esenciales, como reacciones al�rgicas o irritaciones, que podr�an variar dependiendo de la sensibilidad individual y la dosis administrada. La interacci�n con otros tratamientos farmacol�gicos, especialmente los antibi�ticos com�nmente administrados en entornos hospitalarios, es otro factor que requiere un an�lisis cuidadoso, ya que las interacciones medicamentosas podr�an alterar la efectividad o aumentar el riesgo de efectos secundarios. Por lo tanto, futuras investigaciones deben incluir estudios in vivo y evaluaciones de interacci�n farmacol�gica para fortalecer la evidencia y garantizar la seguridad de estas alternativas terap�uticas.

 

Conclusiones

El aceite esencial de clavo de olor, gracias a su principal compuesto activo, el eugenol, muestra un potencial prometedor en el tratamiento cl�nico de la candidiasis, dada su capacidad para inhibir el crecimiento de C�ndida spp. Diversos estudios han evaluado su efecto antibiofilm, sugiriendo que en el futuro podr�a utilizarse para recubrir dispositivos m�dicos y prevenir la formaci�n de biofilms asociados a infecciones persistentes.

Adem�s, es esencial investigar c�mo act�a el eugenol en combinaci�n con medicamentos antif�ngicos convencionales como el fluconazol, especialmente en cepas de C�ndida resistentes a estos tratamientos. Para validar completamente su potencial terap�utico, es necesario realizar estudios adicionales in vitro, en modelos animales y ensayos cl�nicos en humanos, con el fin de evaluar tanto su eficacia como su citotoxicidad a largo plazo.

Finalmente, es crucial determinar cu�l es el m�todo m�s efectivo para la administraci�n de f�rmacos que incorporen eugenol, explorando formulaciones avanzadas como nanoemulsiones o geles ethosomales que mejoren su biodisponibilidad y estabilidad, garantizando as� un tratamiento seguro y efectivo contra infecciones f�ngicas resistentes.

 

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