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Eficacia del manejo terap�utico del Alzheimer en adultos mayores. Revisi�n Bibliogr�fica

 

Efficacy of therapeutic management of Alzheimer's in older adults. Bibliographic Review

 

Efic�cia do manejo terap�utico da doen�a de Alzheimer em idosos. Revis�o Bibliogr�fica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: npogo1@utmachala.edu.ec

Ciencias de la Salud

Art�culo de Investigaci�n

 

* Recibido: 21 de septiembre de 2024 *Aceptado: 15 de octubre de 2024 * Publicado: �18 de noviembre de 2024

         I.            Carrera de Medicina, Universidad T�cnica de Machala, Ecuador.

       II.            Carrera de Medicina, Universidad T�cnica de Machala, Ecuador.

     III.            Carrera de Medicina, Universidad T�cnica de Machala, Ecuador.

    IV.            Carrera de Medicina, Universidad T�cnica de Machala, Ecuador.

      V.            Carrera de Medicina, Universidad T�cnica de Machala, Ecuador.

    VI.            Carrera de Medicina, Universidad T�cnica de Machala, Ecuador.

  VII.            Especialista en Medicina Cr�tica y Cuidado Intensivo, Docente Tutor, Universidad T�cnica de Machala, Ecuador.

Resumen

La enfermedad de Alzheimer es una patolog�a neurodegenerativa que afecta principalmente a personas mayores, caracterizada por deterioro cognitivo progresivo debido a la acumulaci�n de β-amiloide y ovillos de tau en el cerebro, lo cual provoca degeneraci�n neuronal. Este estudio revisa la literatura sobre estrategias terap�uticas para el tratamiento del Alzheimer, evaluando su efectividad y proponiendo un enfoque integral para mejorar la calidad de vida de los pacientes. Se emple� un enfoque cualitativo y una b�squeda en bases de datos como PubMed y Scopus, usando t�rminos como �Alzheimer's disease treatment� y �pharmacological management of Alzheimer's disease�. Los resultados muestran que el manejo actual incluye inhibidores de la colinesterasa, memantina y anticuerpos monoclonales, que buscan reducir s�ntomas y retrasar la progresi�n de la enfermedad. Tambi�n se destaca la importancia de tratamientos no farmacol�gicos, como la estimulaci�n cognitiva y el apoyo a cuidadores, para mejorar la calidad de vida. En conclusi�n, un enfoque multidisciplinario que combine terapias farmacol�gicas y no farmacol�gicas es fundamental para el manejo efectivo del Alzheimer.

Palabras Claves: enfermedad de Alzheimer; manejo farmacol�gico; inhibidores de la colinesterasa; anticuerpos monoclonales.

 

Abstract

Alzheimer's disease is a neurodegenerative pathology that mainly affects older people, characterized by progressive cognitive deterioration due to the accumulation of β-amyloid and tau tangles in the brain, which causes neuronal degeneration. This study reviews the literature on therapeutic strategies for the treatment of Alzheimer's, evaluating their effectiveness and proposing a comprehensive approach to improve the quality of life of patients. A qualitative approach and a search was used in databases such as PubMed and Scopus, using terms such as �Alzheimer's disease treatment� and �pharmacological management of Alzheimer's disease�. The results show that current management includes cholinesterase inhibitors, memantine and monoclonal antibodies, which seek to reduce symptoms and delay the progression of the disease. The importance of non-pharmacological treatments, such as cognitive stimulation and support for caregivers, to improve quality of life is also highlighted. In conclusion, a multidisciplinary approach combining pharmacological and non-pharmacological therapies is essential for the effective management of Alzheimer's.

Keywords: Alzheimer's disease; pharmacological management; cholinesterase inhibitors; monoclonal antibodies.

 

Resumo

A doen�a de Alzheimer � uma patologia neurodegenerativa que afeta principalmente pessoas idosas, caracterizada por deteriora��o cognitiva progressiva devido ao ac�mulo de emaranhados de β-amil�ide e tau no c�rebro, o que causa degenera��o neuronal. Este estudo revisa a literatura sobre estrat�gias terap�uticas para o tratamento da doen�a de Alzheimer, avaliando sua efic�cia e propondo uma abordagem abrangente para melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Utilizou-se abordagem qualitativa e busca em bases de dados como PubMed e Scopus, utilizando termos como �Alzheimer's Disease Treatment� e �pharmacological management of Alzheimer's Disease�. Os resultados mostram que o manejo atual inclui inibidores da colinesterase, memantina e anticorpos monoclonais, que buscam reduzir os sintomas e retardar a progress�o da doen�a. Destaca-se tamb�m a import�ncia dos tratamentos n�o farmacol�gicos, como a estimula��o cognitiva e o apoio aos cuidadores, para a melhoria da qualidade de vida. Em conclus�o, uma abordagem multidisciplinar que combine terapias farmacol�gicas e n�o farmacol�gicas � essencial para o tratamento eficaz da doen�a de Alzheimer.

Palavras-chave: doen�a de Alzheimer; manejo farmacol�gico; inibidores da colinesterase; anticorpos monoclonais.

 

Introducci�n

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma m�s com�n de demencia, representando entre el 60% y el 80% de los casos. Este trastorno neurodegenerativo se caracteriza por la acumulaci�n de placas de β-amiloide y ovillos neurofibrilares de tau en el cerebro, lo que provoca una p�rdida de sinapsis y una degeneraci�n neuronal progresiva. Aunque la mayor�a de los casos son de origen espor�dico, un peque�o porcentaje est� asociado con mutaciones en los genes APP, PSEN1 y PSEN2, relacionadas con una aparici�n temprana de la enfermedad antes de los 65 a�os. Tanto en los casos de inicio temprano como en los tard�os, la EA tiene un impacto significativo en millones de familiares y cuidadores, quienes enfrentan el declive cognitivo prolongado de sus seres queridos (Breijyeh & Karaman, 2020; Khan et al., 2020; Scheltens et al., 2021).

La frecuencia de la EA var�a a nivel global, con tasas estimadas del 4,4% en personas de 65 a�os o m�s en Europa y del 6,4% en mayores de 60 a�os en Am�rica del Norte. A nivel mundial, el envejecimiento poblacional est� impulsando un aumento de esta enfermedad, que afecta actualmente a m�s de 55 millones de personas. Se estima que este n�mero podr�a alcanzar los 82 millones en 2030 y los 139 millones en 2050. La prevalencia de EA se duplica aproximadamente cada cinco a�os entre las personas mayores de 65 a�os, convirti�ndose en un desaf�o importante para los sistemas de salud globales y las econom�as debido a los altos costos de atenci�n (Alzheimer & Association, 2024; Rostagno, 2023).

En los Estados Unidos, aproximadamente el 9,7% de las personas mayores de 70 a�os padece Alzheimer, mientras que en Europa la prevalencia entre personas mayores de 65 a�os es del 4,4% (5,6). Las cifras reflejan disparidades regionales en el impacto de la enfermedad, siendo m�s elevadas en Am�rica del Norte y Europa en comparaci�n con �frica y Asia. La incidencia tambi�n var�a entre g�neros, ya que las mujeres presentan una prevalencia m�s alta que los hombres en edades avanzadas. Este aspecto, junto con factores gen�ticos y vasculares, sugiere una susceptibilidad diferencial por g�nero que incrementa la carga en el �mbito familiar y social (Alzheimer�s Disease International et al., 2023).

A nivel regional, la prevalencia de demencia en Am�rica Latina es de alrededor del 4,6% en personas mayores de 60 a�os, con cifras ligeramente superiores en Brasil y Cuba. La r�pida expansi�n de la poblaci�n anciana en los pa�ses latinoamericanos, junto con factores como la educaci�n y el estilo de vida, influye en la carga de la enfermedad en la regi�n (Qiu et al., 2009). En pa�ses de ingresos bajos y medios, la prevalencia de demencia es generalmente menor que en las naciones desarrolladas; Sin embargo, el crecimiento poblacional anticipa que la carga social y econ�mica aumentar� significativamente en las pr�ximas d�cadas (Alzheimer�s Disease International et al., 2023).

En Ecuador, la situaci�n es alarmante debido a la prevalencia creciente entre los adultos mayores. En 2021, el Ministerio de Salud P�blica (MSP) atendi� a 2,632 personas con Alzheimer a nivel nacional, siendo la mayor�a de los pacientes adultos mayores de 65 a�os y predominantemente mujeres (Ministerio de Salud P�blica, 2022). En Quito, el Hospital del Adulto Mayor ofrece terapias de psicoestimulaci�n para pacientes con demencia leve y moderada, con el fin de ralentizar el progreso de la enfermedad mediante actividades cognitivas y f�sicas. Estos programas buscan mantener la autonom�a de los pacientes por m�s tiempo y aliviar la carga sobre los familiares y cuidadores (Alzheimer & Association, 2024; Ministerio de Salud P�blica, 2022). As� mismo, el MSP ofrece programas que entrenan a los familiares en el manejo adecuado de los pacientes, mejorando as� su calidad de vida y reduciendo las complicaciones derivadas del avance de la enfermedad (Ministerio de Salud P�blica, 2022).

El objetivo de este estudio es realizar una revisi�n exhaustiva de la literatura disponible sobre las estrategias terap�uticas para la EA, evaluando su eficacia y proponiendo alternativas para un enfoque integral de tratamiento que mejore la calidad de vida de los pacientes afectados.

 

Materiales y M�todos

Este art�culo de revisi�n se desarroll� bajo el paradigma positivista, adoptando un enfoque cualitativo, con un dise�o b�sico y no experimental. La modalidad descriptiva de la investigaci�n permitir� analizar y resumir el panorama actual de las terapias farmacol�gicas y no farmacol�gicas empleadas en el manejo de la enfermedad de Alzheimer, ofreciendo una visi�n detallada de los tratamientos utilizados y su eficacia.

Para asegurar la calidad y relevancia del estudio, se emplear� la modalidad DQP/CEA/EDREPA. El DQP garantizar� que el trabajo se alinee con las competencias acad�micas esperadas en el �mbito de la investigaci�n sobre la enfermedad de Alzheimer. El CEA proporcionar� criterios de evaluaci�n y acreditaci�n necesarios para validar el contenido, mientras que el EDREPA facilitar� el acceso y desarrollo de recursos educativos relevantes para este tema.

La b�squeda de la literatura se llevar� a cabo utilizando descriptores DESH y MESH, permitiendo una identificaci�n precisa y eficiente de los estudios pertinentes. Se utilizar�n bases de datos de renombre y alta calidad, tales como PubMed, Web of Science, Scopus y Google Scholar. La estrategia de b�squeda incluir� t�rminos como "enfermedad de Alzheimer", "manejo terap�utico", "tratamientos farmacol�gicos", "intervenciones no farmacol�gicas" y "eficacia terap�utica". La combinaci�n de estos t�rminos con operadores booleanos (AND, OR, NOT) optimizada facilitar� una b�squeda exhaustiva de informaci�n para respaldar este art�culo.

Criterios de Inclusi�n y Exclusi�n:

Se consultar� un total de 50 fuentes de informaci�n en idiomas espa�ol e ingl�s, seleccionando la informaci�n relevante conforme a los siguientes criterios de inclusi�n:

1.      Estudios originales y revisiones que aborden aspectos como la definici�n, etiolog�a, epidemiolog�a y manejo terap�utico de la enfermedad de Alzheimer.

2.      Art�culos actualizados (�ltimos 5 a�os) que detallen los tratamientos farmacol�gicos y no farmacol�gicos utilizados en la gesti�n de la enfermedad de Alzheimer.

3.      Estudios que proporcionen datos confiables sobre la eficacia de los diversos enfoques terap�uticos aplicados en esta patolog�a.

Criterios de Exclusi�n:

De las 50 fuentes consultadas, se excluyeron 17, resultando en un total de 33 seleccionadas. Los criterios de exclusi�n incluyeron:

1.      Fuentes no directamente relacionadas con la tem�tica del manejo de la enfermedad de Alzheimer.

2.      Estudios que presenten datos insuficientes o metodolog�as poco claras.

3.      Revisiones con un alto grado de antig�edad o con informaci�n considerada poco confiable.

La recolecci�n de informaci�n se llev� a cabo durante un periodo de 3 meses, tiempo en el cual se realizaron b�squedas exhaustivas. Adem�s, se realiz� un an�lisis de las fuentes seleccionadas que permitiera proporcionar al lector informaci�n organizada y fiable.

 

Resultados y discusi�n

El da�o causado por la enfermedad de Alzheimer incluye desde regiones l�mbicas espec�ficas hasta el hipocampo, la neocorteza y varios n�cleos subcorticales. Este proceso se caracteriza sobre todo por la p�rdida de neuronas colin�rgicas lo que resulta en una deficiencia de acetilcolina, afectando de esta manera la funci�n cognitiva, siendo la principal manifestaci�n en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Se debe considerar dos eventos patol�gicos de suma importancia en los pacientes con Alzheimer, el primero es el dep�sito extracelular de p�ptido β- amiloide en el par�nquima cerebral dando lugar a las denominadas �placas seniles� y en los vasos sangu�neos cerebrales, el segundo es la formaci�n de ovillos neurofibrilares dentro de las neuronas, estos son el resultado de agregados de la forma hiperfosforilada de la prote�na tau, esta es una prote�na neuronal que se asocia a microt�bulos (Lorenzo et al., 2015). El p�ptido AB se produce por la prote�lisis de la prote�na precursora de amiloide (APP), siendo esta una prote�na transmembrana abundante en las neuronas, esta puede procesarse por dos v�as (Hern�ndez-Contreras et al., 2021):

V�a amiloidog�nica: En esta situaci�n la prote�na interact�a con una enzima llamada α-secretasa la cual realiza una escisi�n a nivel del dominio transmembranal, esto impide la formaci�n del p�ptido AB y da lugar a la aparici�n de formas solubles de APP que se caracterizan por ser neuroprotectoras y neurotr�ficas (Carvajal, 2016; Hern�ndez-Contreras et al., 2021).

V�a no amiloidog�nica: A trav�s de esta v�a la escisi�n de la APP la realizan dos enzimas llamadas β y γ secretasa, el proceso de prote�lisis da lugar a la formaci�n del p�ptido AB. Este p�ptido es hidrof�bico y se agrega formando olig�meros que se caracterizan por su neurotoxicidad, estos se acumulan y dan origen a placas amiloideas (Carvajal, 2016; Hern�ndez-Contreras et al., 2021).����

En individuos en condiciones normales se produce una m�nima cantidad de AB y se aclara mediante el transporte vascular de la barrera hematoencef�lica, degradaci�n por la microgl�a y drenaje linf�tico (Sheppard & Coleman).

Las placas seniles, compuestas mayormente por p�ptidos amiloides de diversa longitud que se agrupan en l�minas de Aβ, muestran una notable resistencia a su descomposici�n y tienden a ubicarse junto con residuos neuronales, microgl�a y astrocitos activados. Inicialmente se desarrollan en los l�bulos frontal, temporal y occipital de la neocorteza, y luego se extienden por �reas neocorticales adicionales, as� como por la formaci�n del hipocampo y la regi�n entorrinal, alcanzando eventualmente toda la corteza cerebral, el cuerpo estriado y el t�lamo. Se ha observado que la presencia de patolog�a amiloide precede a la aparici�n de tau, y las NFT solo se identifican en �reas donde ya existe amiloide (Sheppard & Coleman). El p�ptido Aβ se genera a partir del procesamiento proteol�tico de la prote�na AβPP, tambi�n conocida como APP, a trav�s de la acci�n secuencial de las enzimas β- y γ-secretasas. La APP, una prote�na integral de membrana, puede seguir dos rutas de procesamiento mutuamente excluyentes, lo que influye en la producci�n de Aβ (Carvajal, 2016).

En cuanto al tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, se centra principalmente en tratar los s�ntomas, por tanto, no act�a sobre la evoluci�n de la enfermedad. El tratamiento est�ndar incluye la modulaci�n de neurotransmisores como la acetilcolina o glutamato, usando inhibidores de la colinesterasa y un antagonista parcial del N- metil-D-aspartato.� Adem�s, el nuevo eje terap�utico propone la utilizaci�n de anticuerpos monoclonales dirigidos contra el amiloide (Alonso et al., 2021; Lakhan, 2024)

Los inhibidores de la colinesterasa son f�rmacos que han demostrado ser eficaz en la enfermedad en las fases leves y moderadas.� Los medicamentos actualmente aprobados que modulan la transmisi�n colin�rgica incluyen tres inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa: donepezilo, rivastigmina y galantamina (Khan et al., 2020).� La hip�tesis colin�rgica sugiere que la enfermedad de Alzheimer se relaciona con una disminuci�n en la producci�n de acetilcolina (ACh). Una estrategia terap�utica para mejorar la funci�n cognitiva y la actividad neuronal es aumentar los niveles de ACh mediante la inhibici�n de la enzima acetilcolinesterasa (AChE) (Breijyeh & Karaman, 2020). Aunque los inhibidores de la colinesterasa tienen una eficacia limitada para frenar el avance de la enfermedad de Alzheimer, otros medicamentos dirigidos al sistema colin�rgico podr�an ofrecer resultados prometedores (H. Ferreira-Vieira et al., 2016).

La transmisi�n colin�rgica depende de diversas prote�nas que participan en la s�ntesis, almacenamiento, transporte y degradaci�n de su neurotransmisor, la acetilcolina (ACh). La ACh se sintetiza en el citoplasma de las neuronas colin�rgicas mediante la enzima colina acetiltransferasa (ChAT), que utiliza colina y acetil-coenzima A (acetil-CoA) como precursores. Luego, el transportador vesicular de acetilcolina (VAChT) transfiere el neurotransmisor desde el citosol hacia las ves�culas sin�pticas (H. Ferreira-Vieira et al., 2016).� Los inhibidores de AChEI bloquean la degradaci�n de la acetilcolina en las sinapsis, permitiendo su acumulaci�n y estimulando los receptores colin�rgicos de manera sostenida (Breijyeh & Karaman, 2020).

El clorhidrato de donepezilo, un compuesto derivado de la piperidina, act�a como un inhibidor central de la acetilcolinesterasa, con efecto r�pido y reversible (Kumar et al., 2023). Se considera el f�rmaco l�der para el tratamiento de la EA (Breijyeh & Karaman, 2020).

El donepezilo es un f�rmaco aprobado por la FDA para tratar la demencia asociada con la enfermedad de Alzheimer en sus fases leve, moderada y avanzada (Marucci et al., 2021). Recientemente, la FDA tambi�n autoriz� un sistema de administraci�n transd�rmica de donepezilo, dise�ado para las mismas indicaciones y con el beneficio de una aplicaci�n m�s sencilla. Esta opci�n es especialmente �til para pacientes con disfagia o problemas de memoria, que podr�an no seguir adecuadamente una dosis diaria (Kumar et al., 2023).

En un estudio de investigaci�n realizado en 60 hospitales distribuidos en 40 ciudades de China, se administr� donepezilo a 808 pacientes con demencia durante un per�odo de 12 semanas (67 % de ellos en etapas moderadas a graves y 56,9 % con diagn�stico de EA). Al final del tratamiento, se observaron mejoras en la funci�n cognitiva, las actividades de la vida diaria (AVD) y los s�ntomas psicol�gicos y emocionales (Zhang & Gordon, 2018).

La rivastigmina es un inhibidor pseudoirreversible de la acetilcolinesterasa (AChE) y la butirilcolinesterasa (BuChE), que act�a al unirse a los dos sitios activos de la AChE (ani�nico y este�rico), evitando as� el metabolismo de la acetilcolina. La BuChE se localiza principalmente en las c�lulas gliales y representa solo el 10% de la actividad de la AChE en el cerebro sano; sin embargo, en el cerebro afectado por EA, su actividad puede aumentar hasta un 40-90%, mientras que la de la AChE disminuye, lo cual se asocia con demencia moderada a grave. La rivastigmina, que se disocia de la enzima m�s lentamente que la AChE, se describe como pseudoirreversible y es metabolizada en la sinapsis tanto por AChE como por BuChE. Utilizada en el tratamiento de la EA en fases leves a moderadas, la rivastigmina ayuda a mejorar la cognici�n y las actividades diarias. La administraci�n oral puede causar efectos secundarios como n�useas, v�mitos, dispepsia, astenia, anorexia y p�rdida de peso. Estos efectos suelen ser la raz�n principal para interrumpir el tratamiento, aunque tienden a mejorar con el tiempo, lo que incrementa la tolerancia al medicamento (Breijyeh & Karaman, 2020).

La galantamina sint�tica recibi� su primera aprobaci�n para el tratamiento de la EA en Suecia en el a�o 2000 y, posteriormente, fue autorizada en la Uni�n Europea y en Estados Unidos (J. K. Kim & Park, 2017).

La galantamina es considerada un f�rmaco de primera l�nea para el tratamiento de la EA en etapas leves a moderadas (Scott & Goa, 2000). Este alcaloide isoquinol�nico terciario tiene un mecanismo de acci�n dual, actuando como inhibidor competitivo de la AChE y uni�ndose alost�ricamente a la subunidad α de los receptores nicot�nicos de acetilcolina para activarlos. La galantamina puede aliviar s�ntomas conductuales, mejorar las actividades de la vida diaria y el rendimiento cognitivo, con una eficacia y tolerabilidad comparables a otros inhibidores de la AChE (Breijyeh & Karaman, 2020).

El uso de anticuerpos monoclonales en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer tiene como objetivo principal atacar y eliminar las placas de prote�na beta-amiloide que se acumulan en el cerebro de los pacientes con esta enfermedad. La administraci�n de anticuerpos monoclonales (mAb) contra formas espec�ficas de Aβ se realiza mediante infusiones intravenosas o inyecciones subcut�neas; en ambos casos, los anticuerpos primero se encuentran en la periferia y deben atravesar la barrera hematoencef�lica (BHE) para alcanzar el par�nquima cerebral (Zampar & Wirths, 2020). Este proceso de transporte es restringido debido a la falta de un sistema activo que facilite el paso de los anticuerpos a trav�s de la BHE, adem�s de la presencia de receptores como el receptor Fc neonatal, que act�an como mecanismos de depuraci�n y eliminaci�n de los anticuerpos en el sistema nervioso central. Como resultado, solo una peque�a fracci�n de los anticuerpos administrados puede detectarse en el cerebro o en el l�quido cefalorraqu�deo (Huang, 2020).

En el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, algunos anticuerpos monoclonales han alcanzado fases avanzadas de investigaci�n, mostrando potencial para reducir las placas de beta-amiloide en el cerebro, una caracter�stica distintiva de la enfermedad. Entre estos, aducanumab es uno de los m�s destacados, ya que se ha dise�ado espec�ficamente para unirse a las formas agregadas de beta-amiloide y facilitar su eliminaci�n. Aunque su desarrollo ha enfrentado controversias debido a los resultados variables en ensayos cl�nicos, en algunas fases avanzadas de estudios se ha observado una reducci�n significativa de las placas amiloides en los pacientes, lo que ha impulsado su aprobaci�n en ciertos contextos regulatorios (Dal-R� Saavedra, 2021).

Otro anticuerpo relevante es lecanemab, que act�a uni�ndose a formas solubles de beta-amiloide, y ha mostrado resultados prometedores en cuanto a ralentizar el avance de los s�ntomas cognitivos del Alzheimer(van Dyck et al., 2023). Asimismo, gantenerumab se encuentra en etapas avanzadas de investigaci�n y se administra de manera subcut�nea, destac�ndose por su capacidad para atravesar la barrera hematoencef�lica y reducir los dep�sitos de amiloide en el cerebro. Aunque estos anticuerpos no representan una cura, su desarrollo es alentador para el tratamiento de esta enfermedad neurodegenerativa, ya que podr�an ofrecer una nueva v�a para retrasar la progresi�n de los s�ntomas en fases tempranas del Alzheimer (Bateman et al., 2023).

Un ensayo cl�nico amplio y controlado ha mostrado que el tratamiento con lecanemab reduce la tasa de deterioro cognitivo en pacientes con Alzheimer en fases iniciales, aunque no detiene ni revierte el deterioro. En 2023, lecanemab fue aprobado para uso en Alzheimer temprano bajo la marca Leqembi, administr�ndose cada dos semanas por v�a intravenosa con evaluaciones regulares de seguridad y eficacia (P�rez Mart�nez, 2023).

Los efectos secundarios comunes de lecanemab incluyen reacciones a la infusi�n, dolores de cabeza, ca�das y anomal�as en las im�genes cerebrales relacionadas con amiloide (ARIA). En raras ocasiones, los pacientes pueden experimentar efectos adversos graves como reacciones de hipersensibilidad y ARIA graves, que pueden incluir edema o microhemorragias. En cuanto a la hepatotoxicidad, los ensayos cl�nicos han mostrado que la incidencia de aumentos en las enzimas hep�ticas es baja y se da con una frecuencia similar a la de los pacientes que recibieron placebo, siendo generalmente leves, temporales y sin s�ntomas (van Dyck et al., 2023). No se han registrado eventos adversos hep�ticos graves ni casos de lesi�n hep�tica evidente. Por lo tanto, hasta ahora, se considera poco probable que lecanemab cause da�o hep�tico cl�nicamente relevante, y no existen evidencias que sugieran que su mecanismo de acci�n sobre el amiloide beta est� asociado con riesgos hep�ticos significativos (Huang, 2020).

A pesar de la promesa que representan, los anticuerpos monoclonales han enfrentado cr�ticas debido a la modesta mejor�a cognitiva observada en los ensayos cl�nicos. Aunque estos tratamientos han demostrado ser efectivos en la reducci�n de la carga amiloide, la correlaci�n entre la disminuci�n de amiloide y la mejora cl�nica no ha sido contundente. Adem�s, el uso de anticuerpos monoclonales no est� exento de riesgos; efectos secundarios como edema cerebral, conocido como ARIA (anomal�as en im�genes relacionadas con amiloide), han sido reportados en un n�mero significativo de pacientes, lo que limita su aplicabilidad generalizada (G�mez-Virgilio et al., 2022)

El desarrollo de anticuerpos monoclonales contin�a siendo un �rea de intensa investigaci�n. La combinaci�n de estos tratamientos con otras terapias dirigidas a diferentes aspectos de la patolog�a del Alzheimer, como la hiperfosforilaci�n de tau o la neuroinflamaci�n, podr�a ofrecer enfoques m�s integrales para el manejo de la enfermedad. Adem�s, el refinamiento de los criterios de selecci�n de pacientes, basados en biomarcadores y caracter�sticas gen�ticas, podr�a mejorar la eficacia de estos tratamientos y minimizar los riesgos asociados (Huang, 2020; Pradier et al., 2018).

La enfermedad de Alzheimer, en sus etapas moderada a grave, requiere un enfoque terap�utico especializado para controlar el deterioro progresivo de las funciones cognitivas. Uno de los tratamientos farmacol�gicos aprobados por la FDA para estos casos es la memantina, un antagonista del receptor NMDA (N-metil-D-aspartato). Este medicamento se utiliza para regular el exceso de actividad del glutamato, un neurotransmisor excitatorio que juega un papel importante en el aprendizaje y la memoria, pero que en exceso puede da�ar las neuronas. En pacientes con Alzheimer, el aumento anormal de glutamato provoca una sobreestimulaci�n de los receptores NMDA, lo cual desencadena una entrada excesiva de calcio en las c�lulas y contribuye a su degeneraci�n y muerte progresiva (Buccellato et al., 2023; Kuns et al., 2024).

La memantina act�a bloqueando los receptores NMDA y, al hacerlo, reduce la entrada de calcio, mitigando el da�o neuronal causado por la excitotoxicidad. De esta manera, el tratamiento con memantina busca ralentizar el progreso de la enfermedad y proteger la funci�n cognitiva de los pacientes. Estudios han demostrado que el uso de este medicamento mejora la relaci�n se�al-ruido en la transmisi�n glutamat�rgica, lo cual optimiza el proceso de comunicaci�n neuronal y protege las neuronas del da�o progresivo. Este f�rmaco es particularmente beneficioso en las fases moderada a grave de la enfermedad, donde la protecci�n neuronal es crucial para mantener la calidad de vida del paciente (A. Y. Kim et al., 2024; Kuns et al., 2024).

La memantina tambi�n se utiliza de forma combinada con inhibidores de la colinesterasa, como el donepezilo. Esta combinaci�n ha sido especialmente efectiva en mejorar la cognici�n y ralentizar el deterioro funcional en personas con Alzheimer moderado a grave. De hecho, la FDA aprob� en 2014 una combinaci�n de liberaci�n prolongada de memantina y donepezilo, bajo el nombre comercial de Namzaric, que se administra una vez al d�a. Esta formulaci�n de dosis fija facilita la adherencia al tratamiento y ha mostrado resultados positivos en la calidad de vida de los pacientes. La combinaci�n con inhibidores de la colinesterasa ha demostrado ser segura y ha permitido retrasar la institucionalizaci�n de los pacientes, ayud�ndoles a mantenerse m�s tiempo en sus entornos familiares (Kuns et al., 2024).

La investigaci�n ha revelado que, aunque la memantina en combinaci�n con donepezilo ofrece beneficios en la enfermedad de Alzheimer moderada a grave, esta combinaci�n no resulta igual de eficaz en fases tempranas o leves de la enfermedad. En estudios espec�ficos, la combinaci�n mostr� efectos significativos en la cognici�n de los pacientes con Alzheimer avanzado, pero no arroj� los mismos resultados en aquellos en etapas leves a moderadas (Buccellato et al., 2023; Lakhan, 2024). Estos hallazgos reflejan la necesidad de personalizar los tratamientos y ajustar las dosis de acuerdo con la fase de la enfermedad para maximizar los beneficios y minimizar los efectos adversos (Lakhan, 2024).

Entre los efectos secundarios de la memantina se encuentran s�ntomas como mareos, dolor de cabeza y confusi�n, los cuales deben ser monitoreados para garantizar que el tratamiento no afecte negativamente el bienestar del paciente (Lakhan, 2024). Otra opci�n para los pacientes con Alzheimer avanzado es la rivastigmina en parches transd�rmicos, aprobada por la FDA en 2013. Este tratamiento, que act�a sobre los receptores colin�rgicos en lugar de los NMDA, demostr� en el estudio ACTION que una dosis m�s alta mejoraba tanto la cognici�n como la funcionalidad en comparaci�n con dosis m�s bajas. En conclusi�n, el uso de memantina, sola o en combinaci�n con otros f�rmacos como los inhibidores de la colinesterasa, representa una opci�n terap�utica valiosa para ralentizar el deterioro cognitivo y funcional en personas con Alzheimer en etapas avanzadas, ofreciendo un enfoque multidimensional para mejorar su calidad de vida (Khan et al., 2020; Lakhan, 2024).

El manejo de los s�ntomas conductuales y psicol�gicos asociados a la enfermedad de Alzheimer en su fase moderada a severa incluye el uso de tratamientos sintom�ticos. Los neurol�pticos, como el Haloperidol, se emplean para el control de s�ntomas como delirios y alucinaciones, aunque su uso se recomienda en la menor dosis posible debido a sus efectos secundarios. Otros agentes, como los antidepresivos y estabilizadores del estado de �nimo, pueden ser beneficiosos para abordar s�ntomas de depresi�n y ansiedad en esta etapa de la enfermedad. Por ejemplo, el citalopram ha mostrado ser efectivo en la estabilizaci�n del estado de �nimo y otros s�ntomas neuropsiqui�tricos, mejorando la calidad de vida de los pacientes. Las intervenciones conductuales incluyen tanto enfoques centrados en el paciente como capacitaci�n para cuidadores, ayudando a gestionar las manifestaciones cognitivas y conductuales. Farmacol�gicamente, se emplean ansiol�ticos, antidepresivos, neurol�pticos y estabilizadores del �nimo seg�n el s�ntoma a tratar. Sin embargo, el uso de neurol�pticos es controvertido debido al riesgo de efectos adversos graves como accidente cerebrovascular, deterioro cognitivo y empeoramiento de s�ntomas motores en algunos tipos de demencia. En general, se recomienda usarlos en dosis m�nimas y con precauci�n en personas mayores (Buccellato et al., 2023; A. Y. Kim et al., 2024).

Para el manejo de la depresi�n, los antidepresivos como el citalopram han mostrado eficacia, aunque su uso est� limitado por los riesgos card�acos asociados con dosis altas. Otros antidepresivos como la sertralina y la fluoxetina no han demostrado beneficios claros, y la mirtazapina tambi�n ha tenido resultados cuestionables. En cuanto a los problemas de sue�o, el uso de trazodona y melatonina ha mostrado beneficios modestos en la calidad del sue�o sin afectar la cognici�n, mientras que los hipn�ticos conocidos como �f�rmacos Z� (como zolpidem) se asocian con un alto riesgo de fracturas. Asimismo, los anticonvulsivos como el �cido valproico se han evaluado para conductas disruptivas, aunque estudios sugieren que no detienen el deterioro cognitivo y tienen efectos t�xicos, limitando su aplicabilidad (Dudas et al., 2019).

El tratamiento no farmacol�gico es un componente esencial en el manejo del Alzheimer y se enfoca en mejorar la calidad de vida de los pacientes y en brindar apoyo a sus cuidadores. Este enfoque incluye intervenciones cognitivas, como la terapia ocupacional y la estimulaci�n cognitiva, que buscan preservar las habilidades mentales y promover la independencia funcional. Adem�s, se promueve la participaci�n en actividades f�sicas y sociales, ya que contribuyen a fortalecer la conexi�n emocional y reducen el aislamiento y la depresi�n. El soporte emocional y educativo para familiares y cuidadores es tambi�n fundamental, junto con estrategias para el manejo del estr�s y la creaci�n de ambientes seguros en el hogar y en centros de cuidado. Esta estrategia integral se adapta a las necesidades individuales de cada paciente, con el objetivo de maximizar su bienestar y preservar su calidad de vida durante la progresi�n de la enfermedad (Alonso et al., 2021)

Aunque no existe una dieta espec�fica para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA), algunos enfoques alimenticios han mostrado posibles beneficios. Un ejemplo es el caprilideno (Axona), un producto m�dico que se convierte en cuerpos cet�nicos, los cuales el cerebro puede usar como fuente de energ�a alternativa cuando la capacidad de procesar glucosa est� disminuida, algo com�n en personas con EA. En un estudio, los pacientes con EA leve a moderada que tomaron caprilideno mantuvieron su funci�n cognitiva, mientras que aquellos que tomaron un placebo presentaron un mayor deterioro, especialmente en aquellos sin el genotipo APOE E4 (Lakhan, 2024).

La actividad f�sica regular puede influir en la progresi�n de la enfermedad de Alzheimer (EA) y podr�a proteger la salud cerebral. Se ha observado que los pacientes con EA leve que tienen buena aptitud cardiorrespiratoria muestran vol�menes m�s altos en el hipocampo, lo cual podr�a atenuar la atrofia cerebral t�pica de la enfermedad. Es fundamental adaptar las actividades f�sicas a cada paciente, garantizando un entorno seguro y familiar, ya que demasiada actividad puede generar agitaci�n, mientras que la falta de est�mulo podr�a llevar al retraimiento o depresi�n (Ag�era S�nchez et al., 2020).

El manejo de la enfermedad de Alzheimer (EA) representa un desaf�o significativo debido a su naturaleza neurodegenerativa y multifactorial. Este an�lisis resalta la importancia de combinar intervenciones farmacol�gicas y no farmacol�gicas para mejorar la calidad de vida de los pacientes y sus cuidadores. Entre los tratamientos farmacol�gicos, los inhibidores de la colinesterasa como donepezilo, rivastigmina y galantamina han demostrado mejorar modestamente la funci�n cognitiva y las actividades diarias en etapas leves a moderadas de la enfermedad, aunque su impacto en la modificaci�n del curso de la enfermedad es limitado(Breijyeh & Karaman, 2020; Kumar et al., 2023). En etapas moderadas a graves, la memantina, un antagonista del receptor NMDA, ha mostrado beneficios al reducir la excitotoxicidad causada por el glutamato, lo que protege las neuronas de la degeneraci�n progresiva. La combinaci�n de memantina con inhibidores de la colinesterasa ha demostrado ser efectiva para mejorar la cognici�n y ralentizar el deterioro funcional (Kuns et al., 2024).

Recientemente, los anticuerpos monoclonales como aducanumab y lecanemab han emergido como innovaciones prometedoras, dirigidas a reducir las placas de β-amiloide en el cerebro. Aunque estos tratamientos muestran una reducci�n significativa en la carga amiloide, la relaci�n directa con mejoras cl�nicas sigue siendo tema de debate, y los efectos secundarios, como las anomal�as en im�genes relacionadas con amiloide (ARIA), limitan su uso generalizado (Dal-R� Saavedra, 2021; P�rez Mart�nez, 2023).

Por otro lado, los tratamientos no farmacol�gicos desempe�an un papel crucial en la gesti�n de la EA. La estimulaci�n cognitiva, junto con la actividad f�sica regular, contribuye a preservar la funcionalidad y mejorar el bienestar emocional de los pacientes. Estas intervenciones tambi�n ayudan a mantener la independencia y reducir el aislamiento social y la depresi�n. Adem�s, el apoyo a los cuidadores es esencial, ya que los programas que ofrecen entrenamiento y soporte emocional mejoran tanto su calidad de vida como la de los pacientes (Ag�era S�nchez et al., 2020; Dudas et al., 2019)

Un enfoque multidisciplinario que integre tanto tratamientos farmacol�gicos como no farmacol�gicos es fundamental para el manejo efectivo de la enfermedad de Alzheimer. Mientras que los tratamientos actuales ofrecen mejoras sintom�ticas, la necesidad de terapias que modifiquen la progresi�n de la enfermedad sigue siendo un �rea crucial de investigaci�n. La combinaci�n de avances terap�uticos con un soporte integral puede optimizar el cuidado y mejorar los resultados para los pacientes con EA y sus familias.

 

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