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Dengue y par�metros hematol�gicos, bioqu�micos en pacientes del Centro Cl�nico Quir�rgico Ambulatorio Hospital del D�a Nueva Loja, 2023

 

Dengue and hematological and biochemical parameters in patients at the Outpatient Clinical Surgical Center of the Nueva Loja Day Hospital, 2023

 

Dengue e par�metros hematol�gicos e bioqu�micos em doentes do Centro Cl�nico Cir�rgico Ambulat�rio Hospital del D�a Nueva Loja, 2023

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: aleaga-maria0466@unesum.edu.ec

 

Ciencias de la Salud

Art�culo de Investigaci�n

 

 

* Recibido: 20 de octubre de 2024 *Aceptado: 01 de noviembre de 2024 * Publicado: �30 de diciembre de 2024

 

        I.            Universidad Estatal del Sur de Manab�, Instituto de Posgrado, Maestr�a en Ciencias del Laboratorio Cl�nico, Jipijapa, Provincia de Manab�, Ecuador.

      II.            Universidad Estatal del Sur de Manab�, Instituto de Posgrado, Maestr�a en Ciencias del Laboratorio Cl�nico, Jipijapa, Provincia de Manab�, Ecuador.

Resumen

En los �ltimos 20 a�os, el n�mero de casos y muertes por dengue notificados se ha multiplicado por m�s de ocho y cuatro veces, respectivamente. Es necesaria la identificaci�n temprana de pacientes consider�ndose la ayuda diagn�stica y diferencial de par�metros hematol�gicos y bioqu�micos de rutina que faciliten su diferenciaci�n y diagn�stico oportuno. El objetivo fue evaluar el dengue y par�metros hematol�gicos, bioqu�micos en pacientes del Centro Cl�nico Quir�rgico Ambulatorio Hospital del D�a Nueva Loja, 2023. Se realiz� un estudio observacional de tipo anal�tico, transversal y retrospectivo. La muestra fue de 250 pacientes con dengue confirmado distribuidos en 126 ni�os y 124 adultos. La prevalencia del dengue en el grupo de pacientes fue de 18,6% en el a�o 2023. El an�lisis de los par�metros hematol�gicos demostr� linfocitosis, eosinofilia, monocitosis, leucopenia y trombocitopenia en frecuencias variables. Los par�metros bioqu�micos evidenciaron concentraciones s�ricas significativamente altas para las aminotransferasas, colesterol total y triglic�ridos. Se encontr� asociaci�n entre los recuentos de leucocitos totales, monocitos y plaquetas; as� como colesterol y triglic�ridos con el marcador serol�gico NS1; mientras que los linfocitos y triglic�ridos estuvieron asociados a los anticuerpos IgM/IgG anti-dengue. Se demuestra, adem�s de la utilidad que tienen los par�metros hematol�gicos como el contaje plaquetario, de leucocitos totales, linfocitos y monocitos y bioqu�micos como aminotransferasas junto al colesterol y triglic�ridos, su potencial valor predictivo en el diagn�stico del dengue y su gravedad durante una infecci�n activa.

Palabras clave: Biometr�a hem�tica; Ecuador; funcionalismo hep�tico; serolog�a.

 

Abstract

In the last 20 years, the number of reported dengue cases and deaths has multiplied by more than eight and four times, respectively. Early identification of patients is necessary, considering the diagnostic and differential help of routine hematological and biochemical parameters that facilitate their differentiation and timely diagnosis. The objective was to evaluate dengue and hematological and biochemical parameters in patients at the Outpatient Clinical Surgical Center of the Nueva Loja Day Hospital, 2023. An observational, analytical, cross-sectional and retrospective study was carried out. The sample consisted of 250 patients with confirmed dengue distributed in 126 children and 124 adults. The prevalence of dengue in the patient group was 18.6% in 2023. The analysis of hematological parameters showed lymphocytosis, eosinophilia, monocytosis, leukopenia and thrombocytopenia in variable frequencies. Biochemical parameters showed significantly high serum concentrations of aminotransferases, total cholesterol and triglycerides. An association was found between total leukocyte, monocyte and platelet counts; as well as cholesterol and triglycerides with the serological marker NS1; while lymphocytes and triglycerides were associated with anti-dengue IgM/IgG antibodies. In addition to the usefulness of hematological parameters such as platelet count, total leukocyte, lymphocyte and monocyte counts and biochemical parameters such as aminotransferases along with cholesterol and triglycerides, their potential predictive value in the diagnosis of dengue and its severity during an active infection is demonstrated.

Keywords: Hematic biometry; Ecuador; liver function; serology.

 

Resumo

Nos �ltimos 20 anos, o n�mero de casos notificados de dengue e de mortes aumentou mais de oito e quatro vezes, respetivamente. A identifica��o precoce dos doentes � necess�ria, considerando o aux�lio diagn�stico e diferencial de par�metros hematol�gicos e bioqu�micos de rotina que facilitam a sua diferencia��o e diagn�stico atempado. O objetivo foi avaliar a dengue e os par�metros hematol�gicos e bioqu�micos em doentes do Centro Cir�rgico Cl�nico Ambulat�rio do Hospital del D�a Nueva Loja, 2023. Foi realizado um estudo observacional anal�tico, transversal e retrospetivo. A amostra foi de 250 doentes com dengue confirmada distribu�dos por 126 crian�as e 124 adultos. A preval�ncia de dengue no grupo de doentes foi de 18,6% em 2023. A an�lise dos par�metros hematol�gicos demonstrou linfocitose, eosinofilia, monocitose, leucopenia e trombocitopenia em frequ�ncias vari�veis. Os par�metros bioqu�micos apresentaram concentra��es s�ricas significativamente elevadas para as aminotransferases, colesterol total e triglic�ridos. Foi encontrada uma associa��o entre as contagens totais de leuc�citos, mon�citos e plaquetas; bem como colesterol e triglic�ridos com marcador serol�gico NS1; enquanto os linf�citos e os triglic�ridos foram associados a anticorpos IgM/IgG anti-dengue. Demonstra-se, para al�m da utilidade de par�metros hematol�gicos como a contagem de plaquetas, o total de leuc�citos, linf�citos e mon�citos e de bioqu�micos como as aminotransferases juntamente com o colesterol e os triglic�ridos, o seu potencial valor preditivo no diagn�stico da dengue e a sua gravidade durante uma infec��o activa.

Palavras-chave: Biometria hem�tica; Equador; funcionalismo hep�tico; sorologia.

 

Introducci�n

El Dengue (DEN) es una enfermedad febril que afecta a lactantes, ni�os y adultos, con s�ntomas que van desde una fiebre moderada a una fiebre alta incapacitante. Es causada por un virus perteneciente al g�nero Flavivirus de la familia Flaviviridae. El viri�n del virus dengue (DENV) es una part�cula envuelta que contiene un genoma de una cadena simple de ARN de sentido positivo y tres prote�nas estructurales y siete no estructurales. Existen cinco tipos de DENV (DENV-1 al DENV-5), antig�nicamente relacionados, de los cuales el DENV-5 solo se ha demostrado en primates no humanos. Estos virus co-circulan en m�s de 120 pa�ses de las regiones tropicales y subtropicales (1).

Esta infecci�n se transmite por la picadura de mosquitos hembras hemat�fagas del g�nero Aedes infectadas con uno de los serotipos del DENV. La enfermedad puede evolucionar a DEN grave, caracterizado por choque, dificultad para respirar, sangrado severo y complicaciones org�nicas. Seg�n un informe reciente de la Organizaci�n Mundial de la Salud (OMS), el aumento del n�mero de casos ha convertido al DEN en la enfermedad grave causada por un virus despu�s de la COVID-19. Es end�mica en muchos pa�ses de las regiones de �frica, Am�rica, el Mediterr�neo oriental, Asia, Australia y el Pac�fico occidental, aunque Am�rica, Asia sudoriental y el Pac�fico occidental son las m�s gravemente afectadas y Asia representa aproximadamente el 70% de la carga mundial de enfermedad por el DEN (2).

La falta de un esfuerzo unificado y coordinado a nivel regional para iniciar una vigilancia epidemiol�gica basada en la poblaci�n con objetivos operativos claros conduce a diferencias en los informes de carga dentro de las regiones, de all� surge la imperativa necesidad de un seguimiento epidemiol�gico en cada regi�n. En Colombia en el 2022 se reportaron 13.701 casos de DEN. Nicaragua registr� 22.887 casos. Lo mismo ocurri� en M�xico, donde se notificaron 12.842 casos. Mientras que en Ecuador el n�mero de casos de DEN (11.897) fue inferior a los reportados en 2021 (14.499) y ligeramente superior a los reportados en 2020 (11.799) durante el mismo per�odo (3).�

El hecho de que Ecuador sea una zona end�mica para el DENV, hace que los riesgos de contagio sean altos principalmente en la estaci�n invernal donde se eleva la incidencia de casos. Adem�s, se ha reportado que las actividades de los servicios de salud y los programas de control se ven obstaculizados por la influencia de diversos factores y consecuentemente estas actividades no son sostenibles, lo que agrava la situaci�n epidemiol�gica (4).

En Per�, Rojas-Jaimes y Ramos-Castillo (5) describieron en la mayor�a de pacientes hospitalizados con DG, elevaci�n s�rica de transaminasas y creatinina, con recuentos plaquetarios normales, a excepci�n del grupo de 10 a 19 a�os que present� plaquetopenia. Por otro lado, Rosenberger y col. (6) como parte del Consorcio Internacional de Investigaci�n sobre Evaluaci�n, Gesti�n y Vigilancia del Riesgo del Dengue, preocupados por esta problem�tica, evaluaron el rendimiento de modelos de regresi�n mediante medidas est�ndar de valores de diagn�stico en 7.428 pacientes y confirmaron el importante papel de los recuentos de plaquetas y gl�bulos blancos en el diagn�stico del DEN y la importancia de las mediciones seriadas durante los d�as siguientes.

Otros autores como Bhattarai y col. (7) estudiaron la asociaci�n de par�metros hematol�gicos y bioqu�micos con marcadores serol�gicos de la infecci�n aguda durante el brote de dengue de 2022 en Nepal y concluyen que la trombocitopenia, la enzima hep�tica aspartato aminotransferasa (AST) elevada, el nivel alto de glucosa, la leucopenia con monocitosis y la leucopenia con linfopenia pueden predecir el diagn�stico de DEN y su gravedad durante una infecci�n activa. Por lo tanto, estos par�metros de laboratorio pueden usarse para complementar pruebas r�pidas menos sensibles, mejorar el diagn�stico y ayudar con el manejo adecuado del paciente con DEN.

En pa�ses en v�as de desarrollo, los sistemas de vigilancia para arbovirus son m�s reactivos que proactivos o preventivos, lo que evidencia la necesidad de desarrollar protocolos de investigaci�n que permitan conocer la prevalencia del DEN y la simplificaci�n de los algoritmos diagn�sticos. Adem�s, la posibilidad de una segunda infecci�n por DENV, eleva el riesgo de sufrir la forma m�s grave de la enfermedad, de all� que el principal aspecto por analizar en esta investigaci�n retrospectiva es la evaluaci�n de la prevalencia del dengue y su asociaci�n a par�metros hematol�gicos y bioqu�micos rutinarios en pacientes atendidos en el Centro Cl�nico Quir�rgico Ambulatorio Hospital del D�a Nueva Loja durante el a�o 2023, lo que permitir�a conocer el estado serol�gico y la susceptibilidad a evolucionar a un cuadro m�s grave, en la b�squeda de marcadores de severidad y de ayuda diagn�stica para el dengue.

 

Situaci�n problem�tica

Los arbovirus (traducci�n del ingl�s 'arthropod-borne', o virus transmitidos por artr�podos) son una gran amenaza para la salud p�blica en las regiones tropicales y abarcan m�s de 534 especies distintas, 134 de las cuales son capaces de causar enfermedades en humanos. Entre estos, el DENV se destaca como el m�s prevalente, afectando anualmente a aproximadamente 16,2 millones de personas s�lo en las Am�ricas (8).�

Los ni�os se ven significativamente afectados por las epidemias de DEN en Am�rica del Sur y el Caribe. En un estudio reciente en Jamaica con 339 ni�os que fueron hospitalizados durante la epidemia de 2018�2019, 78,9% tuvieron una confirmaci�n de laboratorio positiva para el ant�geno NS1, 6,8% positivos para la reacci�n en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) y una superposici�n de 7,5% con RT-PCR y ant�geno NS1 positivos. Utilizando la clasificaci�n de DEN de la OMS/OPS, 20,1% del total de casos ten�an dengue grave (DG), de los cuales 58,8% tuvieron hemorragia. 64,3% ten�an dengue con signos de alarma (DCSA) y 15,6% dengue sin signos de alarma (DSSA). Los ni�os de 1 a 10 a�os fueron los m�s afectados (72,3%) (9).�

Un estudio realizado por Veliz- Castro y col. (10) en 110 pacientes con diagn�stico confirmado de infecci�n por DENV encontraron, al comparar con un grupo control, diferencias significativas en los valores de colesterol total; mientras que la frecuencia de elevaci�n de ambas aminotransferasas (AST y ALT) fue alta en pacientes con DEN, no obstante, al comparar cuantitativamente los valores s�ricos no arrojaron cambios significativos, ni asociaci�n. Asimismo, Mahmood y col. (11) investigaron predictores de mortalidad en pacientes con DEN encontrando que la edad mayor de 45 a�os, la leucocitosis y la lesi�n renal aguda medida por creatinina (> 1,5 mg/dL) aumentaron la probabilidad de mortalidad por DEN en este estudio, mientras que el sexo, la duraci�n de la estancia hospitalaria, la trombocitopenia y la lesi�n hep�tica aguda no afectaron las probabilidades de mortalidad.

En los �ltimos 20 a�os, el n�mero de casos y muertes por DEN notificados a la OMS se ha multiplicado por m�s de ocho y cuatro veces, respectivamente. Los casos notificados aumentaron de 505.430 en 2000 a m�s de 2,4 millones en 2010 y a m�s de 5,2 millones de casos en 2019, donde las muertes notificadas aumentaron de 960 en 2000 a 4.032 en 2015 (2). Adem�s, los casos de DEN han pasado de afectar principalmente a ni�os hace 40 a 50 a�os, a afectar a todos los grupos de edad (12). Durante los a�os 2020-2021, el n�mero total de casos y muertes notificados pareci� disminuir. Sin embargo, los datos a�n no se hab�an completado y la pandemia de COVID-19 obstaculiz� la notificaci�n en varios pa�ses. No obstante, en septiembre de 2022, pa�ses como Singapur reportaron 27.283 casos, mientras respond�a a la pandemia de COVID-19, superando otra ola de infecciones con 281.977 casos registrados en los �ltimos dos meses de ese a�o (13).

En un estudio donde evaluaron las caracter�sticas cl�nicas y marcadores de laboratorio de la infecci�n por el DENV, se detectaron anticuerpos IgM e IgG junto al ant�geno NS1 en los casos con sospecha cl�nica de DEN, demostrando que la infecci�n puede diagnosticarse tempranamente sobre la base de las caracter�sticas cl�nicas y con la detecci�n de NS1 espec�fico junto con anticuerpos IgG e IgM (14). Asimismo, en Nepal se compararon determinaciones hematol�gicas y bioqu�micas entre participantes NS1 y/o IgM positivos a DEN, en los cuales se demostr� trombocitopenia, AST elevada, nivel alto de glucosa, leucopenia con monocitosis y leucopenia con linfopenia, sugiriendo que �stos pueden predecir el diagn�stico de DEN y su gravedad durante una infecci�n activa (7).

Una investigaci�n reciente sobre la NS1 y par�metros hematol�gicos como predictores de la gravedad de la infecci�n por DENV en Indonesia, evaluaron el papel de NS1 como predictor de la gravedad del DEN, demostraron que las infecciones secundarias tuvieron condiciones cl�nicas m�s graves que las primarias y los niveles de leucocitos y plaquetas tuvieron un efecto significativo sobre la positividad de NS1.Estos hallazgos� sugieren que el valor NS1 tiene valor predictivo para la gravedad de la infecci�n por DENV en ni�os, pero no en el grupo de adultos; asimismo, los niveles de leucocitos y plaquetas influyeron en el valor de NS1 (15).

Khan y col. (16) en una revisi�n sist�mica actualizada sobre el panorama general del DEN, indican que comprender las caracter�sticas del virus y la epidemiolog�a es esencial para obtener conocimientos b�sicos y cl�nicos, as� como el patr�n y el estado de diseminaci�n del DEN. Se cree que diferentes factores y mecanismos est�n involucrados en la presentaci�n de DCSA y DSS, incluida la mejora dependiente de anticuerpos, la desregulaci�n inmune, la virulencia viral, la susceptibilidad gen�tica del hu�sped y los anticuerpos preexistentes contra el DENV, por lo que es urgente la necesidad de analizar la patog�nesis y los factores de riesgo en la infecci�n por DENV.

A pesar de que los informes de casos y muertes por DEN han ido creciendo en amplias ubicaciones geogr�ficas y en todas las edades de las poblaciones, la distribuci�n global actual sigue siendo muy incierta (17). La epidemiolog�a mundial del DEN pone de manifiesto que se necesitan con urgencia mejoras en el diagn�stico temprano, especialmente en entornos de recursos limitados donde la distinci�n entre el DEN y otras enfermedades febriles es crucial para el tratamiento y abordaje integral del paciente. Desafortunadamente, las herramientas de diagn�stico confirmatorio de laboratorio a menudo no est�n disponibles en entornos end�micos, muchas veces solo se disponen de las pruebas de diagn�stico r�pido, las cuales han mostrado resultados mixtos, incluida una baja sensibilidad (18).

La confianza en el diagn�stico cl�nico est� muy extendida en los pa�ses donde el DEN es end�mico, a pesar de las similitudes en los s�ntomas cl�nicos entre el DEN y muchas otras enfermedades febriles, por lo que proporcionar algoritmos mejorados para diferenciar el DEN durante la fase febril temprana utilizando par�metros cl�nicos y de laboratorio f�cilmente disponibles, debe constituirse en una meta por alcanzar en el futuro cercano. Sin un diagn�stico formal, el abordaje de los pacientes puede verse afectado negativamente y la respuesta de salud p�blica a los brotes de DEN se percibe comprometida. Es necesaria la identificaci�n temprana de pacientes graves para el manejo adecuado del DEN (19).

El DEN sigue siendo un desaf�o de salud importante y se debe considerar la ayuda de par�metros hematol�gicos y bioqu�micos de rutina que faciliten su diferenciaci�n y diagn�stico oportuno, en especial en entornos rurales, de alta endemicidad y con cocirculaci�n de otros arbovirus (20); como ocurre en Ecuador (4). En Ecuador durante el a�o 2022 se notificaron 16.017 casos confirmados de DEN, de los cuales 14.133 (88,23%) fueron dengue sin signos de alarma (DSSA), 1.775 casos (11,08%) dengue con signos de alarma (DCSA) y 109 casos (0,68%) de dengue grave (DG), con serotipos circulantes DENV-1 y DENV-2. Para el a�o 2023, en el SE 50 se notificaron 26.847 casos, mayormente asociados a DSSA (21). Los cuatro serotipos del virus han circulado en Ecuador, sin embargo, a partir del 2013, han predominado los serotipos DENV-1, 2 y 4. La circulaci�n simult�nea de diferentes serotipos en una regi�n podr�a ser un factor de asociaci�n entre la infecci�n por dengue y la severidad de la enfermedad (22).

Existe evidencia directa e indirecta de alteraciones bioqu�micas y hematol�gicas en relaci�n con la gravedad del DEN, dado la compleja fisiopatolog�a de esta infecci�n y el amplio espectro en la severidad cl�nica del DEN. Diversos estudios han reportado que los pacientes con DCSA y DG presentan niveles s�ricos elevados de transaminasas (AST y ALT), amilasa, lactato deshidrogenasa (LDH) y creatina quinasa (CK), PCR, trombocitopenia, leucocitosis y monocitosis; sin embargo, son necesarios estudios que eval�en el mecanismo de afecci�n hep�tica y sist�mica como indicador de ayuda a la evoluci�n grave de la enfermedad. Hasta ahora, es poco lo que se ha reportado en Ecuador en relaci�n a estudios de marcadores bioqu�micos y hematol�gicos en las primeras etapas de la infecci�n por los DENV (19,23).

Estos antecedentes tienen implicaciones importantes desde el punto de vista de salud p�blica en Ecuador, y constituyen el eje para el dise�o de pol�ticas de salud y de inter�s en investigaci�n y pone de manifiesto la importancia de la identificaci�n temprana de pacientes graves para el manejo adecuado de la enfermedad. El DEN sigue siendo un desaf�o de salud importante y se debe considerar la ayuda diagn�stica y diferencial de par�metros hematol�gicos y bioqu�micos de rutina que faciliten su diferenciaci�n y diagn�stico oportuno, en especial en entornos rurales, de alta endemicidad y con cocirculaci�n de otros arbovirus, aspectos planteados como base fundamental de la presente propuesta de investigaci�n.�

Es de destacar que la presente investigaci�n permitir� profundizar en el conocimiento de la etiolog�a de las infecciones causadas por el virus dengue� y los cambios en los analitos bioqu�micos y hematol�gicos� que causa esta infecci�n que ha demostrado ser compleja con un curso propio por m�ltiples mecanismos, bas�ndose en el equilibrio de la gen�tica y antecedentes inmunol�gicos del hu�sped, informaci�n de inter�s no solo nacional sino mundial, dado que se necesitan con urgencia mejoras en el diagn�stico temprano, especialmente en entornos de recursos limitados donde la distinci�n entre el DEN y otras enfermedades febriles son estrictamente necesarios.

Esta propuesta investigativa adem�s del inter�s cient�fico, tambi�n aporta al cumplimiento de los Objetivos de Desarrollo Sostenible (ODS) (24); adem�s, se aporta al fortalecimiento del Plan de Creaci�n de Oportunidades 2021-2025 del Ecuador (25).

Por lo tanto, estos par�metros pueden ser beneficiosos como pruebas de apoyo para el diagn�stico del DEN. Adem�s, solo pocos estudios han comparado y asociado los par�metros de laboratorio con marcadores serol�gicos. Este estudio proporciona un an�lisis de diferentes pruebas hematol�gicas y bioqu�micas y su asociaci�n a pruebas serol�gicas de infecci�n aguda por DENV en un grupo poblacional de Nueva Loja atendidos en el a�o 2023, al tiempo que se calcul� la prevalencia del seg�n sexo y edad, y se establecieron las concentraciones s�ricas de aminotransferasas, urea, creatinina y perfil lip�dico en los pacientes con infecci�n confirmada por DENV.

 

Antecedentes

En el a�o 2019, Haroon y col. (14) publicaron la investigaci�n observacional prospectiva sobre caracter�sticas cl�nicas y marcadores de laboratorio de la infecci�n por el virus dengue en el brote en Peshawar- Pakistan.� El objetivo de caracterizar la epidemiolog�a, manifestaciones cl�nicas y los marcadores de laboratorio de la infecci�n por dengue. Durante el estudio, se examinaron 2.000 casos sospechosos de DEN. Se realizaron pruebas ELISA para ant�geno NS1 y de IgG e IgM para la confirmaci�n de la infecci�n.  21% de los casos, incluidos 74% hombres y 25% mujeres, fueron positivos para la infecci�n DENV. La prevalencia m�s alta se observ� en el grupo de 21 a 40 a�os con 38%. Se concluy� que la infecci�n por DENV puede diagnosticarse tempranamente sobre la base de las caracter�sticas cl�nicas y con la detecci�n de NS1 espec�fico junto con anticuerpos IgG e IgM.

Vuong y col. (26) publicaron en el a�o 2020, el estudio observacional en varios pa�ses sobre la Prote�na C reactiva (PCR) como biomarcador potencial para la progresi�n del DEN. Investigaron el valor de la PCR en DEN y otras enfermedades febriles (OFI). Fue un estudio de casos y controles anidado que incluy� 8.000 participantes que presentaron una enfermedad similar al DEN en centros de 8 pa�ses de Asia y Am�rica Latina. Se compararon 281 casos con DG con 836 pacientes con DSSA, como controles, y con 394 pacientes con OFI. Los niveles m�s altos de PCR en los primeros 3 d�as de la enfermedad se asociaron con un mayor riesgo de resultados graves o intermedios. En conclusi�n, la PCR medida en los primeros 3 d�as de la enfermedad podr�a ser un biomarcador �til para la predicci�n temprana del riesgo de DEN y puede ayudar a diferenciarlo de otras enfermedades febriles.

Petzold y col. (19) en su investigaci�n publicada en el a�o 2022 sobre algoritmos del dengue integrados en las directrices AIEPI: una evaluaci�n actualizada en cinco pa�ses del sudeste asi�tico. Realizaron una encuesta de expertos para obtener opiniones sobre la integraci�n del DEN y la extensi�n del rango de edad en AIEPI y compararon los hallazgos con datos de un gran estudio prospectivo multic�ntrico sobre enfermedades febriles agudas. Encontraron una heterogeneidad considerable entre las gu�as AIEPI espec�ficas de cada pa�s en los algoritmos del DEN, as� como en los esquemas de clasificaci�n. La mayor�a de las gu�as no diferenciaron entre los algoritmos de diagn�stico para la detecci�n del DEN versus otras enfermedades febriles y las se�ales de alarma de progresi�n a DG. En conclusi�n, este estudio respalda la extensi�n del rango de edad AIEPI m�s all� de los 5 a�os.

Rehman y col. (27) en la investigaci�n descriptiva publicada en el a�o 2022 sobre incidencia de la fiebre del dengue, serotipos, caracter�sticas cl�nicas y marcadores de laboratorio: un estudio de caso del brote de 2019 en Pakist�n, determinaron la epidemiolog�a por serotipos de DENV, caracter�sticas cl�nicas y marcadores para el diagn�stico primario de la infecci�n en pacientes hospitalizados. 691 sospechosos fueron diagnosticados. La infecci�n fue m�s prevalente en el grupo masculino (68,09%) que en el femenino (31,1%). El serotipo m�s frecuente fue DENV-3 (56,60%) y DENV-4 fue el menos prevalente (1,88%). Se concluye que las posibles razones por las que el DEN es abrumador en el �rea de estudio podr�an ser la falta de concientizaci�n, el manejo inadecuado de las aguas residuales y la falta de estrategias efectivas de control de vectores.

Shen y col. (28) en una investigaci�n experimental publicada en el a�o 2022 y desarrollada en Taiw�n, evidenciaron que la hiperglucemia exacerba la infecci�n por el DENV al facilitar la traducci�n viral mediada por la prote�na de uni�n poli(A). Postulan que la diabetes mellitus (DM) tiene una alta comorbilidad con el DG; sin embargo, los mecanismos subyacentes no est�n claros. Los pacientes con DM tienen un riesgo 1,61 veces mayor de desarrollar DEN hemorr�gico. En la b�squeda de factores del hu�sped involucrados en la infecci�n por el DENV, utilizaron un tratamiento con alto contenido de glucosa (HG) y demostramos que la HG aumentaba la expresi�n de prote�nas virales y la liberaci�n de viriones. En conclusi�n, el estr�s hipergluc�mico facilita la infecci�n por DENV al fortalecer la traducci�n viral.

Mukherjee y col. (29) en la investigaci�n publicada en el a�o 2022 sobre la importancia cl�nica de las firmas s�ricas diferenciales para la predicci�n temprana del DG entre pacientes de la India oriental, plantean la necesidad de identificar tempranamente pacientes con DG para el manejo adecuado de la enfermedad. Se examinaron 168 pacientes sintom�ticos diagnosticados mediante qRT-PCR, IgM anti-dengue y ELISA IgG.  En 87 pacientes con DEN se detectaron niveles significativamente m�s altos de prote�nas de fase aguda, marcadores endoteliales (Ang2, VEGF) y niveles bajos de fibrin�geno en casos de DG en comparaci�n con DSSA. Concluyen que los niveles s�ricos de VEGF, Ang2, ApoA1, AST y ALT podr�an actuar como biomarcadores potenciales para predecir la gravedad del DEN durante la etapa temprana.

En el a�o 2023, Rosenberg y col. (6) publicaron el estudio observacional, prospectivo y multic�ntrico de indicadores de diagn�stico temprano del DEN versus otras enfermedades febriles en Asia y Am�rica Latina. Incluyeron pacientes desde 5 a�os con fiebre al momento de presentarse en 26 centros ambulatorios en ocho pa�ses (Bangladesh, Brasil, Camboya, El Salvador, Indonesia, Malasia, Venezuela y Vietnam). Se reclutaron 7.428 pacientes, de los cuales 36% fueron diagnosticados con DEN y 34% con otras enfermedades febriles. El recuento de plaquetas, el recuento de gl�bulos blancos y el cambio en estas variables con respecto al d�a anterior de la enfermedad tuvieron una fuerte asociaci�n con el DEN. Se concluye que estos resultados confirman el importante papel de los recuentos de plaquetas y gl�bulos blancos en el diagn�stico del DEN.

Bhattarai y col. (7) en la investigaci�n anal�tica publicada en el 2023 sobre la asociaci�n de par�metros hematol�gicos y bioqu�micos con marcadores serol�gicos de la infecci�n aguda durante el brote de dengue de 2022 en Nepal, se plantearon el objetivo de encontrar par�metros hematol�gicos y bioqu�micos predictivos en cada fase serol�gica de la infecci�n por DENV (NS1 e IgM) que pueden ayudar en el diagn�stico y la severidad mediante pruebas serol�gicas r�pidas. Se compararon pruebas hematol�gicas y bioqu�micas entre participantes NS1 y/o IgM positivos. Se demostr� trombocitopenia, leucopenia, nivel de glucosa, AST y monocitosis como par�metros significativos en el grupo positivo para NS1. Concluyen que la trombocitopenia, AST alta, hiperglucemia, leucopenia con monocitosis y con linfopenia pueden predecir el diagn�stico de DEN y su gravedad.

Mahmood y col. (11) en el estudio publicado en el a�o 2023 de an�lisis comparativo sobre predictores de mortalidad en pacientes con dengue, determinaron predictores cl�nicos y bioqu�micos de mortalidad en pacientes con DEN en Pakist�n. De 115 pacientes, la mayor�a (71,3%) ten�a hasta 45 a�os y la edad media fue de 38,40 � 18,1 a�os. 91,3% sobrevivieron. La leucocitosis y la lesi�n renal aguda fueron predictores independientes significativos de mortalidad. En conclusi�n, la edad mayor de 45 a�os, leucocitosis y lesi�n renal aguda en el momento de la presentaci�n, aumentaron la probabilidad de mortalidad por DEN en este estudio. El sexo, la duraci�n de la estancia hospitalaria, la trombocitopenia y la lesi�n hep�tica aguda no afectaron las probabilidades de mortalidad.

Soni y col. (12) en el estudio documental publicado en el a�o 2023 sobre Dengue, Chikungunya y Zika: las causas y amenazas de las enfermedades arbovirales, proporcionan un resumen de la comprensi�n actual de la transmisi�n, las caracter�sticas cl�nicas, el diagn�stico, la carga global y la probabilidad de futuras epidemias de estos virus. Los arbovirus transmitidos por mosquitos son dif�ciles de diagnosticar y pueden tener complicaciones cl�nicas sorprendentes. El DEN, el Chikungunya y el Zika son las enfermedades causadas por arbovirus m�s importantes a nivel mundial, especialmente en las regiones tropicales y subtropicales. Un diagn�stico r�pido y preciso es fundamental para controlar eficazmente los brotes de DEN. Concluyen que, al no existir vacunaci�n ni tratamiento espec�fico, el control de vectores es la �nica soluci�n integral disponible.

Sunari y col. (15) en la investigaci�n publicada en el a�o 2023 sobre la NS1 y los par�metros hematol�gicos como predictores de la gravedad de la infecci�n por DENV en Indonesia, evaluaron el papel de NS1 como predictor de la gravedad del DEN. Utilizaron muestras confirmadas por PCR y emplearon ELISA semicuantitativo de NS1Ag. Incluyeron pacientes de entre 1 y 65 a�os. Las infecciones secundarias tuvieron condiciones cl�nicas m�s graves que las infecciones primarias. Los niveles de leucocitos y plaquetas mostraron un efecto significativo sobre la positividad de NS1 (p<0,001; p=0,015; respectivamente). Concluyen que el valor NS1 puede utilizarse como predictor para la gravedad de la infecci�n por DENV en ni�os, pero no en el grupo de adultos. Los niveles de leucocitos y plaquetas influyeron en el valor de NS1.

Khan y col. (16) publicaron en el a�o 2023 una revisi�n sist�mica actualizada sobre el panorama general del DEN, siguiendo las pautas PRISMA. Los resultados indican que comprender las caracter�sticas del virus y la epidemiolog�a es esencial para obtener conocimientos b�sicos y cl�nicos, as� como el patr�n y el estado de diseminaci�n del DEN. Diferentes factores y mecanismos est�n involucrados en la presentaci�n de DCSA y DSS, incluida la mejora dependiente de anticuerpos, la desregulaci�n inmune, la virulencia viral, la susceptibilidad gen�tica del hu�sped y los anticuerpos preexistentes contra el DENV. Este estudio concluye que se necesita con urgencia analizar la patog�nesis y los factores de riesgo, as� como desarrollar diferentes tipos de estrategias terap�uticas y de control contra la infecci�n por DENV.

Bressan y col. (30) en el estudio publicado en el a�o 2023 sobre desaf�os del diagn�stico de enfermedades febriles agudas en un centro nacional de enfermedades infecciosas en R�o de Janeiro, basado en la experiencia de 16 a�os de vigilancia sindr�mica, describieron las etiolog�as m�s comunes diagnosticadas durante ese per�odo. Fueron elegibles 3591 pacientes con enfermedades febriles agudas y/o exantema. Se solicitaron ex�menes para investigaci�n etiol�gica. Los arbovirus end�micos como chikungunya (21%), DENV (15%) y zika (6%) fueron los diagn�sticos confirmados, junto con malaria relacionada con viajes (11%). Concluyen que muchos pacientes no ten�an un diagn�stico etiol�gico definitivo y la clasificaci�n tuvo una precisi�n moderada, es necesario incorporar nuevas tecnolog�as diagn�sticas para mejorarla junto a la capacidad de vigilancia.

Luvira y col. (31) en la investigaci�n publicada en el a�o 2023 sobre desempe�o diagn�stico de Dengue NS1 y anticuerpos por t�cnica de concentraci�n s�rica en Tailandia, plantean que la falta de m�todos de diagn�stico sensibles en la fase temprana de la enfermedad es uno de los problemas desafiantes en las pr�cticas cl�nicas. Se analizaron 86 sueros de pacientes febriles agudos (DEN y no DEN), para estudiar el rendimiento diagn�stico. En comparaci�n con la detecci�n por PCR, la detecci�n de NS1 por ELISA tuvo la mayor sensibilidad de 82,4% (con 94,3% de especificidad), mientras que NS1 como diagn�stico r�pido tuvo 76,5% sensibilidad. En conclusi�n, la concentraci�n s�rica por el m�todo de ultrafiltraci�n es una t�cnica sencilla y aplicable, podr�a aumentar el rendimiento diagn�stico del DEN en el punto de atenci�n.

Zerfu y col. (32) publicaron en el a�o 2023 una revisi�n exhaustiva de la literatura sobre la epidemiolog�a, biolog�a, patog�nesis, manifestaciones cl�nicas y diagn�stico de la infecci�n por el DENV y su tendencia en Etiop�a. Describen que la fiebre DEN es una infecci�n emergente y representa una amenaza para la salud p�blica mundial. Casi la mitad de la poblaci�n mundial corre riesgo de contraer DEN, incluidos pa�ses sin historia previa, como Etiop�a. Sin embargo, se sabe poco sobre la epidemiolog�a y el impacto de la enfermedad. Se revisaron 139 informes que muestran aproximadamente 390 millones de nuevas infecciones y alrededor de 100 millones desarrollan las caracter�sticas cl�nicas del DEN, y miles de personas mueren anualmente a causa del DG en 129 pa�ses. Concluyen que, la detecci�n poblacional para un diagn�stico temprano reduce la mortalidad.

 

Fundamentos te�ricos

Virus Dengue e infecci�n

El virus dengue (DENV) pertenece a la familia Flaviviridae, del g�nero Flavivirus (del lat�n flavus, amarillo), recibe este nombre por tener como miembro caracter�stico de la familia al virus de la fiebre amarilla; antes conocida como arbovirus del grupo B, que incluye 67 virus, de los cuales 29 son pat�genos para los humanos. La mayor�a son transmitidos por mosquitos o garrapatas, y caracter�sticamente no presentan contagio interhumano directo (1). Est� constituido por ARN gen�mico de sentido positivo, con una cadena sencilla de aproximadamente 10, 7 kb de longitud son part�culas de simetr�a esf�rica de 37 a 50 nm de di�metro. Poseen una envoltura lipoproteica con espigas superficiales cortas y una nucleoc�pside icosa�drica que contienen la prote�na C (c�pside). Los viriones se acumulan en el ret�culo endopl�smico y son liberados por exocitosis o lisis celular sin gemaci�n. El genoma viral tiene una longitud de 11.000 nucle�tidos organizados en un solo y largo marco de lectura abierta que codifica una prote�na precursora de gran talla (3.300 amino�cidos). Esta prote�na es clivada a posteriori en diez prote�nas virales: tres prote�nas de estructura y siete prote�nas no estructurales (2).

Las prote�nas estructurales constituyen la nucleoc�pside o prote�na (C), una prote�na asociada a la membrana (M) y una prote�na de envoltura (E). Las prote�nas no estructurales de los flavivirus se expresan en las c�lulas infectadas y constituyen dianas para la producci�n de anticuerpos, pero tambi�n desempe�an un papel en la inmunopatog�nesis de la fiebre hemorr�gica por dengue. El virus se diferencia en cinco serotipos antig�nicamente relacionados (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4 y DENV-5) los cuales exhiben secuencias de amino�cidos id�nticas en aproximadamente el 70% (33).

La infecci�n por alguno de los serotipos no produce inmunidad protectora cruzada, por lo cual la reinfecci�n por otro serotipo es posible y adem�s condicionar�a la aparici�n del DEN hemorr�gico. Las cepas aisladas no muestran un comportamiento homog�neo en cuanto a la virulencia y a ciertas caracter�sticas epidemiol�gicas. Algunos subtipos del serotipo DENV-3 se han asociado con mayor frecuencia al DEN hemorr�gico. Dentro de cada serotipo de DENV se han reconocido diferentes genotipos, que representan a grupos de virus con una diferencia en sus nucle�tidos no mayor al 6%. Algunos datos sugieren que determinados genotipos poseen mayor virulencia y potencial epid�mico (5).

 

Clasificaci�n cl�nica del dengue

El dengue se caracteriza por tener un espectro de severidad muy variable por lo que la Organizaci�n Mundial de la Salud ha publicado una gu�a que desde el a�o 2009 ha venido siendo utilizada para la clasificaci�n de caos de dengue en la mayor�a de los pa�ses del mundo (3).

El dengue sin signos de alarma (DSSA) representa la forma m�s benigna de la enfermedad caracterizada por la presencia de signos y s�ntomas como fiebre n�useas, v�mito, erupci�n, mialgias y artralgias, test del torniquete (+), leucopenia y un signo de alarma. El DCSA se caracteriza por trombocitopenia, hemorragias espont�neas, y p�rdida de plasma gradual que puede conducir a DG. Por su parte los casos de DG muestran uno o m�s de los siguientes hallazgos: escape severo de plasma que lleva al shock (SSD), acumulaci�n de fluidos, insuficiencia respiratoria, hemorragia severa, seg�n evaluaci�n del cl�nico; da�o severo de �rgano/s: h�gado: alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≥1000; SNC: alteraci�n del sensorio, coraz�n u otros �rganos (3, 33).

Cl�sicamente, la enfermedad progresa en tres fases: febril, cr�tica y de recuperaci�n, aunque estas fases no siempre est�n bien definidas en la pr�ctica cl�nica. Durante la fase febril, despu�s del per�odo de incubaci�n de 3 a 10 d�as, los pacientes experimentan un inicio abrupto de fiebre, dolor de cabeza, mialgia, artralgia, dolor retroorbitario y anorexia. Tambi�n pueden presentarse n�useas, v�mitos, dolor de garganta y faringitis. El dolor abdominal y la diarrea son m�s comunes en ni�os, aunque estos s�ntomas tambi�n pueden aparecer en pacientes adolescentes y adultos. Durante esta primera fase, los niveles de leucocitos y plaquetas pueden descender y pueden aparecer petequias (peque�as manchas sangrantes en la piel) y equimosis (grandes manchas sangrantes subcut�neas). Tambi�n es frecuente el eritema morbiliforme generalizado (blanqueamiento con la presi�n) (9). 

Despu�s de 2 a 5 d�as, los pacientes experimentan defervescencia, caracterizada por una ca�da repentina de la fiebre, y aquellos sin problemas de permeabilidad vascular comenzar�n a recuperarse. Sin embargo, la fase cr�tica comienza para aquellos que experimentan un aumento de la permeabilidad vascular, y su estado cl�nico puede deteriorarse r�pidamente.  El plasma se filtra al espacio extravascular, causando hemoconcentraci�n, caracterizada por un aumento del 20% o m�s en los niveles de hematocrito con leucopenia y trombocitopenia. Si la fuga de plasma contin�a, el volumen intravascular se reducir� y el paciente puede progresar al shock. Hay un aumento en el riesgo de hemorragia, especialmente en el tracto gastrointestinal. La hipoperfusi�n persistente puede conducir a deterioro org�nico, acidosis metab�lica y coagulaci�n intravascular diseminada (CID). En aquellos que se recuperan, esta fase dura 24 a 48 h (6).

Durante la etapa final, se produce una convalecencia con una reabsorci�n gradual del l�quido extravascular, asociada a una mejor�a del estado cl�nico. Los pacientes experimentan un aumento de la diuresis y del apetito, con niveles de leucocitos y plaquetas normales. Algunos pacientes pueden experimentar una erupci�n cut�nea generalizada con picaz�n, conocida como �erupci�n de recuperaci�n�, debido a la liberaci�n de histamina por los mastocitos. Algunos pacientes pueden persistir con s�ntomas como dolor de cabeza, mialgia, artralgia, anorexia, alopecia e insomnio, durante m�s de dos a�os. El estado inmunol�gico y los polimorfismos gen�ticos pueden estar relacionados con estos s�ntomas persistentes (15).

La nueva clasificaci�n para los casos de dengue, reemplazando los t�rminos anteriores �Fiebre Hemorr�gica del Dengue� y �S�ndrome de Shock por Dengue� por DSSA, DCSA y DG.  Aunque los t�rminos anteriores todav�a se utilizan, varios estudios han demostrado que la nueva clasificaci�n refleja mejor la progresi�n natural de la enfermedad y tiene una mayor sensibilidad y especificidad para identificar a los pacientes en riesgo de DG. Adem�s, la nueva clasificaci�n facilita la derivaci�n temprana de los pacientes a la unidad de cuidados intensivos (UCI), lo que permite una mejor gesti�n del posible deterioro (20).

 

Epidemiolog�a del dengue

En el a�o 2022, la infecci�n por DENV vuelve a invadir la regi�n de las Am�ricas. En 2021, esta regi�n report� 1262.674 casos, entre casos confirmados, sospechosos y probables. En 2022, despu�s de solo 27 Semanas Epidemiol�gicas (SE), el n�mero de casos se dispar� a un nivel asombroso de 1.894.668, lo que representa un mill�n adicional al n�mero registrado en el mismo per�odo de 2021 (34).

Brasil represent� el mayor n�mero de casos en la regi�n, con 1.716.898 casos reportados hasta el momento. Los DENV-1, DENV-2 y DENV-4 han asolado Brasil dejando atr�s 1.068 casos de DG y 669 muertes con una tasa de letalidad de 0,039.� Estas cifras pueden ser a�n peores debido al agotamiento de reactivos utilizados en la prueba de confirmaci�n de dengue, chikungunya y zika, distribuida por el Ministerio de Salud de Brasil. Se ha sugerido que varios factores, como las fuertes lluvias que experiment� el pa�s ese a�o y el cambio hacia la circulaci�n de DENV-1 despu�s de tres a�os hacia un predominio real de DENV-2, se encuentran entre las principales razones detr�s de este brote generalizado, adem�s, de tener que enfrentar otras enfermedades contagiosas como el coronavirus y la viruela s�mica (35).

En Per� se registraron 55.000 casos en 2022, DENV -1 y DENV-2 son los serotipos circulantes en el pa�s que reportaron 65 casos fatales. Si bien varios pa�ses end�micos para DEN experimentaron una disminuci�n en el n�mero de casos en el 2020, presumiblemente debido a las medidas de contenci�n impuestas para combatir la pandemia de COVID-19, Per� (al igual que Brasil) fue una de las excepciones. El n�mero de casos aument� a�n m�s durante los primeros meses de 2021 en comparaci�n con el mismo per�odo de 2020, y se discutieron los factores subyacentes que llevaron a este repunte. La interrupci�n de los programas de vigilancia, la disminuci�n de las campa�as de fumigaci�n y control de vectores y la suspensi�n de los esfuerzos educativos se encuentran entre los factores que podr�an haber contribuido a este resultado (36).

Asimismo, con los 4 serotipos cocirculando en El Salvador, se notificaron 9.860 casos hasta el SE 2, 7.529 casos m�s en comparaci�n con el mismo per�odo de 2021. El aumento de casos durante este per�odo del a�o est� asociado al clima lluvioso y h�medo del pa�s entre mayo y octubre, que resulta en un probable aumento en el n�mero de mosquitos Aedes transmisores. El Ministerio de Salud de ese pa�s lanz� una campa�a multisectorial destinada a controlar los vectores de arbovirus, mediante el despliegue de personal en todo el pa�s con la tarea de combatir el vector, destruir los criaderos y crear conciencia sobre la enfermedad (37).

Hasta el momento, el desarrollo de vacunas contra el DENV ha sido un gran desaf�o en la terap�utica del dengue debido a la complicaci�n de sus cuatro serotipos antig�nicamente distintos que pueden causar infecci�n y los medicamentos terap�uticos espec�ficos para la infecci�n por DENV a�n no est�n disponibles. Por lo tanto, la investigaci�n profunda es crucial y el diagn�stico preciso es necesario para proporcionar una intervenci�n oportuna a las personas infectadas con el DENV. La prevenci�n y el control del DEN debe ser intersectorial, por lo que el conocimiento de la seroprevalencia del DEN parece ser una herramienta estrat�gica para monitorear la circulaci�n del virus, especialmente en pa�ses end�micos y permite mejorar el conocimiento epidemiol�gico para anticipar eventos epid�micos, tomando en cuenta que la infecci�n es cl�nicamente manifiesta en el 80% de los pacientes que padecen (14).

 

Marcadores serol�gicos de infecci�n por virus dengue

A pesar de su variabilidad cl�nica, la fase aguda de dengue comienza con fiebre que es indistinguible desde la fase inicial con otras enfermedades infecciosas febriles agudas. Por lo tanto, la infecci�n aguda por dengue es con frecuencia no reconocida hasta la aparici�n de las formas m�s graves de la enfermedad. Esta observaci�n conduce a una subestimaci�n de la incidencia real, as� como el tratamiento inadecuado o tard�o y por ende a un mayor compromiso del estado de salud del paciente (8).

El DENV codifica una glicoprote�na no estructural, la NS1, que se asocia con membranas intracelulares y la superficie de las c�lulas infectadas. Esta prote�na es sintetizada en el ret�culo endopl�smico rugoso como una prote�na monom�rica y en un periodo corto se une formando un homodimero. Una vez formado este d�mero, la glicoprote�na es transportada al aparato de Golgi donde sufre modificaciones y de aqu� pasa a la superficie celular, liber�ndose al medio extracelular.� La prote�na NS1 es detectable en plasma desde el inicio de la fiebre hasta los primeros d�as de convalecencia a concentraciones que pueden exceder varias part�culas virales por mililitro. La cantidad de NS1 s�rico circulante aparece significativamente m�s alta en pacientes con fiebre hemorr�gica por dengue (FHD), que las que padecieron fiebre dengue (FD), aunque no est� claro si este efecto es una causa directa o una consecuencia de escape del plasma (18).

La prueba de NS1 detecta la prote�na no estructural NS1 del virus del dengue. Esta prote�na se secreta a la sangre durante la infecci�n por dengue. La prote�na NS1 del DENV es secretada por las c�lulas infectadas y puede detectarse en suero en individuos con una infecci�n activa. En general, la concentraci�n de la prote�na NS1 en suero disminuye a lo largo de la infecci�n y, en simult�neo, se reduce la sensibilidad de la detecci�n. Si bien la cin�tica temporal de la prote�na NS1 var�a entre las infecciones y entre los serotipos de DENV. La prote�na NS1 del DENV se puede detectar en el laboratorio por ensayo de inmunoadsorci�n ligado a enzimas (ELISA, por su sigla en ingl�s). Tambi�n hay pruebas inmunocromatogr�ficas para detectar la prote�na, pero son menos sensibles que las de ELISA y, por lo general, no se recomiendan para los laboratorios de referencia (5).

Los m�todos serol�gicos se basan en la detecci�n de la respuesta inmunitaria a la infecci�n viral, en particular, los anticuerpos que se detectan principalmente en suero (y LCR en los casos de afectaci�n neurol�gica). La sensibilidad de estos m�todos depende de la din�mica en la producci�n de anticuerpos. En la infecci�n primaria (causada cuando se est� en contacto por primera vez con el DENV), los anticuerpos IgM anti-DENV aumentan gradualmente en la primera semana despu�s del inicio de los s�ntomas, mientras que las IgG se pueden detectar entre el quinto y el s�ptimo d�a de inicio de los s�ntomas. En comparaci�n, durante una infecci�n secundaria por DENV (infecciones posteriores a la primaria), los anticuerpos IgG se producen antes y alcanzan niveles m�s altos, mientras que los niveles de anticuerpos IgM suelen ser m�s bajos que en la infecci�n primaria (38).

Los anticuerpos IgM o IgG anti-DENV pueden detectarse por ELISA, principalmente mediante la prueba de captura de anticuerpos (MAC-ELISA, por sus siglas en ingl�s), por inmunofluorescencia indirecta (IFI) e inmunocromatograf�a. Varios laboratorios han elaborado procedimientos no comerciales de MAC-ELISA con virus inactivados o prote�nas recombinantes como ant�genos. La detecci�n de IgM se realiza en suero o en LCR. En estos casos, se recomienda procesar en paralelo las muestras de suero y LCR. La muestra de LCR se estudia pura o poco diluida (diluci�n m�xima de 1:5). La presencia de IgM en el LCR confirma una infecci�n reciente del sistema nervioso central (SNC) teniendo siempre en cuenta la potencial persistencia de los anticuerpos IgM y la potencial reactividad cruzada entre virus de un mismo g�nero (19).

En general, los anticuerpos de tipo inmunoglobulina G (IgG) se detectan por ELISA, inmunofluorescencia, la fijaci�n del complemento y la inhibici�n de la hemaglutinaci�n, al igual que los inmunoensayos por microesferas (MIA, por su sigla en ingl�s). Dado que los anticuerpos IgG son de larga duraci�n, el valor diagn�stico de las mediciones de IgG en una �nica muestra es limitado. Para confirmar la infecci�n es necesario detectar seroconversi�n de IgG o un aumento de cuatro veces o m�s de los t�tulos de IgG entre la muestra de la etapa aguda y la de convalecencia. Para la titulaci�n se necesita una prueba de IgG cuantitativa, aunque la mayor�a de las pruebas comerciales de IgG son cualitativas. No obstante, estudios recientes sugieren que los anticuerpos contra la NS1 muestran una mejor especificidad que los anticuerpos contra la prote�na de la envoltura, lo cual podr�a ayudar al diagn�stico (14).

Debido a las limitaciones mencionadas de los m�todos serol�gicos, siempre que sea posible deber� darse prioridad a los m�todos virol�gicos, en especial a los moleculares, con la debida consideraci�n de costos y eficiencia. Tambi�n habr�a que realizar el an�lisis de muestras pareadas de las fases aguda y convaleciente. Este abordaje puede facilitar la determinaci�n del agente etiol�gico por serolog�a; asimismo, es indispensable para evaluar el desempe�o de las pruebas de diagn�stico serol�gico y es especialmente relevante en presencia de un nuevo brote. Por �ltimo, en la situaci�n epidemiol�gica actual, en la que circulan simult�neamente varios alfavirus y flavivirus, el an�lisis con m�todos serol�gicos de la respuesta inmunitaria en muestras pareadas, junto con la detecci�n molecular, podr�an ser necesarios para la caracterizaci�n de los brotes (18).

 

Par�metros hematol�gicos y bioqu�micos de inter�s en la infecci�n por virus Dengue

Dentro de los par�metros hematol�gicos de importancia en el DEN, la de mayor importancia son las plaquetas, dado que la trombocitopenia (conteo de plaquetas menor de 150x10⁹/l) altera alguna de las pruebas de la hemostasia como la prueba del torniquete y el tiempo de sangrado se alarga consecuentemente. La trombocitopenia es uno de los signos de alarma m�s importantes y, se comienza a ver un descenso paulatino de los valores num�ricos de plaquetas; algunos investigadores consideran que uno de los mecanismos de la trombocitopenia en el FDH es la supresi�n directa que ejerce el virus sobre el megacariocito; para otros, es el incremento del atrapamiento de las plaquetas en los vasos viscerales distendidos y congestionados. La disminuci�n del n�mero de plaquetas coincidi� con el DG, cuando mejora el cuadro, se produce una r�pida recuperaci�n de las plaquetas (23).

Otras variables hematol�gicas de importancia son hemoglobina y el hematocrito. Est� claro que si el paciente sangra abundantemente disminuyen la hemoglobina y el hematocrito, pero en el caso del hematocrito no se comporta as�, al analizarlo por s� solo, resulta de alarma al incrementarse; en los pacientes complicados se produce el cambio fisiopatol�gico principal que determina la gravedad de la enfermedad en el DCSA y, lo que lo distingue del DSSA, es el fen�meno de la extravasaci�n de plasma, puesta de manifiesto por un incremento del hematocrito y una hemoconcentraci�n ascendente (15).

Al producirse la evidencia objetiva de permeabilidad capilar aumentada se observa la ya mencionada extravasaci�n plasm�tica a serosas, la que se aprecia a nivel de laboratorio por la hemoconcentraci�n caracterizada por un incremento del hematocrito de > el 20% de la media normal para la edad, el sexo y la poblaci�n; este fen�meno genera los derrames serosos. As� existen dos hechos fundamentales en la fisiopatolog�a del DEN: el aumento de la permeabilidad vascular y los trastornos de la hemostasia responsable de la poli-serositis y la hemoconcentraci�n en estos enfermos. El an�lisis de laboratorio que evidencia esta etapa es el hematocrito, que aumenta de forma progresiva, por ello se debe realizar de una forma seriada para observar sus posibles aumentos (14).

Los leucocitos y la f�rmula diferencial en su conteo global, se comportan con una disminuci�n (leucopenia); la que podr�a reflejarse en los tres primeros d�as y es ligera y, a los cinco d�as de la enfermedad, est� presente en la mayor�a de los pacientes; en las formas m�s graves, la leucopenia es mucho m�s intensa y marcada. Lo m�s notable y caracter�stico en estos pacientes es el cuadro diferencial con linfocitosis, monocitosis y presencia de c�lulas at�picas. En los casos de DCSA y DG esto ocurre de una forma muy intensa, en el 100% de los pacientes. Se han realizado estudios de la funci�n fagoc�tica de los leucocitos polimorfonucleares neutr�filos en pacientes con DEN, en los que se ha encontrado disminuci�n en la capacidad de adherirse (33).

El predominio linfoc�tico es importante. Los monocitos infectados generan factores solubles que activan las c�lulas endoteliales y, a trav�s de la expresi�n de mol�culas de adhesi�n, conducen a la liberaci�n de mol�culas vasoactivas y producen un aumento en la permeabilidad vascular. Observaciones recientes indican una activaci�n masiva de las c�lulas T en el curso de la FHD, fen�meno que pudiera explicar, total o parcialmente, el mecanismo de permeabilidad vascular debido a la liberaci�n de citoquinas y mediadores qu�micos por la lisis de las c�lulas infectadas (15).

La activaci�n del complemento como resultado de inmunocomplejos (virus-anticuerpo) o por la activaci�n inmune y la producci�n de citoquinas puede estar tambi�n involucrada en el mecanismo de permeabilidad vascular. Las c�lulas diana de la infecci�n por el virus del dengue son las c�lulas de la l�nea monocito/macr�fago. Se describi� en muy baja proporci�n en los pacientes enfermos la presencia de leucocitosis >10000/mm³, con predominio de neutr�filos (39).

En DCSA y DG se han confirmado la disminuci�n del fibrin�geno y, en los casos m�s complicados, se hallaron evidencias de coagulaci�n intravascular diseminada (CID) en un peque�o n�mero de pacientes; otras alteraciones encontradas han sido la disminuci�n del plasmin�geno, los factores VIII y IX y la prolongaci�n de los tiempos de la coagulaci�n. El DENV presenta un marcado tropismo por �rganos del sistema reticuloendotelial como la m�dula �sea, el bazo, el h�gado y los n�dulos linf�ticos, en los que puede realizarse la detecci�n intracelular de ant�geno viral por varios m�todos inmunol�gicos (11).

Las alteraciones que produce este virus en los cuadros m�s graves de la infecci�n, son consecuencia de la respuesta inmunol�gica amplificada, que ocurre en una infecci�n secundaria heterot�pica. Las reacciones que tienen lugar entre anticuerpos macr�fagos y linfocitos producen la liberaci�n de diversos factores como las linfoquinas, que van a actuar en el nivel del sistema de coagulaci�n y la permeabilidad vascular y que dan origen al cuadro hemorr�gico y al choque que caracterizan esta enfermedad (35).

En cuanto a los par�metros bioqu�micos, el aumento de transaminasas hep�ticas (AST y ALT) aparece en variada intensidad. La lesi�n hep�tica pudiera constituir un criterio de mal pron�stico y, si se incrementa, es un elemento llamativo que entorpece la evoluci�n; este hallazgo suele suceder en el DCSA y DG. El seguimiento permiti� apreciar, en muchos pacientes, una r�pida recuperaci�n cl�nica y de las transaminasas, pero se observaron una persistencia de hipoalbuminemia y la inversi�n del �ndice serina-globulina (10).

En la evoluci�n del virus suelen aparecer focos de necrosis en el h�gado en los casos que no evolucionan correctamente y en los que se inician cambios citop�ticos precoces y una extensa muerte celular por apoptosis, vinculada con la aparici�n de los ant�genos virales en el interior de las c�lulas. Esto ha sido demostrado in vivo e in vitro, as� como tambi�n se ha observado la eliminaci�n de los cuerpos apopt�ticos por las c�lulas fagoc�ticas, lo que provoca cambios cl�nicos de insospechada evoluci�n; los mecanismos de defensa del hu�sped median en este desequilibrio (16).

Las manifestaciones cl�nicas del da�o hep�tico asociado con el dengue hemorr�gico se superponen al cuadro cl�nico de esta enfermedad y puede observarse una hepatitis anict�rica unida al hecho de que, evolutivamente, la enfermedad es muy variada en casos de dengue complicado, adem�s de la elevaci�n de las enzimas hep�ticas, y pueden suceder, en estos casos muy complejos, alteraciones renales donde aumentan los niveles s�ricos de urea, de creatinina y, cl�nicamente, en los enfermos m�s comprometidos se ha observado s�ndrome de Reye y s�ndrome hemol�tico ur�mico (8, 39).

En los �ltimos 20 a�os, se ha evidenciado que los l�pidos son mol�culas bioactivas importantes que median la cascada de se�alizaci�n y los eventos de regulaci�n en el interior de la c�lula. La capacidad de la c�lula de sintetizar l�pidos predispone a un organismo para funcionar como un excelente hospedero, a diferencia de otros que han perdido o carecen de este rasgo. Los virus como par�sitos obligados que son conf�an exclusivamente su replicaci�n en el hospedero para proporcionar a �stos los l�pidos de membrana que son requeridos. Los l�pidos tambi�n forman parte del componente estructural de la part�cula viral. A pesar de los avances recientes, el costo metab�lico para el hu�sped o vector, la contribuci�n de la bios�ntesis de l�pidos y el tr�fico a la formaci�n de estas f�bricas de replicaci�n est� a�n en sus primeras etapas de investigaci�n (40).

A la fecha se sabe que un perfil lip�dico permite verificar los niveles de l�pidos en la sangre, evaluando el metabolismo normal o anormal que estas biomol�culas estar�an cursando dependiendo del buen control de regulaci�n que la c�lula disponga y de all� que el mismo da a conocer el riesgo de una persona de padecer enfermedades card�acas o aterosclerosis (estrechamiento o bloqueo de las arterias) principalmente sin olvidar la amplia regulaci�n que recae sobre las principales v�as metab�licas de los l�pidos durante la respuesta del sistema inmunitario del hospedero ante un proceso infeccioso (6).

Es bien sabido que las dislipidemias son alteraciones metab�licas frecuentes en nuestra regi�n, est�n com�nmente asociadas a la obesidad, y constituyen un factor de riesgo cardiovascular esencial en el desarrollo de la aterosclerosis, teniendo una elevada incidencia en la actualidad y es uno de los focos de acci�n principales en el control cl�nico metab�lico de la poblaci�n susceptible, incluyendo individuos aparentemente sanos.� Los cambios en el perfil de lipoprote�nas durante la infecci�n probablemente son inducidos principalmente por citocinas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), las interleucinas (IL) -1, IL-6 e interferones tipo I (IFN) (16).

En los pacientes con infecciones bacterianas las lipoprote�nas, incluyendo las de muy baja densidad (VLDL), se unen a endotoxinas y de este modo neutralizan los efectos t�xicos de las mismas. Las interacciones entre los microorganismos y los receptores de las lipoprote�nas tambi�n se producen en las infecciones virales. Algunos virus utilizan el receptor de las lipoprote�nas de baja densidad (LDL) para entrar en la c�lula, lo que implica que las LDL pueden competir con los virus por los receptores celulares expresados sobre la misma. Por lo tanto, niveles altos de LDL pueden ser beneficiosos porque disminuir�an el ingreso de virus a las c�lulas (40).

Los signos de alarma introducidos en la clasificaci�n de 2009 han demostrado ser una herramienta valiosa para predecir pacientes con un mayor riesgo de progresi�n de la enfermedad. Aunque los signos de alarma individuales tienen un bajo valor predictivo positivo, su combinaci�n produce una mayor precisi�n y debe utilizarse para un seguimiento estrecho. Estudios recientes han identificado nuevos marcadores potenciales que podr�an a�adirse a esta lista para mejorar la precisi�n. Esto incluye signos cl�nicos en las primeras etapas de la enfermedad (menos de siete d�as), como estado mental alterado, taquicardia, derrame pleural y ascitis, as� como biomarcadores como niveles elevados de bilirrubina total, aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) y una disminuci�n de los niveles de alb�mina (6). 

El DG se define como una p�rdida grave de plasma en un paciente, que produce shock (definido como taquicardia, estrechamiento de la presi�n del pulso [una diferencia entre la presi�n sist�lica y diast�lica inferior a 20 mmHg], llenado capilar retardado e hipotensi�n y acumulaci�n de l�quido pulmonar con dificultad respiratoria, sangrado grave o afectaci�n grave de �rganos, especialmente el SNC), el h�gado y el coraz�n (29). 

En �reas end�micas, donde hay transmisi�n de otros flavivirus como el virus Zika, el virus Chikungunya y el virus de la fiebre amarilla, el diagn�stico diferencial puede ser dif�cil porque las manifestaciones cl�nicas son similares y las pruebas serol�gicas pueden reaccionar de forma cruzada con la infecci�n o vacunaci�n previa. En tales casos, se recomienda el diagn�stico molecular con RT-PCR si es posible. Si la �nica evidencia de dengue es una prueba positiva de IgM anti-DENV, se puede realizar una prueba de neutralizaci�n por reducci�n de placa para cuantificar los t�tulos de anticuerpos espec�ficos del virus y confirmar el diagn�stico. Sin embargo, esta prueba rara vez est� disponible en los laboratorios cl�nicos (17). 

El aislamiento viral, cuando el DENV se a�sla despu�s de la inoculaci�n de muestras cl�nicas, como sangre completa o tejido, en l�neas celulares, es la prueba m�s espec�fica. Sin embargo, su aplicabilidad est� limitada por el costo (requiere laboratorios espec�ficos con personal bien capacitado) y el tiempo (el per�odo de ventana de recolecci�n de muestras es corto y depende del nivel de viremia, y las pruebas requieren al menos 7 d�as). Por lo tanto, su uso se reserva para fines de investigaci�n (18). 

En la evaluaci�n general de los pacientes con sospecha o confirmaci�n de dengue, la OMS recomienda realizar pruebas de laboratorio de rutina. En los establecimientos donde est� disponible, se debe realizar un hemograma completo en la primera visita y repetirlo diariamente, o al menos despu�s del tercer y quinto d�a de s�ntomas. Establecer los niveles basales de hematocrito en la fase febril temprana es crucial, ya que cualquier aumento posterior puede sugerir fuga de plasma. La leucopenia, a menudo acompa�ada de un aumento de linfocitos at�picos, y la trombocitopenia son muy comunes y preceden a la fase cr�tica. Tambi�n puede ocurrir neutropenia, aunque no suele asociarse con infecciones bacterianas secundarias, por lo tanto, no se recomiendan antibi�ticos profil�cticos (20). 

Puede haber transaminasas elevadas e hipoalbuminemia, lo que refleja la afectaci�n hep�tica y predice una posible progresi�n grave. A menudo se produce un aumento de la creatina quinasa s�rica y podr�a ser un marcador de miositis. Las fugas vasculares suelen ocurrir preferentemente en el espacio pleural y peritoneal. Por lo tanto, se recomienda una evaluaci�n temprana mediante ecograf�a en el punto de atenci�n para detectar derrame pleural, edema de la pared de la ves�cula biliar, ascitis y acumulaci�n de l�quido peri-colec�stico como signo de colecistitis aguda (23).  

 

Metodolog�a

Dise�o del estudio

Se realiz� un estudio con dise�o observacional, de tipo anal�tico, transversal y retrospectivo.

 

Poblaci�n y muestra

Por ser un estudio retrospectivo, la muestra fue censal a partir de todos los pacientes atendidos en el a�o 2023, atendidos en el Laboratorio del Centro Cl�nico Quir�rgico Ambulatorio Hospital del D�a Nueva Loja del Instituto Ecuatoriano de Seguridad Social (IESS- Central Loja) de la Ciudad de Nueva Loja, Cant�n Lago Agrio en la provincia de Sucumb�os, Ecuador.� La muestra correspondi� a un total de 250 pacientes que cumplieron con los criterios de selecci�n.

Se aplicaron los siguientes criterios de selecci�n:

 

 

Criterios de inclusi�n

Fueron seleccionados sin discriminaci�n de sexo, etnia o procedencia, pacientes de todos los rangos etarios, que resultaron positivos al diagn�stico serol�gico para Dengue, que tengan sus registros completos para la recolecci�n de los resultados de las pruebas de biometr�a hem�tica, bioqu�micas y serol�gicas para dengue de inter�s en el estudio.

 

Criterios de exclusi�n

Se excluyeron pacientes cuyos registros estuvieron incompletos, embarazadas, aquellos con condiciones declaradas de inmunosupresi�n o bajo tratamiento con f�rmacos inmunosupresores u oncol�gicos.

 

Consideraciones �ticas ���

Se emitieron oficios de solicitud de autorizaci�n para realizar el estudio dirigido a las autoridades de las instituciones participantes, las cuales fueron la Direcci�n del Centro Cl�nico Quir�rgico Ambulatorio Hospital del D�a Nueva Loja del Instituto Ecuatoriano de Seguridad Social (IESS- Central Loja) y la Universidad Estatal del Sur de Manab�, para asegurar el cumplimiento de lo establecido en la Ley Org�nica de Protecci�n de Datos Personales (41).

Asimismo, para cumplir con las normativas �ticas nacionales e internacionales estipuladas para la investigaci�n en seres humanos (42), el proyecto se someti� a la consideraci�n para su aprobaci�n ante el Comit� de �tica de Investigaci�n en Seres Humanos (CEISH) del Instituto Superior Tecnol�gico Portoviejo (ITSUP), autorizado por el Ministerio de Salud P�blica del Ecuador, d�ndose constancia de ello en el acta de aprobaci�n codificada bajo el N� 1723779994, de fecha 19 de octubre de 2024.�

Igualmente, antes del inicio de la ejecuci�n se socializ� la importancia junto a la problematizaci�n y justificaci�n del proyecto, dando a conocer los objetivos establecidos ante las instituciones participantes.

Cada paciente incluido en el estudio fue sometido a la recolecci�n de muestras de sangre con y sin anticoagulante, para las determinaciones pertinentes siguiendo el procedimiento de rutina.

 

 

Instrumento de recolecci�n de datos

Una vez identificados los casos que cumpl�an con los criterios de selecci�n se procedi� a la recolecci�n de datos, en una matriz que fue codificada con una numeraci�n ar�biga seguida del seud�nimo �paciente� y del a�o de recolecci�n de la muestra (1-paciente-2023), a fin de asegurar el uso de datos an�nimos o sin informaci�n personal o que permita la identificaci�n del paciente. En dicha base de dato se incluyeron tambi�n datos demogr�ficos como la edad y sexo, adem�s de los resultados obtenidos de los par�metros necesarios para el estudio (valores hem�ticos y bioqu�micos, pruebas serol�gicas para dengue).

 

Biometr�a hem�tica

El personal autorizado determin� de manera automatizada y utilizando reactivos estandarizados para el analizador de hematolog�a autom�tico (BF-6900CRP Dirui�, China). Se aplicaron los siguientes valores de referencia:

Leucocitos:4.5-10x10³/ul; Linfocitos:28-45%; Neutr�filos:50-65%; Monocitos:0-8%;

Plaquetas:150-450 10³/ul

 

Determinaciones bioqu�micas

Todos los par�metros bioqu�micos (aminotransferasas, urea, creatinina, perfil lip�dico) se realizaron en el laboratorio a trav�s de un autoanalizador de alto rendimiento CS-600B (Dirui�, China). 

Para la correcta interpretaci�n de los resultados se utilizaron los valores de referencia:

AST: Hombres: <a 37 U/L; Mujeres: < a 31 U/L

ALT: Hombres: <a 45 U/L; Mujeres: < a 34 U/L

Colesterol: Hasta 200 mg/dl

Triglic�ridos: Hasta 150 mg/dl

Urea: 10 - 50 mg/dl

Creatinina: Hombres 0.6 - 1.3 mg/dl; Mujeres 0.6 - 1.1 mg/dl; Ni�os 0.3 - 1.1 mg/dl

 

 

 

 

Determinaci�n de anticuerpos s�ricos IgM e IgG anti-Dengue y ant�geno NS1

Para detectar cualitativamente los anticuerpos IgG e IgM y el ant�geno NS1 del virus dengue en las muestras para el diagn�stico de la infecci�n, se utiliz� la prueba de inmunocromatograf�a de tipo cassette o prueba r�pida del dengue (ALL TEST�, China).

Todas las muestras fueron procesadas en el Laboratorio del Centro Cl�nico Quir�rgico Ambulatorio Hospital del D�a Nueva Loja y una vez obtenidos los resultados, las muestras fueron eliminadas como desechos infecciosos y cortopunzantes de acuerdo a la normativa vigente desde el 2019 en el Ecuador (43).

 

C�lculo de la prevalencia

Se aplic� la siguiente f�rmula:

Prevalencia: N�mero de casos presentes de dengue/Total de la poblaci�n estudiada durante el periodo de tiempo del estudio x 100. Se report� en valores porcentuales y relativos de acuerdo a edad y sexo de los pacientes.

 

An�lisis estad�stico

En el an�lisis de los resultados mediante estad�stica descriptiva, los datos fueron expresados en valores de frecuencias relativas y absolutas, tabulados y analizados mediante el uso apropiado del programa estad�stico Graph Pad Prism 8.0�. La asociaci�n de las variables o estad�stica inferencial fue analizada por la prueba del Ji-cuadrado, con test exacto de Fisher para variables cualitativas. El nivel de significancia considerado fue de p<0,05.

 

Resultados

Para calcular la prevalencia del Dengue seg�n el sexo y edad de los pacientes, se registraron un total de 1342 casos atendidos en el Centro Cl�nico Quir�rgico Ambulatorio Hospital del D�a Nueva Loja en el a�o 2023 con sospecha cl�nica de dengue, de ese total se seleccionaron 300 registros de infecci�n confirmada por laboratorio, de los cuales al aplicar los criterios de selecci�n permanecieron 250 pacientes, distribuidos en 126 ni�os y adolescentes de 1 a 18 a�os y 124 adultos de 19 a 84 a�os, lo que permiti� calcular la prevalencia seg�n la siguiente f�rmula:

Prevalencia de periodo: N�mero de casos confirmados de dengue /Total de pacientes���� atendidos durante el periodo de tiempo del estudio x 100, sustituyendo:

Prevalencia de dengue: 250/1342 x100= 0,186 x 100= 18,6%

Prevalencia de dengue en ni�os y adolescentes: 126 /1342 x100= 0,094 x 100= 9,4%

Prevalencia de dengue en adultos: 124/1342 x 100=0,092 x 100= 9,2%

 

Tabla 1: Prevalencia de infecci�n por dengue seg�n la edad y el sexo de los pacientes atendidos en el Centro Cl�nico Quir�rgico Ambulatorio Hospital del D�a Nueva Loja en el a�o 2023.

*p<0,05 con respecto al resto de los grupos etarios del mismo sexo

 

Con el fin de caracterizar la prevalencia del dengue durante el a�o 2023, la cual correspondi� a 18,6%, distribuida en 9,4% en ni�os y 9,2% en adultos; se determin� que la edad de estos pacientes estuvo en un rango de 1 a 84 a�os con una media y desviaci�n est�ndar de 28�19 a�os. La prevalencia del dengue seg�n el sexo y la edad, evidenci� una frecuencia ligeramente mayor en la poblaci�n femenina que en la masculina, tanto en los ni�os como en los adultos, sin diferencias por sexo; mientras que la prevalencia seg�n la edad de la poblaci�n, fue significativamente mayor (p<0,001) en el grupo de escolares de 6-11 a�os y en los adultos j�venes y medio de 19 a 49 a�os al comparar con el resto de los grupos dentro del mismo sexo (Tabla 1).

Al describir los par�metros hematol�gicos en los pacientes con dengue seleccionados durante el periodo del estudio, se observ� que las concentraciones expresadas en promedio y desviaci�n est�ndar (�DE) correspondientes a linfocitos, eosin�filos, monocitos y plaquetas fueron significativamente diferentes (p=0,001) en el grupo de pacientes cuyos valores estuvieron alterados o fuera del rango de referencia respectivo, al comparar con sus respectivos concentraciones basales o normales, con incremento marcado en las subpoblaciones de linfocitos, eosin�filos y monocitos. Tambi�n se observ� un descenso en los leucocitos y las plaquetas. La mayor�a de los pacientes estuvieron dentro del rango de referencia, sin embargo, al evaluar la frecuencia de pacientes con valores alterados dentro de los par�metros estudiados, los mayores porcentajes se observaron para linfocitos (49,6%), monocitos (38,0%) y leucocitos totales (36,0%) (Tabla 2).�

 

Tabla 2: Par�metros hematol�gicos en pacientes con dengue atendidos en el Centro Cl�nico Quir�rgico Ambulatorio Hospital del D�a Nueva Loja en el a�o 2023.

*p=0,001 con respecto al grupo basal respectivo

 

En cuanto a los par�metros bioqu�micos analizados en los pacientes con dengue, fue evidente un incremento significativo (p<0,05) en las concentraciones s�ricas para ambas aminotransferasas (AST y ALT) y para el colesterol total y los triglic�ridos con respecto a sus valores basales o de referencia respectivos. La frecuencia de valores alterados en estos pacientes fue mayor en los triglic�ridos (42,0%), AST (38,0%) y colesterol (34,4%) (Tabla 3).

 

Tabla 3: Concentraciones s�ricas de par�metros bioqu�micos en pacientes con infecci�n confirmada por virus Dengue.

*p<0,05 con respecto al grupo basal respectivo

 

Para dar cumplimiento al cuarto objetivo espec�fico se determin� la asociaci�n estad�stica entre los par�metros hematol�gicos y bioqu�micos con los marcadores serol�gicos de infecci�n aplicados en la confirmaci�n diagn�stica en los pacientes seleccionados en el estudio. Para ello se evalu� la frecuencia de valores normales y alterados detectados con la positividad en los marcadores serol�gicos (NS1 e IgM/IgG) encontr�ndose asociaci�n significativa entre los recuentos de leucocitos totales, monocitos y plaquetas; as� como colesterol y triglic�ridos con el ant�geno NS1 del DENV; mientras que los linfocitos y triglic�ridos estuvieron asociados a los anticuerpos IgM/IgG anti-dengue (Tabla 4).

 

 

Tabla 4: Asociaci�n de par�metros hematol�gicos y bioqu�micos con los marcadores serol�gicos de infecci�n por virus Dengue.

 

Discusi�n

Actualmente, el DEN es un problema en m�s de 120 pa�ses, y 2.5 mil millones de personas en todo el mundo podr�an contraer la enfermedad. En algunos pa�ses, como Ecuador, la enfermedad ha alcanzado estado de endemicidad, induciendo complicaciones de salud significativas en la poblaci�n (3). El espectro cl�nico incluye formas m�s severas de la enfermedad como el dengue con signos de alarma (DCSA) y dengue grave (DG) que conducen a complicaciones potencialmente fatales. La presentaci�n cl�nica tanto en adultos como en ni�os var�a y depende de la gravedad de la infecci�n, el estado inmunol�gico, la edad y los antecedentes gen�ticos (13,16). Seg�n estudios previos, la infecci�n por DEN altera las c�lulas sangu�neas y modifica los par�metros hematol�gicos (44). Tambi�n se ha informado sobre m�ltiples par�metros bioqu�micos, con resultados contradictorios en cuanto a su valor predictivo en DEN (7,8). En la presente investigaci�n retrospectiva se determin� la prevalencia del DEN y su asociaci�n a par�metros hematol�gicos y bioqu�micos rutinarios en pacientes de todas las edades atendidos en el Centro Cl�nico Quir�rgico Ambulatorio Hospital del D�a Nueva Loja en Ecuador, durante el a�o 2023.

La prevalencia general del DEN en el periodo del estudio fue del 18,6%, distribuida homog�neamente en 9,4% en ni�os y 9,2% en adultos. Al caracterizar demogr�ficamente esta prevalencia seg�n sexo y edad, se evidenci� un ligero predominio de ni�as en comparaci�n con los ni�os y de hombres versus las mujeres en los adultos, mientras que las edades mayormente afectadas fueron los escolares y adultos j�venes y medios seleccionados en el estudio. Estos resultados, permitieron conocer el estado serol�gico de los pacientes de Nueva Loja, donde como parte de la Amazon�a ecuatoriana, se ha descrito una baja prevalencia del DEN, destac�ndose que, en esa zona, las provincias de mayor prevalencia son Morona Santiago, Pastaza y Orellana (45), y est� asociada a factores como una mayor humedad y periodo de precipitaci�n m�s alta (46).

La prevalencia encontrada resulta baja en un pa�s end�mico como Ecuador, sin embargo, hay que tomar en cuenta que se estudi� una zona con antecedentes de baja prevalencia para el DEN; no obstante, es comparable al comparar con la reportada en el estudio de Ou�draogo y col. (47) donde la prevalencia del DEN se calcul� en 8,16% (en adultos de Burkina Faso en �frica Occidental. Tambi�n resulta baja al comparar con pa�ses como Vietnam donde se han descrito prevalencias significativamente altas en todas las edades, alcanzando hasta 89,7% de transmisi�n comunitaria (48). Estos estudios al igual que el presente ponen en relieve la necesidad de una vigilancia continua y de medidas de control espec�ficas.

Un estudio en Argentina llevado a cabo por Kantor (49) evidenci� que la mayor prevalencia de casos fue en edades de 10 a 39 a�os, con un 27% de los casos en menores de 20 a�os, con 42 fallecidos. El presente estudio la prevalencia fue similar entre adultos y ni�os; sin embargo, es coincidente la edad de escolares y adultos j�venes y medios como los mayormente afectados. En Brasil Pinotti y col. (50) han oobservado recientemente, que la incidencia del DENV se concentr� en individuos m�s j�venes durante el resurgimiento del DEN despu�s de la pandemia de COVID-19 y la aparici�n del ZIKV. Con respecto al sexo, Rehman y col. (27) encontraron que la infecci�n por el DENV fue m�s prevalente en el grupo masculino (68,09%) que en el femenino (31,1%), al comparar con las observadas en este estudio de 54,0% en hombres y 46,0% en mujeres, son m�s bajas, pero coincidentes en el sexo m�s frecuentemente afectado por el DEN.

En la b�squeda de marcadores de severidad y de ayuda diagn�stica para el dengue, se evaluaron par�metros hematol�gicos y bioqu�micos determinados rutinariamente en el laboratorio. En cuanto a los hallazgos hematol�gicos, se observ� que la mayor�a de los pacientes estuvieron dentro de rango de referencia, sin embargo, al evaluar la frecuencia de pacientes con valores alterados dentro de los par�metros estudiados, los mayores porcentajes de anormalidad se observaron para los contajes linfocitarios (49,6%) para linfocitosis, de monocitos (38,0%) para monocitosis y en leucocitos totales (36,0%) para leucopenia. Sin dejar de mencionar la trombocitopenia observada en el 30,4% de los pacientes con DEN.

A este respecto se ha informado en concordancia, que la leucopenia es uno de los cambios hematol�gicos que resultan en un recuento menor a 2x10³/μL mientras que la trombocitopenia puede ocurrir en el 88% de los pacientes con DEN. Estos autores evidenciaron que tanto la leucopenia como la trombocitopenia son m�s graves en las etapas febril y cr�tica, mientras que la neutrofilia y la linfopenia son predominantemente graves en la etapa febril. Estos resultados implican que las consecuencias asociadas con la infecci�n por DENV son m�s graves en las primeras etapas y tienden a mejorar a medida que el paciente progresa hacia la recuperaci�n (51). En la presente investigaci�n no se dio seguimiento seg�n las etapas cl�nicas del DEN ni seg�n la clasificaci�n cl�nica propuesta por la OMS (2), lo que podr�a considerarse una limitaci�n; sin embargo por ser un estudio retrospectivo, el control de variables es dif�cil y la informaci�n desde el punto de vista cl�nico no siempre est� disponible; es por ello que se recomienda la realizaci�n de estudios prospectivos correlacionales que permitan dar seguimiento a la evoluci�n del paciente por etapas y la correcta interpretaci�n delo par�metros de laboratorio analizados.

Asimismo, Rosenberg y col. (5) evaluaron indicadores de diagn�stico temprano del DEN versus otras enfermedades febriles en Asia y Am�rica Latina, encontraron una prevalencia de 36% de DEN y 34% con otras enfermedades febriles. El recuento de plaquetas y de leucocitos tuvieron una fuerte asociaci�n con el DEN y destacan que estos resultados confirman el importante papel de los recuentos de plaquetas y gl�bulos blancos en el diagn�stico del DEN. Un estudio realizado por Mahmood y col. (9) sobre predictores cl�nicos y bioqu�micos de mortalidad en pacientes con DEN, determinaron que la leucocitosis y la lesi�n renal aguda fueron predictores independientes significativos de mortalidad. Sin embargo; en la presente investigaci�n no se observ� leucocitosis en ninguno de los pacientes estudiados, y los par�metros de urea y creatinina fueron moderadamente alterados, esto podr�a deberse a que eran pacientes ambulatorios, probablemente con una forma cl�nica menos severa, sin estancia hospitalaria registrada.��

Los par�metros bioqu�micos evaluados en este estudio permitieron demostrar un aumento significativo en las concentraciones s�ricas de ambas aminotransferasas (AST y ALT) y para el colesterol total y los triglic�ridos con respecto a sus valores basales respectivos, mientras que las concentraciones de urea y creatinina resultaron ligeramente incrementadas en el 11,6% y 22,0% de los pacientes. La frecuencia de valores alterados en los pacientes con DEN fue mayor en los triglic�ridos (42,0%), AST (38,0%) y colesterol (34,4%). En comparaci�n a ello, Rojas-Jaimes y Ramos-Castillo (6) reportaron en la mayor�a de pacientes hospitalizados con DG, elevaci�n s�rica de transaminasas y creatinina, mientras que el recuento de plaquetas fue normal, pero existi� plaquetopenia en el grupo de 10 a 19 a�os.

Veliz- Castro y col. (8) en 110 pacientes ecuatorianos con diagn�stico confirmado de infecci�n por DENV, encontraron, al comparar con un grupo control, diferencias significativas en los valores de colesterol total y la frecuencia de elevaci�n de ambas aminotransferasas (AST y ALT) fue alta en pacientes con DEN. Tambi�n Mukherjee y col. (29) plantearon la necesidad de identificar tempranamente pacientes con DG para el manejo adecuado del DEN y detectaron niveles significativamente m�s altos de prote�nas de fase aguda, AST y ALT que podr�an actuar como biomarcadores potenciales para predecir la gravedad del DEN durante la etapa temprana.

Tal como se evidencia en este estudio, se ha descrito que el DENV tambi�n puede causar disfunci�n hep�tica que var�a desde lesi�n leve hasta lesi�n grave de los hepatocitos. En el reporte de caso reportado recientemente por �lvarez-Garc�a y col. (52) en Espa�a, destacan en los hallazgos de laboratorio, anemia y trombocitopenia, as� como niveles muy elevados de ambas transaminasas. Estos resultados evidencian que el h�gado es uno de los �rganos m�s afectado en el DEN, lo que suele provocar cambios en los par�metros de las pruebas de funci�n hep�tica. Pokharel y col. (53) en 220 pacientes adultos con DEN de Nepal, con 51,36% hombres y 49,64% mujeres, observaron niveles elevados de AST y ALT s�rica en el 55% y 36,36% de los pacientes, respectivamente. Tambi�n encontraron trombocitopenia en una frecuencia de 41,82% y leucopenia en 40% y un nivel bajo de hemoglobina en 14,09% de los participantes. Estos autores, as� como los resultados obtenidos en la presente investigaci�n, confirman que el aumento de los niveles de transaminasas s�ricas y la trombocitopenia son hallazgos de laboratorio comunes en pacientes con DEN.

La falta de m�todos de diagn�stico sensibles en la fase temprana de la enfermedad es uno de los problemas desafiantes en las pr�cticas cl�nicas. En el DEN esta b�squeda ha sido ampliamente estudiada, en especial porque la mayor�a de los pacientes est�n ubicados en pa�ses de bajos y medianos ingresos y el diagnostico con pruebas r�pidas es una herramienta muy utilizada (5,18). En este estudio se determin� la relaci�n entre los par�metros hematol�gicos y bioqu�micos con los marcadores serol�gicos (NS1 e IgM/IgG) de infecci�n por virus Dengue aplicados en la confirmaci�n diagn�stica en los pacientes seleccionados en el estudio, encontr�ndose asociaci�n significativa entre los recuentos de leucocitos totales, monocitos, plaquetas, colesterol y triglic�ridos con el ant�geno NS1 del DENV; mientras que los linfocitos y triglic�ridos estuvieron asociados a los anticuerpos IgM/IgG anti-dengue.�

Comparando con estos hallazgos, Luvira y col. (31) al estudiar el rendimiento diagn�stico de diferentes pruebas en comparaci�n con la detecci�n por PCR, la NS1 tuvo 76,5% sensibilidad, sin embargo, se considera una t�cnica sencilla y aplicable que podr�a aumentar el rendimiento diagn�stico del DEN en el punto de atenci�n, en especial en entornos rurales. Otro estudio llevado a cabo por Bhattarai y col. (7) sobre la asociaci�n de par�metros hematol�gicos y bioqu�micos con marcadores serol�gicos de la infecci�n aguda por DENV, compararon determinaciones hematol�gicas y bioqu�micas entre participantes NS1 y/o IgM positivos. Se demostr� trombocitopenia, leucopenia, nivel de glucosa, AST y monocitosis como par�metros significativos en el grupo positivo solo para NS1. Tambi�n, Sunari y col. (15) al evaluar la NS1 y los par�metros hematol�gicos como predictores de la gravedad de la infecci�n por DENV encontraron que los niveles de leucocitos y plaquetas mostraron un efecto significativo sobre la positividad de NS1 en ni�os, lo que permite confirmar que el ant�geno NS1 puede utilizarse como predictor para la gravedad de la infecci�n por DENV en ni�os, sin embargo en la presente investigaci�n se encontr� asociaci�n independientemente de la edad del paciente, sentando las bases para futuras investigaciones donde se recomienda se profundice este aspecto en poblaciones de adultos, a partir de los hallazgos encontrados.

Notablemente, en esta investigaci�n se encontr� una asociaci�n entre las variables del estudio que permiten confirmar la hip�tesis de trabajo, al tiempo que se aportan evidencias concisas� y claras del valor predictivo que par�metros hematol�gicos y bioqu�micos de rutina y de relativo bajo costo, pueden aportar a la evoluci�n y el diagn�stico del DEN, sin dejar de mencionar la importancia de continuar en la b�squeda, e incluir las manifestaciones cl�nicas y la fase de evoluci�n de la enfermedad, lo que permitir� enriquecer futuras investigaciones en un tan importante tema de salud como es el DEN, no solo a nivel local o nacional sino mundial.

 

Conclusiones

La prevalencia del dengue durante el a�o 2023 en el grupo de pacientes atendidos en el Centro Cl�nico Quir�rgico Ambulatorio Hospital del D�a Nueva Loja fue de 18,6%, con m�s casos registrados de dengue en los grupos etarios de escolares y los adultos j�venes independientemente del sexo de los pacientes con infecci�n confirmada.

La mayor�a de los pacientes con dengue, seleccionados durante el periodo del estudio, presentaron contajes de los par�metros hematol�gicos dentro del rango de referencia, sin embargo, en el grupo de pacientes cuyos valores resultaron alterados, cursaron con linfocitosis, eosinofilia, monocitosis, leucopenia y trombocitopenia en frecuencias variables.

En cuanto a los par�metros bioqu�micos analizados en los pacientes con dengue, se evidenciaron concentraciones s�ricas significativamente altas para las aminotransferasas (AST y ALT), colesterol total y triglic�ridos, confirmando afectaci�n hep�tica y desregulaci�n en el metabolismo de los l�pidos durante la infecci�n.��

Se encontr� asociaci�n entre los recuentos de leucocitos totales, monocitos y plaquetas; as� como colesterol y triglic�ridos con el marcador serol�gico NS1; mientras que los linfocitos y triglic�ridos estuvieron asociados a los anticuerpos IgM/IgG anti-dengue. Estos hallazgos en conjunto sugieren el potencial uso de estos par�metros como marcadores pron�sticos en la fase aguda, especialmente en entornos con recursos limitados donde las pruebas r�pidas representan una herramienta muy �til.

 

Recomendaciones

A partir de los presentes hallazgos, realizar investigaciones futuras prospectivas longitudinales que incluyan el seguimiento de los pacientes de acuerdo a la fase y el tipo de dengue, y realizar an�lisis comparativo en poblaciones de adultos, donde el uso de pruebas rutinarias como par�metros de valor predictivo todav�a plantean algunos vac�os cient�ficos.

Divulgar los resultados de la presente investigaci�n, no solo a la comunidad cient�fica sino a la comunidad m�dica, a fin de promover la aplicaci�n de los par�metros hematol�gicos y bioqu�micos encontrados como potenciales indicadores predictivos de riesgo de aparici�n de manifestaciones cl�nicas de mayor severidad y en especial por su disponibilidad, al ser de detecci�n rutinaria en el laboratorio cl�nico.

Aplicar y fortalecer estrategias de prevenci�n y seguimiento de la gravedad del dengue en las poblaciones vulnerables con riesgo a padecer infecciones secundarias, a fin de fortalecer la vigilancia y el subregistro de casos.

 

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