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Dengue virus infection and its relationship with thrombocytopenia in patients from the RECK-LAB Clinical Laboratory, Flavio Alfaro 2023
Infeo pelo vrus Dengue e a sua relao com a trombocitopenia em doentes do Laboratrio Clnico RECK-LAB, Flavio Alfaro 2023
Correspondencia: villa-katherine0871@unesum.edu.ec
Ciencias de la Salud
Artculo de Investigacin
* Recibido: 29 de octubre de 2024 *Aceptado: 04 de noviembre de 2024 * Publicado: 30 de diciembre de 2024
I. Universidad Estatal del Sur de Manab, Instituto de Posgrado, Maestra en Ciencias del Laboratorio Clnico, Jipijapa, Provincia de Manab, Ecuador.
II. Universidad Estatal del Sur de Manab, Instituto de Posgrado, Maestra en Ciencias del Laboratorio Clnico, Jipijapa, Provincia de Manab, Ecuador.
III. Universidad Estatal del Sur de Manab, Instituto de Posgrado, Maestra en Ciencias del Laboratorio Clnico, Jipijapa, Provincia de Manab, Ecuador.
Resumen
El dengue es la arbovirosis de mayor casustica en el mundo. En el dengue, las plaquetas contribuyen a la patognesis, pero los mecanismos de activacin y consumo no se comprenden an. El objetivo de esta investigacin fue determinar la infeccin por virus del dengue y su relacin con la trombocitopenia en pacientes del laboratorio clnico RECK-LAB, Flavio Alfaro. Se realiz un estudio observacional de tipo analtico, transversal y retrospectivo. La muestra fue de 295 adultos con diagnstico serolgico de infeccin, seleccionados bajo criterios de inclusin/exclusin. En los resultados ms relevantes se puso identificar que la frecuencia de infeccin por dengue, segn el sexo y la edad de los pacientes, fue de 59,7% en la poblacin femenina; se observ una frecuencia homognea de la infeccin desde los 18 hasta los 57 aos, siendo ms alta que en los grupos de mayores de 58 aos. Con respecto a la trombocitopenia se encontr que el 45,8% de los pacientes presentaron diferentes grados de severidad con un promedio de 116,122,5417x109/L plaquetas. Se encontr una asociacin significativa entre trombocitopenia con la positividad a los anticuerpos IgM anti-dengue, no observndose relacin ni con los anticuerpos IgG, ni con el antgeno NS1 del virus. Se demuestra una alta frecuencia del dengue en un grupo poblacional del Cantn Flavio Alfaro acorde con la provincia de Manab con mayor casustica en el Ecuador y dada la relacin entre las variables, se sugiere el uso del contaje plaquetario de rutina como una medida de riesgo y de valor pronstico en la evolucin de formas severas del dengue.
Palabras clave: Biometra hemtica; contaje plaquetario; dengue; Ecuador; serologa.
Abstract
Dengue is the most common arbovirus in the world. In dengue, platelets contribute to the pathogenesis, but the activation and consumption mechanisms are not yet understood. The objective of this research was to determine dengue virus infection and its relationship with thrombocytopenia in patients from the RECK-LAB clinical laboratory, Flavio Alfaro. An observational, analytical, cross-sectional and retrospective study was carried out. The sample consisted of 295 adults with a serological diagnosis of infection, selected according to inclusion/exclusion criteria. The most relevant results were that the frequency of dengue infection, according to the sex and age of the patients, was 59.7% in the female population; a homogeneous frequency of infection was observed from 18 to 57 years of age, being higher than in the groups over 58 years of age. Regarding thrombocytopenia, it was found that 45.8% of the patients presented different degrees of severity with an average of 116.122.5417x109/L platelets. A significant association was found between thrombocytopenia and positivity to anti-dengue IgM antibodies, not observing a relationship with IgG antibodies, or with the NS1 antigen of the virus. A high frequency of dengue is demonstrated in a population group of the Flavio Alfaro Canton, in accordance with the province of Manab with the highest number of cases in Ecuador and given the relationship between the variables, the use of routine platelet count is suggested as a measure of risk and prognostic value in the evolution of severe forms of dengue.
Keywords: Hematic biometry; platelet count; dengue; Ecuador; serology.
Resumo
A dengue o arbovrus mais comum no mundo. Na dengue, as plaquetas contribuem para a patognese, mas os mecanismos de ativao e consumo ainda no esto esclarecidos. O objetivo desta investigao foi determinar a infeo pelo vrus da dengue e a sua relao com a trombocitopenia em doentes do laboratrio clnico RECK-LAB, Flavio Alfaro. Foi realizado um estudo observacional analtico, transversal e retrospetivo. A amostra foi de 295 adultos com diagnstico serolgico de infeco, seleccionados sob critrios de incluso/excluso. Os resultados mais relevantes identificaram que a frequncia da infeo por dengue, segundo o sexo e a idade dos doentes, foi de 59,7% na populao feminina; Observou-se uma frequncia homognea de infeo dos 18 aos 57 anos, sendo superior dos grupos acima dos 58 anos. Relativamente trombocitopenia, verificou-se que 45,8% dos doentes apresentavam diferentes graus de gravidade com uma mdia de 116,122,5417x109/L plaquetas. Foi encontrada uma associao significativa entre a trombocitopenia e a positividade para anticorpos IgM anti-dengue, no se tendo observado qualquer relao nem com os anticorpos IgG nem com o antignio NS1 do vrus. Demonstra-se uma elevada frequncia de dengue num grupo populacional do Canto Flavio Alfaro de acordo com a provncia de Manab com maior nmero de casos no Equador e dada a relao entre as variveis, sugere-se a utilizao da contagem rotineira de plaquetas como um risco medida e de valor prognstico na evoluo das formas graves de dengue.
Palavras-chave: Biometria hemtica; contagem de plaquetas; dengue; Equador; sorologia.
Introduccin
El DEN es endmico en frica, Amrica, el Mediterrneo oriental, Asia, Australia y el Pacfico occidental, aunque las regiones de Amrica, Asia sudoriental y el Pacfico occidental son las ms afectadas y Asia representa casi el 70% de la carga mundial de DEN. Los nios se ven significativamente afectados por las epidemias de DEN en Amrica del Sur y el Caribe. En las ltimas dos dcadas, la casustica y la mortalidad por DEN notificadas a la OMS se ha duplicado en ms de ocho y cuatro veces, respectivamente. Los registros se incrementaron de 505.430 en el ao 2000 a ms de 2,4 millones en el 2010 y a ms de 5,2 millones en el 2019, con los fallecimientos notificados tambin en aumento de 960 en el 2000 a 4.032 en el 2015 y han dejado de afectar solo a nios para afectar a todos los grupos etarios (2).
Ecuador es una zona endmica para el DENV, por lo que los riesgos de contagio son altos sobre todo en las reas tropicales principalmente en invierno donde se eleva la incidencia de casos. El nmero de casos de DEN en el ao 2022 fue superior a los reportados en 2021 (14.499) y ligeramente superior a los reportados en 2020 (11.799) durante el mismo perodo. En este pas como en muchos de Latinoamrica el DEN no tiene prioridad oficial en cuanto a prevencin y control. Las actividades de control del vector no cuentan con sostenibilidad, lo cual se relaciona con la carencia de programas sustentables, falta de integracin intra e intersectorial y de participacin comunitaria, lo que agrava la situacin epidemiolgica en estos pases (3).
Mahmood y col. (4) investigaron predictores de mortalidad en pacientes con DEN encontrando que la edad mayor de 45 aos, la leucocitosis y la lesin renal aguda medida por creatinina (> 1,5 mg/dL) aumentaron la probabilidad de mortalidad por DEN en este estudio, mientras que el sexo, la duracin de la estancia hospitalaria, la trombocitopenia y la lesin heptica aguda no afectaron las probabilidades de mortalidad. No obstante, la trombocitopenia es comn y puede ocurrir con fuga vascular, shock y deterioro orgnico. Los mecanismos tericos para la trombocitopenia incluyen tambin la activacin plaquetaria, que provoca la adhesin a la pared vascular formando trombos y eliminndolos de la circulacin, efectos citotxicos inmunolgicos a travs de la opsonizacin de plaquetas e infeccin directa de plaquetas y megacariocitos por el virus (5).
Estudios recientes han demostrado que las plaquetas infectadas con DENV pueden replicar el genoma viral y traducirlo en protenas, incluida la protena no estructural 1 (NS1) de DENV. La NS1 es una glicoprotena que comprende el complejo de replicacin de DENV junto con otras protenas NS (6). Dado que la trombocitopenia es uno de los criterios utilizados por la OMS como un posible indicador de gravedad clnica, las definiciones generalmente describen trombocitopenia o disminucin rpida en el recuento de plaquetas o un recuento de plaquetas inferior a 150.000 por microlitro de sangre (7). Las vas de coagulacin y fibrinolticas se activan durante una infeccin aguda por DENV y la disfuncin endotelial se observa en el DG. Los mecanismos por los cuales ocurren los cambios fisiopatolgicos en el DEN an no se comprenden y pareciera producto de la interaccin de varios factores (8).
Estos factores incluyen la virulencia de la cepa circulante, la presencia de un vector eficiente o de alta densidad, la amplia circulacin del virus y las caractersticas del husped como factores genticos, etnia, presencia de enfermedades crnicas e infecciones posteriores por DENV (9). La trombocitopenia puede ser inducida por varios mecanismos durante el DEN: infeccin directa del virus a los megacariocitos y a las plaquetas, mielo-depresin de tipo humoral y depuracin de plaquetas condicionada por anticuerpos contra las glicoprotenas de la membrana celular; sin embargo, existen muchos factores por investigar en este tema, de all que la base principal de este estudio es determinar la infeccin por virus del dengue y su relacin con la trombocitopenia en pacientes del laboratorio clnico RECK-LAB, del Cantn Flavio Alfaro atendidos en el ao 2023.
Situacin problemtica
En los pacientes con DEN las presentaciones clnicas pueden imitar otras infecciones. La serologa para el diagnstico definitivo es costosa e inaccesible en muchos pases, por lo que la identificacin de las caractersticas clnicas y los parmetros hematolgicos que distingan la infeccin por DENV de otras causas, cobra inters en la actualidad. Adems, el desarrollo de vacunas ha sido un gran desafo debido a la complicacin de sus cuatro serotipos antignicamente distintos que pueden causar infeccin y el tratamiento especfico para la infeccin por DENV an no est disponible. Por lo tanto, la investigacin es crucial y el diagnstico preciso es necesario para proporcionar una estrategia oportuna a las personas con DEN (11).
Aunque los mecanismos precisos que conducen al DEN grave no estn completamente dilucidados, las citocinas y quimiocinas proinflamatorias contribuyen a la inestabilidad hemodinmica y a la gravedad de la enfermedad. Las plaquetas de pacientes con DEN presentan caractersticas de activacin aumentada, que son mayores en el DEN grave. Las plaquetas son clulas sanguneas conocidas clsicamente como efectoras de la hemostasia, a las que se reconoce cada vez ms que tienen importantes actividades inmunitarias e inflamatorias. La evidencia emergente identifica importantes contribuciones de las plaquetas a la amplificacin inflamatoria en el DEN; sin embargo, el fenotipo y las funciones efectoras de las plaquetas en la patognesis del DEN no se comprenden por completo (12).
Al comparar el contenido proteico de las plaquetas en muestras clnicas de pacientes con DEN versus plaquetas de donantes sanos, se revel un conjunto de 252 protenas diferencialmente abundantes. Los anlisis asociaron estas protenas con la activacin plaquetaria y la respuesta inflamatoria, y con eventos que no se haban atribuido previamente a las plaquetas durante la infeccin por DENV, incluido el procesamiento y la presentacin de antgenos, la actividad del proteasoma y la expresin de histonas. A partir de estos resultados, se realizaron ensayos utilizando muestras de una cohorte ms grande de pacientes y demostraron evidencia de activacin plaquetaria y la secrecin de quimiocinas almacenadas en grnulos por las plaquetas. Adems, la infeccin por DENV desencaden que la histona H2A liberada durante la infeccin se una a las plaquetas y aumenta su activacin (13).
Asimismo, un estudio previo ha demostrado que las plaquetas activadas de pacientes infectados con DEN o las plaquetas infectadas con DENV in vitro ensamblan dominios que favorecen el inflamasoma que induce una mayor secrecin de interleucina-1β (IL-1β) proinflamatoria. Esta sntesis y secrecin de IL-1β por las plaquetas se correlacion con una mayor permeabilidad vascular, y las plaquetas infectadas con DENV aumentaron la permeabilidad endotelial (14). Adems, se ha demostrado que las plaquetas de pacientes con DEN o plaquetas infectadas con DENV in vitro tambin expresan P-selectina y liberan quimiocinas almacenadas en grnulos, lo que amplifica la inflamacin en el DEN; sin embargo, estas vas inflamatorias en las plaquetas y su consumo durante la infeccin no estn claras (15).
A pesar de los resultados controversiales y de las numerosas incgnitas en la trombocitopenia asociada a la infeccin por DENV, las evidencias demuestran que la trombocitopenia en el DEN puede surgir, adems, por aumento de la destruccin perifrica de plaquetas y el aclaramiento de la sangre perifrica. Un volumen plaquetario medio (VPM) alto indica una mayor destruccin plaquetaria en los pacientes. El VPM suele ser alto o normal en pacientes con DEN; por lo tanto, la destruccin plaquetaria excesiva podra ser la principal razn de la trombocitopenia en pacientes con DEN y es necesaria la identificacin temprana de signos de alarma en pacientes con DEN para el manejo adecuado de la enfermedad (16). En Ecuador durante el ao 2022 se notificaron 16.017 casos confirmados de DEN, de los cuales 14.133 (88,23%) fueron dengue sin signos de alarma (DSSA), 1.775 casos (11,08%) dengue con signos de alarma (DCSA) y 109 casos (0,68%) de dengue grave (DG), con serotipos circulantes DENV-1 y DENV-2. Para el ao 2023, en el SE 50 se notificaron 26.847 casos, mayormente asociados a DSSA. Los cuatro serotipos del virus han circulado en Ecuador, sin embargo, a partir del 2013, han predominado los serotipos DENV-1, 2 y 4. La circulacin simultnea de diferentes serotipos en una regin podra ser un factor de asociacin entre la infeccin por dengue y la severidad de la enfermedad (3).
Informes previos han demostrado que, durante la fase temprana del DEN, la MO muestra hipocelularidad y atenuacin de la maduracin de los megacariocitos, sin embargo, los mecanismos precisos que subyacen a esta supresin inducida por DENV durante la fase aguda siguen sin estar claros. La trombocitopenia tambin puede deberse al consumo de plaquetas durante el proceso de coagulopata en curso, a la activacin del sistema del complemento o al aumento del secuestro perifrico (10); no obstante, son necesarios estudios que evalen la trombocitopenia como indicador predictivo a la evolucin grave de la enfermedad. Hasta ahora, es poco lo que se ha reportado en Ecuador en relacin a estudios de hematolgicos y especficamente de los niveles de trombocitopenia en la infeccin por los DENV.
La generacin de este conocimiento redundara de forma relevante en la salud pblica de Ecuador, dado que no solo se dar a conocer la prevalencia del DEN en un grupo de pacientes del Cantn Flavio Alfaro de la provincia de Manab, que es una de las ms afectadas por el DEN, sino que se analizar la presencia de trombocitopenia que pudiera identificar tempranamente la severidad de la infeccin por DENV. Esta infeccin viral por la inmunopatognesis tan complicada y las condiciones epidemiolgicas complejas que involucra, representa un reto de salud importante, en especial en ambientes de alta endemicidad y con cocirculacin de otros arbovirus, lo que desencadenara una mayor probabilidad de padecer DG o DCSA, de all la importancia de la presente propuesta de investigacin.
Es de destacar que la presente investigacin permitir profundizar en el conocimiento de la evolucin de las infecciones causadas por DENV y los cambios en los parmetros plaquetarios cuyos mecanismos estn descritos, pero de acuerdo a condiciones propias de las cepas y de las poblaciones, los resultados hasta ahora son contradictorios, evidencindose la necesidad de profundizar al respecto, informacin de inters no solo nacional sino mundial, dado que se necesitan con urgencia mejoras en el diagnstico temprano y marcadores de severidad de la infeccin, principalmente en entornos de recursos limitados donde la distincin entre el DEN y otras enfermedades febriles son estrictamente necesarios y el correcto abordaje del DG con o sin hemorragia sera de mucho inters, dado los altos costos en el uso de hospitalizaciones y uso de unidades de cuidados crticos, que reportan algunos autores (17). Esta investigacin adems del inters cientfico, tambin aportara al cumplimiento de los Objetivos de Desarrollo Sostenible (ODS) (18) y al Plan de Creacin de Oportunidades 2021-2025 del Ecuador (19).
Es por ello que la presente investigacin plantea en un entorno endmico como el Cantn Flavio Alfaro de la provincia de Manab en Ecuador, analizar la infeccin por virus dengue y su relacin con la trombocitopenia en pacientes atendidos en un laboratorio clnico privado durante el ao 2023, lo que permitira no solo conocer la prevalencia del DEN en ese grupo de pacientes sino la asociacin con los niveles de trombocitopenia en la bsqueda de marcadores de severidad.
Chaloemwong y col. (20) en el 2018 en la investigacin realizada en Tailandia titulada Caractersticas clnicas y parmetros hematolgicos tiles para el diagnstico de la infeccin por DENV en pacientes con enfermedad febril aguda (EFA), identificaron las caractersticas clnicas hematolgicas que distingan el DEN de otras causas, bajo la metodologa de estudio retrospectivo. Se incluyeron 154 pacientes que Los resultados evidenciaron que el grupo con DEN tuvo menor recuento de plaquetas del da 3 al da 5 y la relacin porcentual de neutrfilos a linfocitos del grupo con DEN fue > 1 en los primeros 5 das. Se concluye que existen caractersticas clnicas y parmetros de hemograma para diferenciar al DEN de otras EFA.
Hottz, Bozza y Bozza (15) en la publicacin del ao 2018 titulada: Plaquetas en la respuesta inmunitaria a los virus y la inmunopatologa de las infecciones virales por DENV, influenza y virus de inmunodeficiencia humana 1, con una metodologa de estudio de revisin, evidenciaron como resultados que las plaquetas son clulas efectoras esenciales en la hemostasia. Adems de su papel en la coagulacin, cuando se activan tienen funciones trombo inflamatorias que vinculan la coagulacin con las respuestas inmunitarias. Concluyen que, los principales mecanismos de interaccin de las plaquetas con los virus y su capacidad para sostener la infeccin y replicacin viral, sus receptores especializados, son mediadores en las respuestas protectoras y fisiopatolgicas.
Chao y col. (21) en el ao 2019 publicaron la investigacin realizada en Taiwn titulada: Activacin de las plaquetas a travs del receptor tipo Toll 4 (TLR4) por la protena NS1 DENV, lo que provoca trombocitopenia y hemorragia. Fue un estudio de metodologa experimental cuyos resultados demuestran que el DENV puede inducir la expresin de protenas en las plaquetas. Adems, la activacin de plaquetas por DENV NS1 promovi su agregacin y mejor su adhesin a las clulas endoteliales y la fagocitosis por macrfagos. Se concluye que la trombocitopenia y la hemorragia inducidas por DENV fueron atenuadas en ratones sin TLR4, sugiriendo que esta unin en las plaquetas puede desencadenar su activacin, contribuyendo a la trombocitopenia y la hemorragia durante el DEN.
Quirino-Teixeira y col. (12) en el ao 2020 publicaron el estudio realizado en Brasil, titulado: Sealizacin inflamatoria en las plaquetas infectadas por el DENV, que requiere la traduccin y secrecin de DENV NS-1, que es secretada por clulas infectadas con funciones reconocidas en la patognesis del DEN, pero sigue sin conocerse si NS1 contribuye al fenotipo inflamatorio. Este estudio de metodologa experimental mostr como resultados que la NS1 del DENV activ las plaquetas hacia un fenotipo inflamatorio que reprodujo parcialmente la infeccin por DENV. Concluyen que estos datos revelan mecanismos nuevos para la activacin plaquetaria en el DEN, que involucran la traduccin del genoma de DENV y la activacin plaquetaria inducida por NS1 a travs del receptor tipo toll TLR4.
Pathak y col. (22) en el estudio publicado en el ao 2021 realizado en la India titulado: Carga viral elevada correlacionada positivamente con la trombocitopenia y el hematocrito elevado en pacientes peditricos infectados con DENV, analizaron 102 casos peditricos confirmados de DEN para diversos parmetros virales y del husped bajo una metodologa descriptiva y transversal. El anlisis cuantitativo de NS1, IgM e IgG se realiz por ELISA. La serotipificacin del virus y la carga viral (CV) se realiz mediante RT-PCR multiplex. Los resultados mostraron que la CV se correlacion con el hematocrito y de manera negativa con las plaquetas. Concluyen que la CV podra tener un valor predictivo alto para el DEN, como la trombocitopenia y el hematocrito elevado, cuando la CV supera el umbral (>106 copias/mL).
Quirino-Teixeira y col. (23) en el ao 2022 publicaron el estudio realizado en Brasil titulado: Plaquetas en la infeccin por virus dengue. Con una metodologa de revisin, destacan como resultados los mecanismos que se han relacionado con la trombocitopenia y tambin a una respuesta inmunitaria e inflamatoria mediada por plaquetas. Se analiza la infeccin de progenitores hematopoyticos y clulas del estroma como mecanismos involucrados en la supresin de la MO. En cuanto al consumo perifrico de plaquetas, se considera la infeccin directa, la adhesin a leucocitos, endotelio vascular y la depuracin plaquetaria mediada por anticuerpos antiplaquetarios. Tambin la participacin a travs de la traduccin y secrecin de factores virales y del husped. Concluyen que mecanismos centrales y perifricos contribuyen a la trombocitopenia asociada a DENV.
Losada, DeLaura y Narvez (24) en su estudio publicado en el ao 2022, realizado en Colombia y titulado: DENV y las plaquetas: de la biologa a la clnica. La metodologa fue de un estudio de revisin narrativa y muestran como resultados que la infeccin grave por DENV se presenta con fuga capilar, hemorragia y compromiso orgnico, que podra ser fatal. El contaje absoluto de plaquetas es una cuantificacin de laboratorio utilizado para dar seguimiento de la evolucin clnica del DEN, dado que la infeccin generalmente conlleva a trombocitopenia. Se han postulado diversas hiptesis para explicar este rpido descenso. Concluyen que el DENV infecta y activa las plaquetas, induciendo su eliminacin por fagocitosis. Sin embargo, esta infeccin tambin puede afectar a los precursores de la mdula sea regulando la megacariopoyesis.
Asha y col. (7) en el estudio publicado en el ao 2023 en Brasil titulado: Comparacin de los ndices plaquetarios (IP) en pacientes con DEN basado en transfusin de plaquetas, con una metodologa observacional y prospectiva, compararon los IP en 250 pacientes. Se midieron parmetros plaquetarios (recuento plaquetario, volumen plaquetario medio [VPM], amplitud de distribucin plaquetaria [APD], proporcin plaquetaria de clulas grandes [PLCR], plaquetocrito [PCT] y fraccin de plaquetas inmaduras [IPF]) y se realiz un seguimiento cada 24h. Los resultados mostraron APD y VPM normales, recuento plaquetario y PCT bajos y PLCR e IPF altos en pacientes con DEN. Se concluye que los IP actuan como una herramienta predictiva en el diagnstico y prediccin en la fiebre del DEN.
Bernal y col. (25) en la investigacin publicada en el 2023 realizado en la zona metropolitana de Asuncin, Paraguay, titulada: Biomarcadores sricos y anticuerpos anti-flavivirus como indicadores de DG, utilizaron una metodologa de estudio descriptivo y prospectivo, donde seleccionaron 145 casos confirmados de DEN (mediana de edad, 42; rango <1-91 aos). Se incluyeron los tipos 1, 2 y 4 del DENV y la gravedad se categoriz segn la OMS. Realizaron pruebas serolgicas, qumicas y hemogramas completos. Los resultados evidenciaron que la edad, el sexo y las comorbilidades se asociaron con DG vs. DCSA/DSSA. El recuento de plaquetas y de linfocitos se asociaron con la gravedad del DEN. Se concluye que mltiples factores se asocian con DG en esta poblacin y aportan en la deteccin temprana del DEN potencialmente grave con nuevos pronsticos de fase aguda en casos de DEN.
Abbas y Kouser (26) en el estudio publicado en el 2023 Titulado: Evaluacin del espectro clnico de la trombocitopenia y su asociacin con diferentes estados de enfermedad informados en el Laboratorio de Investigacin y Referencia de Diagnstico de Paquistn, utilizaron una metodologa de estudio transversal y retrospectivo, incluyeron 1.249 pacientes con una media de edad de 38,5 19,7 aos, 6,3% tenan <12 aos, 47,4% entre 12 y 40 aos y 46,3% >40 aos. Los resultados evidenciaron que la mayora de los pacientes eran varones (63,5%) y 48,4% tenan trombocitopenia grado 1. En las fminas, se encontr trombocitopenia grado 1 en el 53,9% y de grado 2 en 30,7% en comparacin con 45,1% y 28% en los varones, respectivamente. Concluyen que la trombocitopenia estuvo asociada con el gnero.
Logia y col. (27) en el estudio publicado en el ao 2023 realizado en la India, titulado: Predictores de sangrado clnicamente significativo (HCS) en pacientes con DEN trombocitopnico, ingresados en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Con una metodologa de investigacin retrospectiva, incluyeron 9.817 pacientes con DEN, de los cuales 120 con trombocitopenia fueron admitidos en UCI y de ellos 31,6% tenan HCS. Los resultaron demostraron que la fiebre, la puntuacin de la evaluacin secuencial de la funcin orgnica (SOFA) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) elevado se asociaron significativamente con HCS. El desempeo del puntaje demostr sensibilidad del 81% y especificidad de 77%. Concluyen que la fiebre mayor a 38,3 C, el TTPa elevado y un aumento en la puntuacin SOFA fueron factores de riesgo de HCS.
Rasizadeh y col. (28) realizaron el estudio publicado en el ao 2024 en Irn titulado: Virus y trombocitopenia, bajo una metodologa de revisin sistemtica, profundizan en este nexo, analizando los mecanismos fisiopatolgicos y destacan el papel de las plaquetas. Los resultados evidencian que la trombocitopenia, es una manifestacin clnica que puede surgir de varias causas subyacentes. En relacin con virus especficos arroja luz sobre los diversos mecanismos a travs de los cuales el virus de la hepatitis C (VHC), del sarampin, Parvovirus B19 y otros como el DENV, contribuyen al agotamiento de plaquetas. Concluyen que a medida que se generan conocimientos sobre estas interacciones, se acerca la elucidacin de posibles vas teraputicas y estrategias preventivas para el manejo de la trombocitopenia en el contexto de las infecciones virales.
Sarkar y col. (29) en el ao 2024 publicaron el estudio realizado en el este de la India titulado: Un estudio observacional para determinar la asociacin entre la CV, NS1, anticuerpos IgG y otros parmetros de laboratorio con el pronstico de los pacientes con DEN. La metodologa incluy 316 muestras de pacientes con fiebre, 32,5% fueron reactivas a NS1. Se realiz seguimiento de los pacientes con DEN durante 15 das y se segn la clnica. En cuanto a los resultados segn la gravedad, 63,1% tenan DSSA, 30,09% DCSA y 6,79% DG. El 71% de los casos de DCSA y el 57% de los casos de DG, lo que se correlacion positivamente con las enzimas hepticas y la CV y negativamente con las plaquetas. Concluyen que la evolucin de la infeccin por DENV depende de asociaciones entre la trombocitopenia, las enzimas hepticas y la CV inicial.
Ramalingam y col. (30) realizaron el estudio publicado en el ao 2024 en la India titulado: Asociacin entre leucopenia, transaminitis, nivel de NS1 y trombocitopenia en pacientes adultos con DEN en un hospital de atencin terciaria, bajo una metodologa de investigacin retrospectiva y transversal incluyeron 102 pacientes con enfermedad febril aguda (EFA) con DEN (confirmada por positividad en NS1, IgM o ambos). Se aplic anlisis de regresin para encontrar predictores de trombocitopenia entre aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT), nivel de NS1 y leucopenia. Los resultados demostraron que tanto AST como ALT se correlacionaron inversamente con la trombocitopenia; mientras NS1 y leucopenia no se asociaron a sta. Se concluye que las concentraciones sricas de AST y ALT se asocian con la trombocitopenia en el DEN.
Thapa y col. (31) en la investigacin publicada en el ao 2024 realizada en Nepal, titulada: Perfil clnico-patolgico de la infeccin por DENV en un centro de atencin terciaria, reclutaron 84 casos de DEN confirmados utilizando una metodologa de estudio transversal. Los resultados clnico-patolgicos se obtuvieron de los registros de los pacientes, 76% tenan DSSA, 21,4% DCSA y 2,4% DG. Alrededor del 97,6% presentaron fiebre. Durante la enfermedad, se identific anemia (38,1%), trombocitopenia (65,5%), hemoconcentracin (6%) y leucopenia (82,1%). AST y ALT en 67,7% y 53,2% respectivamente. La gravedad del DEN se asoci con trombocitopenia, leucopenia y ALT elevada. Concluyen que el conocimiento de estos parmetros clnicos y de laboratorio es importante para el diagnstico rpido, la estimacin de la gravedad y el tratamiento general de la infeccin por DENV.
Fundamentacin Terica
Infeccin por virus del Dengue
Los virus del dengue (DENV) son los arbovirus humanos ms importantes en todo el mundo y son transmitidos por mosquitos del gnero Aedes en forma de cuatro serotipos distintos (DENV-1 a 4). Los DENV son miembros de la familia Flaviviridae, virus de ARN monocatenario con aproximadamente 11.000 nucletidos y un marco de lectura abierto de una fase que codifica una sola poliprotena, que posteriormente se escinde en tres protenas estructurales (C, prM/M y E) y siete protenas no estructurales (NS1, NS2A, NS2b, NS3, NS4A, NS4B y NS5). Las protenas estructurales incluyen una protena de la cpside (C) que se une al ARN viral, una protena de membrana (M) que se encuentra en la partcula viral madura y una protena de envoltura (E) que media la unin viral, la fusin de la membrana y el ensamblaje del virin (32).
La protena E es la principal protena estructural expuesta en la superficie de la partcula viral que desencadena respuestas inmunitarias protectoras en el husped al provocar la produccin de anticuerpos neutralizantes. Est compuesta por 3 dominios; el dominio I contiene la regin central, el dominio II est involucrado en la fusin de membrana mediada por el virus y el dominio III interacta con los receptores celulares y contiene eptopos reconocidos por anticuerpos neutralizantes. Las protenas no estructurales estn involucradas en la traduccin, transcripcin y replicacin viral (15).
La protena NS1 es de 46 kDa de tamao y est relacionada a la replicacin del ARN viral. Especficamente la NS1 se expresa en la superficie de las clulas infectadas sin formar parte del virin. Las concentraciones en suero de NS1 secretada (sNS1) se correlacionan positivamente con la carga viral y son una alternativa diagnstica de la infeccin por DENV. La protena NS1 desencadena respuestas inmunitarias en el husped dado que se expresa en la superficie de las clulas infectadas y se ha demostrado que, adems, NS1 muestra actividad de fijacin del complemento soluble y se ha inferido que est implicada en la patognesis de la infeccin por DENV (14).
NS2A es una protena de 22 kDa involucrada en el empaquetamiento y replicacin del ARN, y puede estar involucrada en el antagonismo del interfern tipo I. NS2B es una protena asociada a la membrana de 14 kDa y sirve como cofactor para que NS3 forme un complejo de proteasa viral. NS3 es una protena multifuncional con actividades de serina proteasa helicasa/nuclesido trifosfato-NTPasa, y es necesaria para desenrollar la forma replicativa de doble cadena del ARN. Tambin est involucrada en el procesamiento de la poliprotena viral y la replicacin del ARN. NS4A y NS4B son pequeas protenas hidrfobas que funcionan como inhibidores de la sealizacin de interfern (IFN). Finalmente, NS5 es una gran protena multifuncional de 103 kDa que muestra actividad de polimerasa dependiente de ARN y fue identificada recientemente como un potencial antagonista de la produccin de IFN tipo I (33).
El DENV se inocula en el tejido cutneo y se introduce en el torrente sanguneo, durante la alimentacin del mosquito hembra hematfaga infectada. Despus de entrar en la piel, el DENV infecta a varios tipos celulares inmunitarios, como las clulas dendrticas y de Langerhans. Estas clulas infectadas migran luego a los ganglios linfticos, donde entran en contacto con nuevas clulas e inician nuevas infecciones, lo que provoca viremia. El perodo de incubacin intrnseco del DENV (el tiempo transcurrido entre la picadura del mosquito y la aparicin de los sntomas) suele ser de 3 a 10 das. Estos hallazgos corresponden a la primera fase clnica de la infeccin por DEN, conocida como fase febril. Despus de esta fase, el paciente evoluciona a una fase crtica, caracterizada por el aumento de la permeabilidad vascular, antes de llegar a la fase de convalecencia (1).
El DEN es una enfermedad autolimitada, con un espectro clnico amplio que incluye desde manifestaciones leves a graves. Cerca del 75%80% de las personas infectadas no manifiestan sntomas, y aproximadamente el 5% puede desarrollar una enfermedad grave. Generalmente el DEN evoluciona en tres fases: febril, crtica y de recuperacin, aunque no siempre estas fases estn completamente definidas en la prctica clnica. Despus del perodo de incubacin de 3 a 10 das, durante la fase febril, los pacientes sienten un inicio agudo de fiebre, mialgias, dolor de cabeza o cefalea, artralgia, dolor retro ocular y anorexia. Tambin pueden experimentar nuseas, vmitos, dolor de garganta y faringitis. En los nios, el dolor abdominal y la diarrea son ms comunes, aunque estos sntomas tambin pueden aparecer en adolescentes y adultos. Durante esta primera fase, los niveles de leucocitos y plaquetas pueden descender y pueden aparecer petequias (pequeas manchas sangrantes en la piel) y equimosis (grandes manchas sangrantes subcutneas) (13).
Tambin es frecuente el eritema morbiliforme generalizado (blanqueamiento con la presin). Despus de 2 a 5 das, los pacientes experimentan defervescencia, caracterizada por una cada repentina de la fiebre, y aquellos sin problemas de permeabilidad vascular comenzarn a recuperarse. Sin embargo, la fase crtica comienza para aquellos que experimentan un aumento de la permeabilidad vascular, y su estado clnico puede deteriorarse rpidamente (15).
Todos los serotipos del DENV son capaces de causar enfermedad con un amplio espectro de manifestaciones clnicas, que van desde una fiebre indiferenciada en una forma clnica leve conocida clsicamente como DSSA hasta la forma clnica grave y potencialmente mortal DG, pasando por DCSA. Los sntomas iniciales son comunes a todos los pacientes, pero las manifestaciones clnicas de las formas graves evolucionan rpidamente con sntomas que incluyen fiebre alta, agrandamiento del hgado, insuficiencia circulatoria (hipotensin y shock), cavidad edematosa (pleural, abdominal y cardaca) y fenmenos de sangrado interno. Las formas graves se caracterizan principalmente por fuga de plasma y trombocitopenia con o sin hemorragia. La OMS clasific las presentaciones clnicas de DEN, pero ha sido difcil aplicar en los pases de Amrica Central y Amrica Latina (2).
La clasificacin se basa en los criterios clnicos actuales de gravedad de los casos de dengue, entendiendo la enfermedad como un evento sistmico y dinmico, y facilitando el abordaje de los casos y el manejo clnico posterior de los pacientes. Segn este criterio, la nueva clasificacin aborda tres conjuntos de signos y sntomas clnicos: (1) dengue sin signos de alarma (DSSA), (2) dengue con signos de alarma (DCSA) y (3) dengue grave (DG). Segn la nueva clasificacin, los pacientes tpicamente desarrollaron una fiebre alta repentina. Esta fase febril aguda generalmente dura de 2 a 7 das y a menudo estuvo acompaada de enrojecimiento facial, eritema de la piel, dolor corporal generalizado, mialgia, artralgia y dolor de cabeza. La anorexia, las nuseas y los vmitos tambin fueron comunes (34).
Estas caractersticas clnicas se caracterizan como casos de DEN no grave. El monitoreo de los signos de alarma y otros parmetros clnicos es crucial para reconocer la progresin a la fase crtica, y puede ayudar a distinguir los casos de DEN no grave y grave. Los signos de alarma se evalan mediante los siguientes parmetros clnicos: dolor o sensibilidad abdominal, vmitos persistentes, acumulacin clnica de lquido, sangrado de las mucosas, letargo, inquietud y agrandamiento del hgado >2 cm asociado con parmetros de laboratorio como aumento del hematocrito (HCT) concurrente con disminucin rpida del recuento de plaquetas. Pueden estar presentes manifestaciones hemorrgicas leves como petequias y sangrado de las membranas mucosas (p. ej., nariz y encas) (31).
Los pacientes requieren tratamiento de emergencia y derivacin urgente en la fase crtica de la enfermedad, es decir, cuando tienen DG, caracterizado por fuga de plasma grave que conduce a shock y/o acumulacin de lquido con dificultad respiratoria, hemorragias graves demostradas por sangrado vaginal masivo (en mujeres en edad frtil) y sangrado gastrointestinal y/o deterioro orgnico grave (dao heptico, deterioro renal, miocardiopata, encefalopata o encefalitis). El DENV es un virus neurotrpico que puede infectar directamente las clulas de sostn del sistema nervioso central y causar dao neuronal. Adems, algunos sndromes neurolgicos estn relacionados con la naturaleza inflamatoria de la enfermedad. La ADE puede provocar prdida de plasma, hinchazn edematosa y liberacin desregulada de citocinas, lo que produce dao neuronal de mediacin inmunolgica. Las diversas manifestaciones neurolgicas relacionadas con la infeccin por DENV se pueden clasificar en encefalopata, encefalitis, sndromes de mediacin inmunolgica, disfuncin muscular, accidente cerebrovascular asociado al dengue y trastornos neuro-oftlmicos (35).
Los mecanismos por los cuales ocurren los cambios fisiopatolgicos en la fiebre del DEN an no se comprenden completamente. La interaccin de varios factores parece ser responsable del desarrollo de la enfermedad grave. Estos factores incluyen los siguientes: la virulencia de la cepa circulante, la presencia de un vector eficiente o de alta densidad, la amplia circulacin del virus y las caractersticas del husped como factores genticos, etnia, presencia de enfermedades crnicas e infecciones posteriores por DENV (2).
La infeccin por uno de los cuatro serotipos de DENV genera inmunidad protectora y duradera contra la reinfeccin por el mismo serotipo, sin embargo, cuando la reinfeccin es por un serotipo diferente, la proteccin heterotpica es temporal y no completa, lo que induce la ocurrencia de infecciones subsiguientes. Las investigaciones epidemiolgicas han demostrado que la mayora de los individuos que evolucionan a FHD/DCSA grave haban sido infectados previamente con un serotipo diferente del DENV. Esto sugiere que una infeccin previa con DENV es un factor de riesgo para el desarrollo de la forma grave de la enfermedad. El mecanismo de mejora dependiente de anticuerpos (ADE) fue propuesto por Halstead en la dcada de 1970 (34).
Epidemiologa del dengue en Latinoamrica
Los DENV causan una infeccin grave en los seres humanos, que da lugar a morbilidad y mortalidad en la mayora de las zonas tropicales y subtropicales a nivel global. Se estima que actualmente hay entre 50 y 100 millones de casos de dengue cada ao en todo el mundo, incluidos ms de 500.000 casos notificados de DCSA y DG. Las personas infectadas por DENV pueden manifestarse como infecciones asintomticas o progresar a un sndrome de DEN leve o grave. Aunque la infeccin es autolimitada, los pacientes con DG presentan manifestaciones potencialmente mortales que incluyen fuga vascular grave, hemorragia, insuficiencia orgnica y shock, donde la trombocitopenia es un sello distintivo del DEN, y su prevalencia y gravedad son mayores en los casos graves (20).
En las Amricas, en el 2022, despus de solo 27 Semanas Epidemiolgicas (SE), el nmero de casos aument a un nivel asombroso de 1.894.668, lo que representa un milln adicional al nmero registrado en el mismo perodo del 2021. Brasil represent el mayor nmero de casos en la regin, con 1.716.898 casos reportados hasta el momento. Los DENV-1, DENV-2 y DENV-4 han asolado Brasil dejando atrs 1.068 casos de DG y 669 muertes con una tasa de letalidad de 0,039 (17). En Per se registraron 55.000 casos en el 2022, DENV -1 y DENV-2 son los serotipos circulantes en el pas que reportaron 65 casos fatales. Si bien varios pases endmicos para DEN experimentaron una disminucin en el nmero de casos en el 2020, presumiblemente debido a las medidas de contencin impuestas para combatir la pandemia de COVID-19, Per (al igual que Brasil) fue una de las excepciones (36).
Asimismo, con los 4 serotipos cocirculando en El Salvador, se notificaron 9.860 casos hasta la semana epidemiolgica 26 del ao 2022, 7.529 casos ms en comparacin con el mismo perodo de 2021 (37). En Colombia se reportaron 13.701 casos ms de DEN que lo reportado en el mismo perodo de 2021, con un total de 30.699 casos. Nicaragua registr 22.887 casos, cifra apenas diferente a 2021 (n = 22.124). Lo mismo ocurre en Mxico, donde se han notificado 12.842 casos sin incremento significativo y con una disminucin en comparacin con aos anteriores (2).
La incidencia del DEN ha aumentado drsticamente en todo el mundo. Per es un pas endmico, donde ms de la mitad de la poblacin est en riesgo de infeccin por DENV debido a que 17 de los 25 departamentos se cree que estn habitados por mosquitos vectores. En los ltimos aos, Per ha enfrentado nmeros rcord de casos de DEN, particularmente en la regin amaznica, que probablemente estn asociados con el cambio climtico. Esto es particularmente importante ya que Per experimenta una ola de calor sin precedentes, superando el mximo histrico de 41,1 C en 1963. Este aumento de temperatura debido al cambio climtico podra influir negativamente en el riesgo de transmisin del DEN. Esto resalta la necesidad de estudios actuales sobre el DEN y otras enfermedades asociadas con el cambio climtico (36).
Se infiere que los cambios climticos exacerben el problema y aumenten la poblacin en riesgo a 6.100 millones de personas para 2080 (aproximadamente el 60% de la poblacin mundial). El calentamiento global, que se prev que aumente la temperatura de la tierra entre 2,5 y 2,9 C para finales de siglo, provocar un aumento de la transmisin en las zonas endmicas actuales y ampliar las zonas de riesgo, lo que conducir a una propagacin acelerada de los vectores y a la expansin de todas las infecciones por arbovirus, como el DENV, chikungunya, el zika y la fiebre amarilla. Adems, los estudios han demostrado que despus de introducirse en una zona especfica, las especies de Aedes pueden mutar genticamente para mantener las tasas de transmisin a temperaturas ms bajas (9).
Los factores de seguimiento que impulsan la expansin global de arbovirus como DENV estn limitados por la calidad de la vigilancia de la enfermedad. En muchas regiones, la incidencia del DEN sigue siendo baja, pero es difcil determinar si esto se debe a bajas tasas de notificacin en lugar de a una baja carga de enfermedad. Trabajos recientes e histricos sugieren que la fuerza de la infeccin (FoI), definida como la tasa per cpita a la que los individuos susceptibles se infectan en una poblacin dentro de un perodo determinado, se puede estimar directamente a partir de datos de incidencia estratificados por edad y proporciona una medida til de la intensidad de la transmisin. La distribucin por edad de la incidencia es una medida ms precisa de la intensidad de la transmisin que los datos del recuento de casos agregados y, en general, refleja estimaciones de la intensidad de la transmisin realizadas utilizando datos de seroprevalencia de referencia (1, 2).
Cuando se dispone de datos de seroprevalencia o incidencia estratificados por edad longitudinalmente, es posible estimar cambios en la FoI a lo largo del tiempo, como se demostr originalmente para la hepatitis A y numerosas veces para el DENV. Los impulsores de las enfermedades arbovirales se pueden estudiar en Ecuador, un pas sudamericano ecolgica y demogrficamente diverso con mltiples regiones distintas con transmisin de arbovirus reportada. Estudios previos en centros urbanos de Ecuador han demostrado que el acceso al agua y los mtodos de almacenamiento del hogar, el hacinamiento, las condiciones de la vivienda, la recoleccin de basura y el conocimiento del dengue son fuertes predictores locales de la presencia y densidad de pupas de Aedes aegypti, as como de los casos de DEN (2).
Las casusticas de DEN y la densidad vectorial en las comunidades urbanas y rurales a lo extenso de la regin oriental costera de Ecuador, se ven afectadas por factores climticos estacionales e interanuales, con predictores potenciales como las precipitaciones y la temperatura ambiental mnima. Las provincias amaznicas ms remotas han sido menos investigadas, aunque los estudios de mapeo vectorial han sugerido condiciones adecuadas para el Aedes aegypti en partes de esta regin (3). Ecuador tiene una historia larga de transmisin de arbovirus, que comenz con el primer registro en 1740 de un caso de fiebre amarilla y el primer brote en 1842. Entre 1946 y 1970, las campaas de erradicacin se centraron en los vectores de la fiebre amarilla y la malaria, lo que result en una importante reduccin de las poblaciones de vectores, seguido de la reintroduccin de los cuatro serotipos DENV. Brotes nacionales de DEN ocurrieron en Ecuador en 1996, 2000, 2005, 2010, 2012 y 2014 y desde 2000, los cuatro serotipos DENV se han detectado en todas las regiones. Los anlisis filogenticos han demostrado introducciones recientes e histricas de DENV1, DENV2 y DENV4 en Ecuador que probablemente se originaron en Venezuela y Colombia, mientras que el chikungunya probablemente se introdujo a travs del Caribe (3).
Diagnstico serolgico de la infeccin por virus dengue
Numerosos parmetros virolgicos e inmunolgicos se han considerado tiles para delinear la patognesis del DENV que, sin embargo, vara entre individuos y con infecciones primarias y secundarias. Como no existe un tratamiento especfico para el dengue, la deteccin temprana de la enfermedad, la evaluacin de la progresin y la prediccin del resultado mediante el estudio de los marcadores de laboratorio ayudarn a guiar el manejo de los casos y reducir la morbilidad y la mortalidad (29).
Diferenciar entre infecciones primarias y secundarias por DENV es importante desde un punto de vista pronstico y epidemiolgico. Los anticuerpos IgM se pueden demostrar en el suero de los pacientes de tres a cinco das despus del inicio de la enfermedad, siguen aumentando durante casi dos semanas y persisten durante casi 179 y 139 das en la infeccin primaria y secundaria, respectivamente. Por el contrario, en la fase aguda de las infecciones secundarias por DENV, se detectan altos niveles de anticuerpos IgG reactivos cruzados con una respuesta IgM previa o simultnea. El aumento rpido de los niveles de IgG en los primeros das de la enfermedad durante la infeccin secundaria es indicativo de dengue cuando se calculan las proporciones de IgM e IgG (38).
Se define caso de DEN confirmado por laboratorio como un caso sospechoso de DEN con una de las siguientes pruebas positivas: (i) prueba del antgeno NS1 (protena no estructural 1), (ii) aislamiento del virus del dengue, (iii) virus del dengue detectable en reaccin en cadena de la polimerasa en tiempo real (hasta el 5 da despus del inicio de los sntomas), (iv) deteccin de anticuerpos del ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas de inmunoglobulina M (a partir del 6 da del inicio de los sntomas) contra el virus del dengue, (v) aumento de 4 (cuatro) veces en los ttulos de anticuerpos en pruebas de neutralizacin por reduccin de placa o prueba de inhibicin de la hemaglutinacin, utilizando muestras pareadas (fase aguda y convaleciente), o (vi) virus del dengue detectable en histopatologa e inmunohistoqumica (25).
Se ha sugerido que los mtodos que discriminan la infeccin primaria y secundaria por DENV son importantes desde un punto de vista pronstico. El ensayo de inhibicin de la hemaglutinacin (HAI) fue anteriormente la prueba estndar de oro para diferenciarlas. Sin embargo, debido a varias limitaciones prcticas, hoy en da, el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) de captura de IgM e IgG ha reemplazado al ensayo HAI, utilizndose ampliamente por la automatizacin, simplicidad, alta sensibilidad y especificidad; sin embargo, estudios recientes han demostrado que las pruebas rpidas como el antgeno NS1 DENV e IgM/IgG en muestras de suero/plasma en un entorno de laboratorio y en el campo, son ideales para su uso en un contexto de alta prevalencia o de brote y pueden implementarse en ausencia de una prueba confirmatoria para pacientes agudos y convalecientes (39).
En reas endmicas, donde hay transmisin de otros flavivirus como el virus Zika, el virus Chikungunya y el virus de la fiebre amarilla, el diagnstico diferencial puede ser difcil porque las manifestaciones clnicas son similares y las pruebas serolgicas pueden reaccionar de forma cruzada con la infeccin o vacunacin previa. En tales casos, se recomienda el diagnstico molecular con RT-PCR si es posible. Si la nica evidencia de dengue es una prueba positiva de IgM anti-DENV, se puede realizar una prueba de neutralizacin por reduccin de placa para cuantificar los ttulos de anticuerpos especficos del virus y confirmar el diagnstico. Sin embargo, esta prueba rara vez est disponible en los laboratorios clnicos (29).
La medicin de la carga viral mediante la deteccin de cidos nucleicos genmicos en pacientes infectados se considera el estndar de oro para diagnosticar la infeccin por DENV en la etapa preliminar de la infeccin. Alternativamente, la protena NS1 en el DENV tiene importancia clnica al permitir que las personas detecten el virus en la fase temprana (0 a 14 das). La respuesta inmunitaria contra la infeccin viral comienza a desarrollarse despus de unos das de la aparicin de los sntomas. Como resultado, la respuesta IgM e IgG del sistema inmunolgico tambin se considera un posible medio de diagnstico del DENV. Adems, la infeccin por DENV co-circula con otros flavivirus, especialmente con el virus Zika; por lo tanto, la deteccin especfica de DENV juega un papel vital en el manejo del brote de DENV (40).
Los mtodos de diagnstico convencionales requieren instalaciones sofisticadas, as como personal capacitado. La mayora de las pruebas desarrolladas no son adecuadas para entornos con recursos limitados, aunque el DENV se distribuye principalmente en pases con bajos recursos. Los resultados falsos positivos/negativos restringen an ms la implementacin de medidas de control del DEN, ya que solo un tercio de los casos diagnosticados se confirman con otra prueba. En la actualidad, existen numerosos mtodos convencionales para realizar pruebas de deteccin del DENV, como las pruebas de antgeno basadas en NS1, las pruebas de anticuerpos IgM/IgG y la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR). Estos mtodos pueden ser eficaces en zonas rurales y de bajos ingresos de todo el mundo (41).
Fisiopatologa de la trombocitopenia
Segn la definicin estndar, la trombocitopenia se caracteriza por un recuento de plaquetas por debajo de <150.000/mm3, y la trombocitopenia grave se clasifica como un recuento de plaquetas por debajo de <50.000/mm3. La trombocitopenia es un problema prevalente que afecta a una parte significativa de los pacientes en las UCIs y quirrgicos, afectando aproximadamente al 40%50% de los individuos. Los trastornos de coagulacin observados con mayor frecuencia en estos pacientes implican anomalas tanto en el nmero como en la funcin de las plaquetas. Adems, la trombocitopenia es el problema de coagulacin predominante que se encuentra en la UCI (27).
Las plaquetas desempean un papel decisivo como lnea de defensa inicial cuando las superficies endoteliales de los vasos sanguneos se daan. Esto expone en la capa subendotelial varios componentes de la coagulacin como el factor tisular, el colgeno y el factor von Willebrand (vWF), que inician la agregacin plaquetaria mediada por el fibringeno y el vWF. En secuencia rpida, las plaquetas sufren cambios de forma, desgranulacin y exposicin a fosfolpidos de la superficie, lo que lleva a la produccin de cantidades pequeas de trombina. Esto, a su vez, desencadena la amplificacin del proceso de coagulacin. La liberacin endotelial activada del VWF de los cuerpos de Weibel Palade a la circulacin y las plaquetas pueden adherirse al VWF activado (13).
Los factores primarios que conducen a un recuento plaquetario reducido involucran dos mecanismos principales: disminucin de la produccin y aumento de la destruccin de plaquetas. Los ejemplos de disminucin de la produccin incluyen sndromes de insuficiencia de la MO, mientras que puede ocurrir un aumento de la destruccin en afecciones como la coagulacin intravascular diseminada (CID), microangiopatas trombticas y aumento del aclaramiento plaquetario mediado por anticuerpos. La trombocitopenia, abarca una variedad de mecanismos subyacentes. Aunque menos comn, el secuestro plaquetario y la hemodilucin tambin contribuyen a la trombocitopenia. Adems, se observa un aumento de la destruccin en afecciones como las microangiopatas trombticas y la trombocitopenia inmunitaria (PTI) (15).
Se han llevado a cabo investigaciones para determinar los parmetros clnicos y de laboratorio que pueden predecir pacientes con mayor riesgo de complicaciones y mortalidad. Los parmetros de laboratorio incluyen hemograma completo, gases en sangre arterial (ABG) y nivel de lactato srico. Se ha informado que el edema de la pared de la vescula biliar es una caracterstica temprana del sndrome de fuga del DEN; sin embargo, los resultados de estos parmetros son contradictorios (4).
El curso de la enfermedad vara de asintomtico a potencialmente mortal, y la incubacin suele durar de tres a catorce das. La infeccin secundaria con un segundo serotipo a menudo resulta en un peor pronstico. Las tres fases de la infeccin (febril, crtica y de recuperacin). La fase febril comienza alrededor del da cuatro a siete de la infeccin y dura alrededor de tres a siete das. La fiebre es repentina durante el inicio y tpicamente alta (superior a 40 C), y dura de dos a siete das. Puede ir acompaada de mialgias, artralgias, nuseas, vmitos, diarrea, dolor abdominal, linfadenopata, hepatomegalia, erupcin maculopapular, leucopenia, trombocitopenia y transaminitis. La fase crtica de la infeccin puede seguirse despus de la defervescencia y es ms comn en pacientes con infeccin secundaria y otras comorbilidades. La trombocitopenia es comn y puede ocurrir con fuga vascular, shock y deterioro orgnico (5).
El secuestro plaquetario se observa en la esplenomegalia congestiva resultante de la hipertensin portal. Esta afeccin puede estar asociada con insuficiencia cardaca, trombosis de la vena heptica, cirrosis por trombosis de la vena cava y, en casos raros, malformacin arteriovenosa de los vasos esplnicos (28). Asimismo, una descripcin cintica del recuento plaquetario en DCSA muestra una disminucin significativa en el cuarto da de la enfermedad. De hecho, estudios previos informan en pacientes adultos con DCSA sin shock, recuentos plaquetarios que disminuyeron leve a moderadamente en el tercer da hasta el sptimo da de la enfermedad y alcanzaron niveles normales en el octavo o noveno da (9).
Trombocitopenia y riesgo de sangrado en el dengue
El recuento de plaquetas es el nico parmetro que controlan diligentemente los pacientes que padecen DEN dado que existe una creencia generalizada, de que la trombocitopenia que provoca hemorragias graves es la complicacin ms temida del DEN. Los pacientes con trombocitopenia moderada son ingresados innecesariamente en la UCI para observacin y, lo que es peor, a menudo reciben transfusiones de plaquetas innecesarias. La patogenia de la trombocitopenia en el DEN es complicada. La supresin de la MO contribuye al bajo recuento de plaquetas. Existen varios mecanismos que causan la destruccin perifrica de las plaquetas, a saber, una cascada del complemento activada, la fagocitosis y la lisis mediada por anticuerpos. Tambin est presente la disfuncin plaquetaria. Sin embargo, varios estudios sugieren que el riesgo de sangrado en pacientes con dengue no se correlaciona con el recuento de plaquetas. Estos estudios tambin han propuesto que existe un mayor riesgo de complicaciones en pacientes que reciben transfusiones profilcticas de plaquetas. Las plaquetas desempean un papel pequeo en el desarrollo de sangrado en el DEN. La coagulopata y el dao vascular directo tambin son factores importantes (42).
Asimismo, los ndices plaquetarios (IP) son un grupo de parmetros plaquetarios que se obtienen automticamente como parte del hemograma completo, sin ningn coste adicional. Por tanto, la medicin simultnea de todos los IP (recuento plaquetario, volumen plaquetario medio [VPM], amplitud de distribucin plaquetaria [ADP], proporcin de plaquetas grandes [PCLR], plaquetocrito [PCT] y fraccin de plaquetas inmaduras [IPF]) proporcionar un instrumento vlido para medir la enfermedad. La importancia clnica, los valores de referencia y la utilidad de algunos de estos parmetros todava estn bajo investigacin. Un estudio llevado a cabo por Asha y col. (7) evidenciaron que los IP pueden actuar como una herramienta predictiva en el diagnstico y de resultados en el DEN. Se encontr que el recuento bajo de plaquetas y PCT, el PDW, el MPV, el PLCR y el IPF elevados en pacientes con DEN transfundidos eran estadsticamente significativos.
El estudio de Logia y col. (27) se suma al conjunto de evidencias de que no existe correlacin entre el recuento de plaquetas y el riesgo de hemorragia clnicamente significativa o HCS en pacientes con DEN. Este estudio tambin sugiri que un TTP elevado (> 40) era un fuerte predictor de la hemorragia clnicamente significativa. Esto est en lnea con la teora de que la coagulopata debida a una disminucin de los factores de coagulacin contribuye a la hemorragia en el DEN. Es lgico que una mayor gravedad de la enfermedad se asocie con un mayor riesgo de hemorragia. La fiebre fue el tercer parmetro asociado con un mayor riesgo de hemorragia en este estudio. Se sabe que la fiebre alta afecta la funcin plaquetaria y el control agresivo de la fiebre podra ser una de las estrategias para reducir el riesgo de hemorragia; sin embargo, esto necesita demostrarse.
En lneas generales, las infecciones virales frecuentemente resultan en trombocitopenia, y los virus emplean una variedad de tcnicas nicas para reducir la cantidad de plaquetas circulantes. La infeccin de megacariocitos por virus, que puede resultar en apoptosis de megacariocitos, maduracin disminuida de megacariocitos y ploida, o expresin disminuida del receptor de trombopoyetina, puede causar una reduccin en la produccin de plaquetas. Sin embargo, los virus pueden afectar a las clulas madre hematopoyticas, lo que conduce a una reduccin en las clulas progenitoras y la creacin de unidades formadoras de colonias de megacariocitos con bajo potencial de crecimiento como resultado de la produccin interrumpida de citocinas por las clulas infectadas en la MO (28).
La induccin de interfern-alfa/beta (IFNα/β), inhibe la formacin de proplaquetas, y la focalizacin y modulacin de las funciones hepticas, cruciales para la produccin del factor de crecimiento y desarrollo de megacariocitos trombopoyetina, son dos mecanismos indirectos adicionales a travs de los cuales los virus pueden afectar la produccin de plaquetas (29). La promocin de la lisis plaquetaria, que tiene lugar durante la viremia, es otra forma en que los virus causan trombocitopenia. Los virus pueden interactuar con las plaquetas directamente o a travs de inmunocomplejos que incluyen antgenos virales e inmunoglobulinas G (IgG) (24). Las integrinas de la superficie plaquetaria y los antgenos antivirales interactan con frecuencia, lo que proporciona un mecanismo adicional para la destruccin plaquetaria inducida por el virus (33).
Las manifestaciones hemorrgicas son comunes en el DEN y afectan aproximadamente al 20%60% de los pacientes hospitalizados. Si bien el sangrado mucocutneo suele ser leve, puede ocurrir una hemorragia grave en los sistemas gastrointestinal, ginecolgico y pulmonar, que conduce a desenlaces fatales. Curiosamente, varios estudios han informado una correlacin dbil de la trombocitopenia y las anomalas de la coagulacin con la incidencia y la gravedad del sangrado. Adems, la duracin del shock es uno de los principales factores de riesgo de hemorragia grave en pacientes con DG. Los esfuerzos para monitorear de cerca el hematocrito y la terapia intravenosa vigorosa pueden ser cruciales para reducir el uso de productos sanguneos y acortar la estada en el hospital (30).
Vas de coagulacin, fibrinlisis y anticoagulacin en el dengue
En pacientes con DEN, tambin se han descrito alteraciones en diferentes elementos de la cascada de coagulacin y vas de fibrinlisis. El tiempo de protrombina, el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el tiempo de trombina ligeramente prolongados son comunes, especialmente en el DG, lo que puede estar relacionado con dao heptico y activacin de la coagulacin que conduce al consumo de factores de coagulacin. En la etapa febril tambin se ha demostrado aumento importante del factor tisular. En la fase crtica se han descrito cambios en el sistema fibrinoltico, con ligeros aumentos de las concentraciones del activador tisular del plasmingeno (tPA) e inhibidor del activador del plasmingeno (PAI-1); mientras que los niveles de inhibidor de la fibrinlisis activable por trombina estn reducidos. Estos hallazgos se correlacionan con peores resultados, lo que puede reflejar el desequilibrio entre los mecanismos procoagulantes y fibrinolticos. La mayora de los pacientes se recuperan espontneamente de estas anomalas de laboratorio durante la etapa de convalecencia (11).
Tanto la coagulacin como la fibrinlisis se activan durante la infeccin aguda por DENV, lo que conduce a alteraciones en sus parmetros. El perfil cintico de los marcadores circulantes de coagulopata, como el dmero D (DD), fibringeno, el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el tiempo de protrombina (TP), demostr que estos parmetros aumentan en pacientes en la fase aguda de la enfermedad. Es importante destacar que demostraron que todos los pacientes con DCSA y DG tenan manifestaciones de CID aguda, en las que detectaron TTPa y TP prolongados transitorios, disminucin de los recuentos de plaquetas, fibringeno, protrombina, factor VIII, plasmingeno y actividades de antitrombina, significativamente ms altos durante la fase febril, seguido de una normalizacin gradual durante la fase de convalecencia (27).
La propagacin exponencial de la COVID-19 que comenz a principios de 2020 dio lugar a una de las peores pandemias mundiales, lo que dio lugar a una serie de desafos clnicos, incluida la respuesta a patrones nicos de anomalas de la coagulacin. El brote de COVID-19 ha aumentado an ms los desafos clnicos en las regiones tropicales y subtropicales del mundo, donde el DEN, tambin es endmica. La trombocitopenia leve a moderada es comn a ambas afecciones, pero tienen diferentes etiologas clnico-patolgicas y enfoques de tratamiento, lo que hace que el diagnstico temprano sea clave para prevenir resultados graves. Existe preocupacin por el uso indiscriminado de transfusiones profilcticas de plaquetas en las infecciones virales por DENV, especialmente en reas tropicales endmicas donde la disponibilidad de servicios de transfusin seguros sigue siendo un desafo significativo debido a mayores riesgos de infecciones transmitidas por transfusin y otras preocupaciones inmunolgicas (8).
Las complicaciones hematolgicas relacionadas con la infeccin por DEN son poco frecuentes e incluyen recuento bajo persistente de plaquetas y linfohistiocitosis hemofagoctica (HLH). La trombocitopenia persistente es una complicacin rara despus de la infeccin por DEN. En el contexto de una prpura trombocitopnica inmunitaria secundaria, se define como el recuento bajo prolongado de plaquetas despus de la fase de recuperacin. El mecanismo an se desconoce, aunque se puede encontrar IgG antiplaquetaria persistente, lo que sugiere una destruccin plaquetaria inmunitaria (22).
El sndrome de activacin de macrfagos o linfohistiocitosis hemofagoctica (LHH) es una complicacin hematolgica potencialmente mortal de la infeccin por DENV. La LHH secundaria (sLHH) involucra un estado hiperinflamatorio que resulta de una activacin muy fuerte del sistema inmunitario, causada por afecciones como las infecciones, neoplasias malignas y enfermedades autoinmunes. Durante la LHH, ocurre en la mdula sea, una estimulacin inadecuada de los macrfagos que conduce a la fagocitosis de las clulas sanguneas y a una liberacin inapropiada en cascada de citocinas proinflamatorias. Este sndrome presenta un reto diagnstico en pacientes con DEN, debido en parte, a la posible superposicin de sntomas, como fiebre, citopenia y hepatomegalia. Debe sospecharse en casos de trombocitopenia persistente de ms de 10 das, fiebre durante ms de 7 das e hiperferritinemia (31).
Metodologa
Diseo del estudio
Se realiz un estudio con diseo observacional, de tipo analtico, transversal y retrospectivo, dado que los estudios observacionales corresponden a diseos de investigacin cuyo objetivo es la observacin y registro de acontecimientos sin intervenir en el curso natural de stos. Las mediciones, se centraron en hechos o datos del pasado (estudio retrospectivo) y los datos de las variables recopiladas sobre una poblacin o muestra correspondieron a una medicin y nica vez en el periodo de tiempo (estudio transversal). Este estudio adems es analtico porque se evalan asociaciones estadsticas entre las variables del estudio (43).
Poblacin y muestra
La poblacin estuvo conformada por los pacientes atendidos en el ao 2023 y por ser una muestra finita, se incluy el total de la poblacin de pacientes, conformada por 295 pacientes adultos, de acuerdo a la base de datos del Laboratorio Clnico privado RECK-LAB, ubicado en el Cantn Flavio Alfaro en la provincia de Manab, Ecuador, perteneciente al Distrito 13D07.
Se aplicaron los siguientes criterios de seleccin:
Criterios de inclusin
Fueron seleccionados sin discriminacin de sexo, etnia o procedencia pacientes adultos mayores de 18 aos de edad con infeccin confirmada de dengue.
Con disponibilidad en sus registros de los resultados de las pruebas de biometra hemtica y de coagulacin para valorar la trombocitopenia y serolgicas para el diagnstico del dengue.
Pacientes que fueron atendidos en el Laboratorio Clnico privado RECK-LAB durante el ao 2023.
Criterios de exclusin
Se excluyeron pacientes cuyos registros estuviesen incompletos
Embarazadas
Con trombocitopenia debido a otras causas
Con condiciones declaradas de inmunosupresin
Consideraciones ticas
Se emitieron los oficios de solicitud de autorizacin para realizar el estudio dirigido a las autoridades de las instituciones participantes, sern el Laboratorio Clnico RECK-LAB y a la Coordinacin de la Maestra en Ciencias del Laboratorio Clnico de la Universidad Estatal del Sur de Manab, para asegurar el cumplimiento de las normativas ticas nacionales e internacionales, as como lo establecido en la Ley Orgnica de Proteccin de Datos Personales (44).
Para dar cumplimiento a las normas ticas nacionales e internacionales para las investigaciones mdicas en seres humanos (45), el protocolo de esta investigacin fue sometido a la consideracin del Comit de tica de Investigacin en Seres Humanos (CEISH) del Instituto Superior Tecnolgico Portoviejo (ITSUP), autorizado por el Ministerio de Salud Pblica del Ecuador, dando constancia de su aprobacin en el documento codificado con el N 1724977241 de fecha 20 de septiembre de 2024 (Anexo 1). Asimismo, en esta fase se socializ la importancia junto a la problematizacin y justificacin del proyecto, dando a conocer los objetivos establecidos ante los entes pertinentes.
Instrumento de recoleccin de datos
Una vez identificados los pacientes que cumplan con los criterios de seleccin se procedi a la recoleccin de datos en una matriz que codificada con una numeracin arbiga seguida del seudnimo paciente y del ao de recoleccin de la muestra (1-paciente-2023), a fin de asegurar el uso de datos annimos o sin informacin personal que permita la identificacin del paciente. En dicha base de datos se incluyeron, adems, de los resultados obtenidos de los parmetros necesarios para el estudio (valores plaquetarios y pruebas serolgicas para dengue), datos demogrficos como la edad y sexo.
Contaje plaquetario
Cada paciente incluido en el estudio fue sometido a la recoleccin de muestras de sangre con y sin anticoagulante, para los estudios hematolgicos y serolgicos para el dengue, siguiendo el procedimiento de rutina. El personal autorizado determin de manera automatizada y utilizando reactivos estandarizados para el analizador de hematologa automtico (BF-6900CRP Dirui, China). Se aplicaron los siguientes valores de referencia: Plaquetas:150-450 x109/L.
Diagnstico del dengue
Determinacin de anticuerpos sricos IgM e IgG anti-Dengue y antgeno viral NS1 DENV
Para detectar cualitativamente los antgenos NS1 (≤5 das de enfermedad) y los anticuerpos IgG e IgM anti dengue (>5 das de enfermedad) en las muestras para el diagnstico de la infeccin, se utiliz la prueba de inmunocromatografa de tipo cassette o prueba rpida del dengue (ALL TEST, China). El tipo de infeccin se determin segn la positividad o negatividad de la IgG acompaada de la positividad en el antgeno NS1 DENV o en los anticuerpos de fase aguda IgM especficos contra el virus, interpretndose como infeccin primaria por dengue cuando las pruebas NS1 o IgM fueron positivas e IgG negativo; mientras que la infeccin secundaria result cuando NS1 o IgM fueron positivas e IgG positiva (46).
Todas las muestras fueron procesadas en el Laboratorio del Centro Clnico Quirrgico Ambulatorio Hospital del Da Nueva Loja y una vez obtenidos los resultados, las muestras son eliminadas como desechos infecciosos y cortopunzantes de acuerdo a la normativa vigente desde el 2019 en el Ecuador (47).
Clculo de la frecuencia
La frecuencia fue calculada como medida ms bsica que se utiliza para establecer la repeticin o presencia de una enfermedad o el nmero de casos o frecuencia absoluta en un momento determinado, se complement con el clculo de las frecuencias relativas del dengue segn indicadores demogrficos de edad y sexo de los adultos seleccionados durante el periodo del estudio. Se representan en valores porcentuales.
Anlisis estadstico
En el anlisis de los resultados mediante estadstica descriptiva, los datos fueron expresados en valores de frecuencias relativas y absolutas, tabulados o graficados y analizados mediante el uso apropiado del programa estadstico Graph Pad Prism 8.0. La asociacin de las variables o estadstica inferencial fue analizada por la prueba del Ji-cuadrado y postest de Fisher, considerando un nivel de significancia de p<0,05.
Resultados
Tabla 1: Frecuencia de infeccin por dengue segn la edad y el sexo de los pacientes atendidos en el Laboratorio Clnico RECK-LAB, Cantn Flavio Alfaro, ao 2023.
|
Grupos de edad (aos) |
Femenino |
Masculino |
TOTAL |
|||
|
n |
% |
n |
% |
n |
% |
|
|
18-27 |
40* |
22,7 |
29* |
24,4 |
69 |
23,4 |
|
28-37 |
39 |
22,2 |
21 |
17,6 |
60 |
20,3 |
|
38-47 |
34 |
19,3 |
25 |
21,0 |
59 |
20,0 |
|
48-57 |
27 |
15,3 |
17 |
14,3 |
44 |
14,9 |
|
58-67 |
20 |
11,4 |
13 |
10,9 |
33 |
11,2 |
|
68-91 |
16 |
9,1 |
14 |
11,7 |
30 |
10,2 |
|
TOTAL |
176** |
59,7 |
119 |
40,3 |
295 |
100 |
*p<0,001 con respecto a los grupos etarios mayores de 58 aos. **p<0,0001 al comparar con la poblacin masculina
Del total de 295 registros de pacientes atendidos durante el ao 2023 en el Laboratorio Clnico RECK-LAB del Cantn Flavio Alfaro, con infeccin confirmada (NS1 DENV/IgM e IgG anti dengue). La edad de los pacientes se ubic entre los 18 a 91 aos de edad, con una mediana de 42 aos. La frecuencia de la infeccin por DENV segn la edad de los pacientes, evidenci que desde los 18 hasta los 57 aos fue similar, resultando significativamente (p<0,001) ms alta que en los grupos de 58-67 y 68 a 91 aos. Con respecto a la frecuencia del DEN segn el sexo de los pacientes, se observ una frecuencia de 59,7%, significativamente mayor (p<0,0001) en la poblacin femenina al comparar con la poblacin masculina cuya frecuencia fue de 40,3% (Tabla 1).
Tabla 2: Presencia de trombocitopenia en pacientes con infeccin confirmada por dengue atendidos en el Laboratorio Clnico RECK-LAB, Cantn Flavio Alfaro, ao 2023.
|
|
Con trombocitopenia |
|
|
|
Grado de trombocitopenia (x 109/L) |
Nmero de casos con dengue |
Porcentaje |
DE (x109/L) |
|
Leve (100-149) |
109 |
36,9 |
12415,6 |
|
Moderado (50-99) |
25 |
8,5 |
84,112,9 |
|
Severo (<50) |
1 |
0,3 |
430,00 |
|
Total |
135 |
45,8 |
116,122,54 |
|
|
Sin trombocitopenia |
|
|
|
Dentro del rango de referencia (150-450) |
160 |
54,2 |
19724,17 |
|
Total |
295 |
100 |
|
Para dar cumplimiento al segundo objetivo especfico se analiz la prevalencia de trombocitopenia en pacientes con DEN atendidos en el Laboratorio Clnico RECK-LAB, durante el ao 2023. Del total de 295 pacientes con infeccin por DENV confirmada, 45,8% de los pacientes con DEN presentaron trombocitopenia en diferentes grados con un promedio de 116,122,5417x109/L plaquetas. El 36,9% de los casos result con trombocitopenia leve, 8,5% moderada y 1 caso con trombocitopenia severa. El 54,2% de los pacientes con DEN no present trombocitopenia ya que los contajes plaquetarios se encontraban dentro del rango de referencia con concentraciones promedio y desviacin estndar de plaquetas de 19724,17x109/L (Tabla 2).
Tabla 3: Relacin entre los resultados obtenidos de antgenos NS1 DENV y anticuerpos IgM e IgG especficos contra el virus del dengue y la presencia de trombocitopenia en los pacientes atendidos en el Laboratorio Clnico RECK-LAB, Cantn Flavio Alfaro, ao 2023.
|
Prueba diagnstica |
Casos positivos por prueba |
Trombocitopenia |
c2 |
|
|
Presente |
Ausente |
|||
|
Anticuerpos anti-dengue |
IgM (n=183) |
132 |
51 |
|
|
IgG (n =140) |
72 |
68
|
p=0,7716 |
|
|
Antgenos |
NS1 (n=112) |
2 |
110
|
p=0,999 |
Con la finalidad de relacionar los resultados obtenidos de antgenos NS1 DENV y anticuerpos IgM e IgG especficos contra el virus del dengue y la presencia de trombocitopenia de la poblacin en estudio, se aplic la prueba de Chi cuadrado, evidencindose una significativa asociacin (p=0,0002) entre la presencia de trombocitopenia con la positividad a los anticuerpos IgM anti-dengue, no observndose relacin ni con los anticuerpos IgG, ni con el antgeno NS1 del virus (Tabla 3).
Discusin de resultados
Las alteraciones en el recuento plaquetario, principalmente el descenso del nmero de plaquetas llamado plaquetopenia o trombocitopenia, se observan con frecuencia en los pacientes con infecciones virales y ms an en la infeccin por DENV; de hecho, cada ao se producen casi 100 millones de nuevos casos de DEN en ms de 120 pases, con un aumento de cinco veces en la incidencia en las ltimas cuatro dcadas. Si bien muchos pacientes experimentan una enfermedad leve, un subconjunto sufre una enfermedad grave, que puede ser mortal, siendo la trombocitopenia y coagulopata las principales causas de sangrado en el DG (48). El objetivo general del presente estudio fue determinar la infeccin por DENV y su relacin con la trombocitopenia en pacientes adultos atendidos en el laboratorio clnico RECK-LAB, del Cantn Flavio Alfaro durante el ao 2023. Al tiempo que se analiz la frecuencia del DEN y de la trombocitopenia en este grupo de pacientes ecuatorianos.
A este respecto en esta investigacin se observ en el total de 295 registros de pacientes con DEN seleccionados una evidente y significativa frecuencia del DEN en la poblacin femenina de 59,7%, al comparar con la poblacin masculina, y una mayor afectacin en el grupo etario de adultos jvenes y medios (18-47 aos), tanto en las mujeres como en los hombres. Esta distribucin por edad corrobora las tendencias epidemiolgicas existentes, que a menudo destacan una mayor incidencia de DEN entre los adultos jvenes. Esto se corresponde, adems, con el estudio de Copaja-Corzo y col. (49) al determinar los factores de riesgo asociados con la muerte por DEN en pacientes atendidos en un hospital II en Per, donde de un total de 152 historias clnicas de pacientes con DEN confirmado por laboratorio, el 52,6% eran mujeres menores a 27 aos.
Tambin con la investigacin de Sansone, Boschiero y Marson (50), al describir el perfil epidemiolgico del DEN en Brasil, encontraron que el 55,5% de la poblacin afectada por DENV fueron mujeres 19,43% en un rango de edad de 20 a 29 aos y 16,83% de 30 a 39 aos. Asimismo, con el estudio de Ramalingam y col. (30) en la India donde el 53,9% de los pacientes con DEN eran mujeres de 21 a 30 aos.
La distribucin por gnero en pacientes con DEN en varios estudios epidemiolgicos demuestra un pronunciado predominio del sexo femenino sobre el masculino. Se explica esta disparidad como un reflejo de las diferencias en los patrones de exposicin, o los comportamientos de bsqueda de atencin mdica, donde las mujeres con mayor permanencia en los entornos domsticos tienen una mayor exposicin y se preocupan ms por la salud y la asistencia mdica que los hombres, as mismo se han establecido diferencias entre las respuestas inmunitarias y la mortalidad segn el sexo. Un estudio reciente realizado en Bangladesh describe que, aunque el 62% de los casos de DEN eran hombres, el 58% de las muertes fue en mujeres, lo que indica un mayor riesgo de mortalidad entre las mujeres.
Esta investigacin tambin identific una posible disparidad especfica por edad en la morbilidad y la mortalidad, lo que indica infecciones ms graves en el grupo de mayor edad (51). Este estudio al igual que el de Vikhe y col. (52) describen mayor afectacin del DEN en los hombres con un 65% y un 35% mujeres.
Es de destacar, que este estudio fue realizado en una de las provincias de mayor registro de casos de Dengue en Ecuador, donde se han reportado 27.838 casos en el ao 2023 y en el ao 2024 hasta la semana epidemiolgica 21 han notificado 33.203 casos confirmados de DEN, cifra que supera ampliamente las cifras de aos anteriores, siendo las provincias ms afectadas Manab, Santo Domingo de los Tschilas, Los Ros, El Oro, y Guayas. Manab lidera el mayor nmero de casos confirmados de DEN y la tasa de transmisin ms alta en el pas y con una mayor afectacin en mujeres de 20 a 49 aos (53). Asimismo, en Argentina, entre las semanas epidemiolgicas 1 y 32 del 2024, se reportaron un total de 571.650 casos de DEN confirmados, representando un incremento de 232% en comparacin al mismo periodo del 2023 y 414% con respecto al promedio de los ltimos 5 aos, donde la mayor afectacin se ubic en mujeres en edades de 20 a 49 aos de edad (54).
Un estudio reciente llevado a cabo por Katzelnick y col. (55) sobre la transmisin del DENV en las regiones ecolgica y demogrficamente distintas de Ecuador, donde analizaron datos de incidencia del DEN estratificados por edad a nivel provincial entre los aos 2000 a 2019, evidenci que las provincias costeras con las ciudades ms grandes y mejor conectadas tuvieron el aumento ms temprano y ms alto en la transmisin del DENV, que comenz alrededor de 1980 y contina hasta el presente. Por el contrario, las reas remotas y rurales de menor acceso, como la costa norte y las regiones amaznicas, tuvieron una alta tasa de transmisin y de endemia para el DENV, a partir de los ltimos 10 a 20 aos. Se estima que, el 56% de la poblacin del pas, incluidas las provincias de creciente transmisin viral, vive en reas con riesgo alto de Aedes aegypti, siendo factores determinantes de importancia, el tamao de la poblacin, la altura, el acceso al agua y a la recoleccin de basura.
Es importante mencionar que al incluir el perfil racial de la poblacin con DEN ha evidenciado cambios en el perfil epidemiolgico en pases como Brasil, donde del ao 2023 al 2024 se produjo un aumento de ms del 20% de casos y las personas negras (5,8%), las mestizas (40,6%) e indgenas (0,3%) tenan ms probabilidades de padecer DEN en el 2024 en comparacin con el 2023 (50). Un aspecto novedoso que valdra la pena analizar en pases como Ecuador, donde la endemicidad se hace cada vez ms alta y aunque hay un aumento de casos sospechosos en personas de raza negra, mestizas e indgenas, pocos estudios han evaluado el impacto de la raza en el DEN y algunos realizados hasta el presente, han sido contradictorios.
Por otro lado, y siguiendo con los objetivos especficos planteados en la presente investigacin, al determinar la frecuencia de trombocitopenia en los pacientes con DEN, se evidenci que el 45,8% de los pacientes con DEN presentaron trombocitopenia en diferentes grados de severidad con un promedio de 116,122,5417x109/L. El 36,9% de los casos result con trombocitopenia leve, 8,5% moderada y 1 caso (0,3%) con trombocitopenia severa (<50x109/L). Esta muy documentado que el DENV puede causar trombocitopenia debido a la destruccin de plaquetas y la supresin de la MO, entre otros mecanismos descritos. En este estudio, se observ trombocitopenia en un alto porcentaje de los casos analizados; sin embargo, son cifras ms bajas en comparacin con estudios previos de Agrawal y col. (56), que observaron plaquetopenia en el 58,9% de los pacientes con DEN en la India.
Un hallazgo interesante fue descrito por Abbas y Kouser (26) al evaluar la relevancia de la trombocitopenia para otros estados de enfermedad en pacientes que acuden a un laboratorio de hematologa, donde encontraron que la trombocitopenia estaba fuertemente asociada con el gnero femenino, en el presente estudio se observ que 44,3% (78/176) de las mujeres con DEN tenan trombocitopenia, mientras que slo el 22,7% (27/119) de los hombres present plaquetopenia. Asimismo, de acuerdo a los hallazgos obtenidos se plantea utilizar un valor de corte de recuento de plaquetas inferior a 84x109/L (segn el valor promedio de la trombocitopenia en grado moderado en los pacientes con DEN), como indicador de un mayor riesgo a evolucionar a DG en estos pacientes.
Este hallazgo subraya el papel fundamental de los recuentos de plaquetas como marcador pronstico de la gravedad del DEN, y destaca la importancia de la trombocitopenia como un indicador temprano en la evaluacin clnica, lo que enfatiza su utilidad para identificar a las personas con mayor riesgo y orientar las estrategias de intervencin temprana para mitigar los resultados adversos, tal como lo describen Vikhe y col. (52) en su estudio, donde su modelo predictivo para el DG utilizando el recuento plaquetario, demostr una capacidad slida para anticipar el DG, lo que indica una mayor severidad con un recuento de plaquetas ms bajo, que en su estudio se estableci en <25x109/L plaquetas, dado que la mayora de los pacientes con DEN de mayor gravedad estuvieron en ese limite. En el presente estudio solo el 0,3% de los pacientes con trombocitopenia tenan grado severo; es por ello que se plantea el contaje de plaquetas en grado moderado como lmite predictivo encontrado en este grupo de pacientes.
Ramalingam y col. (30) en su investigacin transversal y retrospectiva dirigida a identificar los factores de riesgo asociados con la trombocitopenia como factor clave para un mejor seguimiento en pacientes con DEN, observaron plaquetas inferiores a 50x109/L en el 41,2% de los pacientes. En cuanto a los predictores de trombocitopenia que evaluaron entre AST, ALT, nivel de Ns1AG y leucopenia; AST y ALT se correlacionaron inversamente con la trombocitopenia; mientras que Ns1Ag y leucopenia no se asociaron con trombocitopenia. El anlisis de regresin mltiple para encontrar los predictores de plaquetas bajas muestra que ningn factor fue predictor estadsticamente significativo corroborando lo encontrado en la presente investigacin en relacin a la falta de asociacin entre el antgeno NS1 DENV y la trombocitopenia.
A este respecto, la presente investigacin al analizar el valor predictivo de la trombocitopenia en los pacientes con DEN, se determin la relacin estadstica entre los marcadores serolgicos diagnsticos para la infeccin por DENV y la presencia de trombocitopenia, encontrndose asociacin con los anticuerpos IgM, mas no con el antgeno NS1 viral, lo que confirma en parte la hiptesis de trabajo de esta investigacin. La no asociacin con el antgeno NS1 del DENV y los anticuerpos IgG con la trombocitopenia, podra explicarse por lo temprano (< cinco das de evolucin) que el antgeno viral debe detectarse y la evolucin clnica del DEN, dado que la enfermedad se inicia repentinamente despus de un periodo de incubacin de entre 5 y 7 das, y el curso clnico sigue 3 fases: febril con una permanencia de 2 a 7 das, crtica que comienza en la defervescencia y generalmente dura de 24 a 48 horas, la mayora de los pacientes mejora clnicamente durante esta fase; sin embargo, los que tienen una extravasacin significativa del plasma, en unas horas pueden presentar DG. En la fase de convalecencia, mejora el bienestar del paciente y se estabiliza el estado hemodinmico. Los signos de alarma en el DEN que podra incluir una trombocitopenia moderada a francamente severa, por lo general ocurren en la ltima parte de la fase febril alrededor del momento de defervescencia (57).
Un estudio realizado en Guatemala corrobora que de 206 pacientes con DCSA, el 93,2% present trombocitopenia en un mximo de 8 das (58). De forma similar, revisiones sistemtica y metanlisis recientes coinciden que dentro de las 72 horas posteriores al inicio de la fiebre entre los diferentes niveles de gravedad del DEN, se ha encontrado que las alteraciones del recuento de plaquetas y del nivel de AST son marcadores independientes que predicen el desarrollo de DG (59, 60).
Asimismo, por ser Ecuador un pas endmico para la infeccin por DENV, en esta investigacin fue evidente un 60,6% de infecciones secundarias de DEN, segn el patrn serolgico de IgG observado, de los cuales poco ms de la mitad (51,4%) presentaron trombocitopenia, lo que podra sugerir que la falta de asociacin entre estos anticuerpos y la trombocitopenia, podra estar relacionada a la gravedad de los casos analizados; sin embargo, este no fue un aspecto evaluado en este estudio, que merece ser incluido en estudios futuros; en especial porque autores como Sarkar y col. (29), encontraron en un grupo de 316 pacientes con DEN, que la infeccin secundaria estuvo presente en el 83,33% de los pacientes, el 71% de los casos fueron DCSA y el 57% de los casos de DG, lo que se correlacion positivamente con las enzimas hepticas y la carga viral y se correlacion negativamente con el recuento de plaquetas.
El diagnstico efectivo y rpido del DEN es esencial para reducir la morbilidad y la mortalidad asociadas con la forma grave. El diagnstico por marcadores especficos, como el antgeno NS1 o anticuerpos IgM/IgG por mtodos serolgicos, es la opcin de investigacin y el biomarcador no especfico ms utilizado es el recuento de plaquetas, tal como se plante en la presente investigacin, donde se encontr asociacin estadstica con los anticuerpos mas no con la NS1. Contrario a ello, Gohel y col. (61) evaluaron y correlacionaron los resultados de dos mtodos de diagnstico serolgico (antgeno NS1 DENV y anticuerpos IgM anti-dengue por ELISA) con el recuento de plaquetas para el diagnstico de la infeccin por DENV. Encontraron en 393 muestras positivas a DENV por cualquiera de los mtodos ensayados trombocitopenia menor a 100x109/L en 301 casos seropositivos, lo que llev a estos autores a concluir que los parmetros especficos del DEN (deteccin de NS1/IgM) en combinacin con el recuento de plaquetas ayudan a lograr un diagnstico preciso y oportuno y un mejor seguimiento en el manejo clnico de los pacientes.
Es de mencionar que este estudio, tiene ciertas limitaciones que deben ser consideradas al momento de analizar los resultados. La principal limitacin fue su carcter retrospectivo, lo que impidi evaluar ciertas variables que podran ser factores de confusin o contribuir a explicar el fenmeno de estudio (como la automedicacin y otras infecciones concomitantes). Asimismo, debido a los recursos limitados disponibles, las pruebas de NS1 e IgM para dengue fueron cualitativas.
Esto tambin restringe la posibilidad de evaluar si los niveles cuantitativos de NS1 e IgM/IgG se asocian con el bajo contaje plaquetario o trombocitopenia en estos pacientes. Adicionalmente, el estudio solo se realiz en una institucin, por lo que se recomienda a partir de los resultados alcanzados, realizar estudios prospectivos multicntricos, que permitan entre otros aspectos, controlar sesgos, variables intervinientes y mejorar la capacidad de inferencia de los resultados obtenidos a toda la poblacin ecuatoriana.
En el futuro, es imperativo considerar las implicaciones ms amplias de estos hallazgos en el contexto del manejo del DEN. En primer lugar, la slida capacidad predictiva del recuento de plaquetas para identificar a los pacientes con riesgo de DCSA y DG subraya la importancia de las evaluaciones hematolgicas de rutina en los casos sospechosos. La integracin de las mediciones del recuento de plaquetas en los protocolos de diagnstico estndar puede facilitar la estratificacin temprana del riesgo, lo que permitira intervenciones especficas y un seguimiento estrecho de los individuos de alto riesgo. Adems, el desarrollo y la validacin de parmetros de rutina con valor pronstico, como el presentado en este estudio, representan avances significativos hacia la mejora de la precisin de las predicciones de la gravedad del DEN.
Asimismo, esta investigacin destaca la importancia y necesidad de fortalecer los programas de capacitacin para profesionales de la salud y la necesidad de aumentar la investigacin basada en evidencia de laboratorio para la precisin diagnstica, la orientacin, el desarrollo y la implementacin de intervenciones de salud pblica y la vigilancia epidemiolgica, de la mayor arbovirosis del mundo, como lo es el DEN.
Conclusiones
La frecuencia de infeccin por dengue en pacientes atendidos en el Laboratorio Clnico RECK-LAB, del Cantn Flavio Alfaro durante el ao 2023, fue comparable a lo descrito en pases de alta endemicidad para el dengue y se correspondi a las casusticas de la provincia, con una mayor afectacin en mujeres (59,7%) y en los grupos de edad correspondientes a jvenes y en adultez media de 18 a 57 aos.
La trombocitopenia se identific en el 45,8% de los pacientes con dengue, en diferentes grados de severidad, correspondiendo en su mayora a pacientes con trombocitopenia leve. Este hallazgo destaca el papel fundamental de los contajes plaquetarios como marcador pronstico de la gravedad del dengue y subraya la importancia de la trombocitopenia como un indicador temprano en la evaluacin clnica, lo que enfatiza su utilidad para identificar a los pacientes con mayor riesgo.
Al relacionar los resultados obtenidos de antgenos y anticuerpos del Dengue y la presencia de trombocitopenia en la poblacin en estudio fue evidente una significativa asociacin de la presencia de trombocitopenia con la positividad a los anticuerpos IgM anti-dengue, no as con los anticuerpos IgG, ni con el antgeno NS1 del virus, lo que sugiere correspondencia segn la fase de la infeccin.
Recomendaciones
Los hallazgos destacan la necesidad de incorporar investigaciones locales basadas en el valor pronstico, diagnstico y de evolucin de parmetros de laboratorio, como los evaluados en el presente estudio, en la compleja patognesis del dengue, que fortalezcan las evidencias en pro de mejorar el riesgo a evolucionar a dengue con signos de alarma y dengue grave y mejorar la capacidad de diagnstico y de prevencin de complicaciones en los pacientes ecuatorianos.
Realizar estudios prospectivos multicntricos que incluyan grados de severidad de la infeccin, factores predisponentes, entre los cuales el sexo, la edad y la etnia son indispensables debido a los cambios en los patrones epidemiolgicos observados en otros pases y la implementacin evaluando costo-beneficio de las pruebas cuantitativas que permitan correlacionar los parmetros que se estn evaluando y eliminar algunas limitaciones observadas.
Promover una mayor divulgacin en las comunidades en general y la capacitacin en el personal de salud, de los aspectos relacionados al diagnstico de laboratorio y clnico integral del dengue, los mecanismos de transmisin de la infeccin, los factores de riesgo y medidas de prevencin y control de la enfermedad.
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