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Mecanismos de se�alizaci�n molecular y estrategias terap�uticas dirigidas a la prote�na Huntingtina en la enfermedad de Huntington

 

Molecular signaling mechanisms and therapeutic strategies targeting the Huntingtin protein in Huntington's disease

 

Mecanismos de sinaliza��o molecular e estrat�gias terap�uticas dirigidas � prote�na Huntingtina na doen�a de Huntington

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: dnaranjo@clonallyxcorporation.org

 

Ciencias de la Salud

Art�culo de Investigaci�n

 

 

* Recibido: 25 de julio de 2024 *Aceptado: 16 de agosto de 2024 * Publicado: �06 de septiembre de 2024

 

        I.            Departamento de Biolog�a Molecular, Centro de Biociencias Clonallyx Corporation, Ecuador.

      II.            Departamento de Biolog�a Molecular, Centro de Biociencias Clonallyx Corporation, Ecuador.

 

Resumen

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo hereditario que afecta al sistema nervioso central, se caracteriza por la p�rdida progresiva de c�lulas nerviosas en �reas del cerebro, lo que provoca diversos s�ntomas. La causa subyacente de la EH es una expansi�n anormal del gen HTT, lo cual genera una versi�n mutada de la prote�na Huntingtina (HTTp). A medida que la EH progresa, la degeneraci�n neuronal impacta en los ganglios basales y corteza cerebral, resultando en una variedad de s�ntomas seg�n la fase de la enfermedad. La HTTp desempe�a un papel crucial en la se�alizaci�n celular y la regulaci�n g�nica, participa en v�as como la del factor de crecimiento derivado del cerebro (BDNF) y la insulina, influyendo en la supervivencia y diferenciaci�n celular. Adem�s, su mutaci�n y las modificaciones post-traduccionales, contribuyen a la patog�nesis de la EH. Estas modificaciones alteran la funci�n y estructura de la HTTp, afectando la proliferaci�n y diferenciaci�n celular. Las estrategias terap�uticas para la EH incluyen la terapia g�nica, modulaci�n de la expresi�n de HTTp, reducci�n de agregados proteicos y las terapias neuroreceptoras, buscando prevenir la formaci�n de agregados t�xicos y mejorar la funci�n de los receptores neuronales, ofreciendo diferentes tratamientos para esta grave enfermedad. El objetivo de la revisi�n es recabar informaci�n sobre la enfermedad de Huntington, los mecanismos de se�alizaci�n de la prote�na huntingtina y los avances tecnol�gicos para el tratamiento de esta enfermedad.

Palabras clave: Enfermedad de Huntington; prote�na huntingtina; degeneraci�n neuronal; terapia g�nica; terapias neuroreceptoras.

 

Abstract

Huntington's disease (HD) is an inherited neurodegenerative disorder affecting the central nervous system, characterized by the progressive loss of nerve cells in areas of the brain, leading to a variety of symptoms. The underlying cause of HD is an abnormal expansion of the HTT gene, which generates a mutated version of the Huntingtin protein (HTTp). As HD progresses, neuronal degeneration impacts the basal ganglia and cerebral cortex, resulting in a variety of symptoms depending on the phase of the disease. HTTp plays a crucial role in cell signaling and gene regulation, participating in pathways such as brain-derived growth factor (BDNF) and insulin, influencing cell survival and differentiation. Furthermore, its mutation and post-translational modifications contribute to the pathogenesis of HD. These modifications alter the function and structure of HTTp, affecting cell proliferation and differentiation. Therapeutic strategies for HD include gene therapy, modulation of HTTp expression, reduction of protein aggregates and neuroreceptor therapies, seeking to prevent the formation of toxic aggregates and improve the function of neuronal receptors, offering different treatments for this serious disease. The aim of the review is to gather information on Huntington's disease, the signaling mechanisms of the huntingtin protein and the technological advances for the treatment of this disease.

Keywords: Huntington's disease; huntingtin protein; neuronal degeneration; gene therapy; neuroreceptor therapies.

 

Resumo

A doen�a de Huntington (DH) � uma doen�a neurodegenerativa heredit�ria que afeta o sistema nervoso central, caracterizada pela perda progressiva de c�lulas nervosas em zonas do c�rebro, o que provoca v�rios sintomas. A causa subjacente da DH � uma expans�o anormal do gene HTT, que gera uma vers�o mutada da prote�na Huntingtin (HTTp). � medida que a DH progride, a degenera��o neuronal afeta os g�nglios da base e o c�rtex cerebral, resultando numa variedade de sintomas, dependendo da fase da doen�a. O HTTp desempenha um papel crucial na sinaliza��o celular e na regula��o gen�tica, participando em vias como o fator de crescimento derivado do c�rebro (BDNF) e a insulina, influenciando a sobreviv�ncia e diferencia��o celular. Al�m disso, a sua muta��o e modifica��es p�s-traducionais contribuem para a patog�nese da DH. Estas modifica��es alteram a fun��o e a estrutura do HTTp, afetando a prolifera��o e diferencia��o celular. As estrat�gias terap�uticas para a DH incluem a terapia g�nica, a modula��o da express�o de HTTp, a redu��o de agregados proteicos e as terapias de neurorreceptores, procurando prevenir a forma��o de agregados t�xicos e melhorar a fun��o dos recetores neuronais, oferecendo diferentes tratamentos para esta doen�a grave. O objetivo da revis�o � reunir informa��o sobre a doen�a de Huntington, os mecanismos de sinaliza��o da prote�na Huntingtina e os avan�os tecnol�gicos para o tratamento desta doen�a.

Palavras-chave: doen�a de Huntington; prote�na Huntingtina; degenera��o neuronal; terapia gen�tica; terapias neurorreceptoras.

 

 

Introducci�n

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo hereditario progresivo del sistema nervioso central que afecta principalmente a las estructuras cerebrales. Esta enfermedad se caracteriza por la p�rdida de c�lulas nerviosas en �reas espec�ficas del cerebro, lo que conlleva a s�ntomas motores, cognitivos y psiqui�tricos alterados (Roc�o S�nchez Jorge et al., 2023). La EH se presenta de manera autos�mica dominante y suele manifestarse entre los 30 y 50 a�os de edad, no obstante, se han determinado pacientes con el aparecimiento de la enfermedad de forma temprana. Aunque se ha avanzado en la comprensi�n de la enfermedad, su mecanismo subyacente a�n no est� completamente claro (Neri-Nani et al., 2016).

La EH es un trastorno gen�tico hereditario causado por una expansi�n anormal del triplete de CAG en el gen HTT (Huntingtina), ubicado en el cromosoma 4. Este aumento en la repetici�n del triplete CAG da lugar a una versi�n anormalmente larga de la prote�na Huntingtina (HTTp) (Sanchez-Rojas et al., 2021). A medida que la enfermedad progresa, las c�lulas nerviosas en ciertas �reas del cerebro, como los ganglios basales y la corteza cerebral, comienzan a degenerarse y mueren causando los s�ntomas motores y cognitivos caracter�sticos de la enfermedad (Caron et al., 2020). Los s�ntomas var�an dependiendo de la etapa en la que se encuentra, comenzando con movimientos anormales en extremidades y ojos, alucinaciones, dolores de cabeza y problemas de conducta, en la fase intermedia de la enfermedad se observan movimientos involuntarios m�s pronunciados, d�ficit en el equilibrio, debilidad general, tiempo de reacciones lentos y dificultades en el habla y en las fases m�s tard�as se presenta la rigidez, dificultad para movilizarse, movimientos coreicos graves, incapacidad de caminar hablar tragar y moverse (Serbin, 2020).

La HTTp desempe�a un papel crucial en la funci�n celular normal, aunque su funci�n exacta a�n no se comprende por completo, se encuentra ampliamente distribuida en varias regiones del cuerpo, pero su expresi�n es especialmente alta en el cerebro. Adem�s, esta prote�na participa en la se�alizaci�n celular, interacciones proteicas y regulaci�n g�nica, entre otras funciones. La mutaci�n del gen HTT y la consecuente producci�n de la forma anormal de la HTTp son los principales factores causantes de la enfermedad de Huntington. Por lo que, comprender los mecanismos de se�alizaci�n de la prote�na Huntingtina es esencial para esclarecer los procesos patol�gicos de la EH y desarrollar estrategias terap�uticas efectivas (Parsons & Raymond, 2023). Por esta raz�n, la presente revisi�n bibliogr�fica tiene como objetivo recabar informaci�n sobre la EH, los mecanismos de se�alizaci�n de la HTTp y los avances tecnol�gicos para el tratamiento de esta grave enfermedad.

 

Mecanismos de se�alizaci�n en la Enfermedad de Huntington

La EH es caracterizada por alteraciones en los mecanismos de se�alizaci�n celular, lo cual contribuye a la progresi�n de la enfermedad. Estos mecanismos incluyen procesos como la transducci�n de se�ales y la comunicaci�n intercelular (Singh et al., 2022). Se ha demostrado que la HTTp juega un papel importante en la regulaci�n de la se�alizaci�n celular, ya que se encuentra involucrada en distintas v�as de se�alizaci�n intracelular. Adem�s, las alteraciones en la se�alizaci�n celular pueden tener impacto directo en la degeneraci�n neuronal observada en la EH (Rabeea Banoon et al., 2022).

 

Papel de la prote�na Huntingtina en la se�alizaci�n celular

Las investigaciones han demostrado que la Huntingtina desempe�a un papel esencial en la modulaci�n de diversas v�as de se�alizaci�n intracelular. Una de estas es la v�a del factor de crecimiento derivado del cerebro (BDNF), que est� involucrada en la supervivencia neuronal y el crecimiento celular. La HTTp interact�a con prote�nas espec�ficas dentro de esta v�a para el transporte correcto de sustancias a las c�lulas nerviosas y tambi�n para la correcta sinapsis (Parsons & Raymond, 2023).

Por otra parte, se ha observado interacci�n de la HTTp con el factor de crecimiento nervioso (NGF), as� como tambi�n con el factor de supervivencia celular (IGF-1) y el receptor del glutamato, determinando que la prote�na HTTp desempe�a un papel fundamental en el crecimiento, supervivencia y diferenciaci�n celular en el sistema nervioso (Islam et al., 2020). Tambi�n, se indica su participaci�n en la regulaci�n de la comunicaci�n neuronal y el funcionamiento adecuado del sistema nervioso (Elias et al., 2014), (Saudou & Humbert, 2016).

Otra ruta de se�alizaci�n en la cual la HTTp est� involucrada es la v�a de la prote�na quinasa activada por mit�geno (MAPK), la cual juega un papel fundamental en la transducci�n de se�ales dentro de la c�lula que regulan la proliferaci�n y diferenciaci�n celular (Marqu�s Gonz�lez et al., 2023), (Roc�o S�nchez et al., 2023). La interacci�n de la Huntingtina con esta v�a indica su potencial participaci�n en la regulaci�n de la proliferaci�n y diferenciaci�n celular en diversos tejidos y �rganos. Adem�s, se ha encontrado que la HTTp interact�a con la v�a de se�alizaci�n de la insulina, que regula el metabolismo y el crecimiento celular. Esta interacci�n indica que la HTTp podr�a desempe�ar una funci�n relevante en el equilibrio metab�lico y la modulaci�n del crecimiento celular en respuesta a la insulina (Saavedra Lanuza et al., 2023).

 

Modificaci�n post-traduccional de la Huntingtina

Adem�s de la mutaci�n a nivel del gen que codifica a la prote�na, esta tambi�n sufre diversas modificaciones postraduccionales que pueden influir en sus funciones y contribuir a la patog�nesis de la EH. Algunas de estas modificaciones incluyen la fosforilaci�n, ubiquitinaci�n, acetilaci�n y muchos otros procesos bioqu�micos y moleculares que pueden afectar su estructura y funci�n(Gupta et al., 2021). La fosforilaci�n de la HTTp puede regular su localizaci�n subcelular y su interacci�n con otras prote�nas, creando una red compleja de interacciones que influyen en la cascada de eventos patol�gicos en la EH (Chiki, 2020). La ubiquitinaci�n, por otro lado, est� asociada con la formaci�n de agregados proteicos y la degradaci�n de la Huntingtina, lo que puede tener un impacto significativo en la acumulaci�n de prote�nas anormales en las c�lulas afectadas (Hakim-Eshed et al., 2020). Finalmente, la acetilaci�n, junto con otras modificaciones postraduccionales, puede afectar la estabilidad y la funci�n de la prote�na, lo que lleva a disfunciones celulares y a la aparici�n de s�ntomas caracter�sticos de la EH (Tecalco-Cruz et al., 2021). Estas modificaciones postraduccionales son procesos din�micos y complejos que pueden ser regulados por diversas enzimas, factores epigen�ticos y mecanismos de se�alizaci�n intracelular. La disfunci�n de estos procesos puede contribuir al desarrollo y progresi�n de la EH (Sanchez-Rojas et al., 2021).

 

Papel de la Huntingtina en la regulaci�n g�nica

La HTTp, desempe�a un papel crucial en la regulaci�n g�nica la cual se ve fuertemente afectada en esta enfermedad neurodegenerativa, pues, interact�a con factores de transcripci�n y coactivadores, lo que le permite regular la actividad de los genes. Estudios han demostrado que la disminuci�n de la HTTp conlleva a una disminuci�n en la expresi�n de numerosos genes, lo que podr�a contribuir a la patolog�a de la enfermedad (Machiela & Southwell, 2020).

 

 

Expresi�n g�nica alterada en la Enfermedad de Huntington

Uno de los principales efectos de la HTTp en la EH es la alteraci�n de la expresi�n g�nica. Numerosos estudios han demostrado que la disfunci�n de la HTTp conduce a cambios en la actividad transcripcional de diversos genes alterando la expresi�n g�nica y afectando a m�ltiples v�as celulares y procesos biol�gicos, lo que contribuye significativamente a la progresi�n de la enfermedad y a la aparici�n de los s�ntomas caracter�sticos de la misma (Gallardo Orihuela et al., 2022). La HTTp afecta genes neuronales, la respuesta al estr�s y la se�alizaci�n celular causando trastornos en la comunicaci�n y se�alizaci�n entre c�lulas nerviosas, contribuyendo a la degeneraci�n celular en �reas clave del cerebro. La expresi�n de genes relacionados con el estr�s celular y la respuesta inflamatoria tambi�n juega un papel en la enfermedad.

Adem�s, se ha demostrado que la HTTp altera procesos biol�gicos esenciales y contribuye a la disfunci�n celular y la p�rdida estructural y funcional de las c�lulas nerviosas (Rehman et al., 2023). La disfunci�n de la HTTp interrumpe los mecanismos celulares de defensa y reparaci�n, lo que resulta en una mayor vulnerabilidad de las c�lulas nerviosas ante el estr�s oxidativo y otros factores da�inos (Irfan et al., 2022). Esta vulnerabilidad incrementada contribuye a la acumulaci�n de da�o celular y al proceso degenerativo observado en la enfermedad. A su vez, es importante mencionar que algunos procesos biol�gicos esenciales son afectados como la funci�n mitocondrial, el transporte de ves�culas y la regulaci�n de la s�ntesis proteica, lo cual contribuye a la disfunci�n celular y la p�rdida de integridad estructural y funcional de las c�lulas nerviosas (Rehman et al., 2023), (Klemmensen et al., 2024).

 

Regulaci�n de la transcripci�n de la prote�na huntingtina

La interacci�n de la HTTp con varios factores de transcripci�n altamente espec�ficos y coactivadores especializados modula eficientemente la actividad transcripcional de m�ltiples genes en una variedad amplia de contextos celulares (Machiela & Southwell, 2020). Estudios exhaustivos han demostrado que la HTTp tiene capacidad de influir tanto en la amplificaci�n como en la reducci�n de la expresi�n de ciertos genes esenciales, lo cual es fundamental para el correcto funcionamiento celular y juega un papel crucial en numerosos procesos fisiol�gicos y patol�gicos�(Heinz et al., 2021), (Klemmensen et al., 2024). El amplio espectro de genes regulados por la HTTp demuestra la diversidad de las interacciones que esta prote�na �nica establece (Irfan et al., 2022). Adem�s, se ha descubierto que las mutaciones en la secuencia de amino�cidos de la HTTp pueden causar cambios profundos en su capacidad de unirse �ptimamente a los factores de transcripci�n, lo cual tiene una influencia significativa en la regulaci�n de los genes objetivo (Rehman et al., 2023). Este descubrimiento innovador revoluciona por completo nuestra comprensi�n de la funci�n de la HTTp como regulador transcripcional, proporcionando una valiosa visi�n sobre los mecanismos patog�nicos subyacentes de la EH y su progresi�n (Heinz et al., 2021).

 

Mecanismos de neurodegeneraci�n en la Enfermedad de Huntington

La neurodegeneraci�n en la EH es un proceso complejo que implica m�ltiples mecanismos. Entre ellos, son relevantes el estr�s oxidativo, el da�o celular, disfunci�n mitocondrial y los agregados proteicos (Lee et al., 2019). El desarrollo de tratamientos efectivos para la EH es crucial para mejorar la calidad de vida de aquellos que la padecen.

 

Estr�s oxidativo y da�o celular

El estr�s oxidativo y el da�o celular son dos mecanismos importantes en la neurodegeneraci�n de la EH. El estr�s oxidativo se produce cuando hay un desequilibrio entre la producci�n de especies reactivas de ox�geno y la capacidad del cuerpo para neutralizarlas. Esto conduce a la acumulaci�n de radicales libres y da�o oxidativo en las c�lulas, lo que puede contribuir al deterioro progresivo de la funci�n cerebral (A. Kumar & Ratan, 2016). Por otro lado, el da�o celular se refiere a la alteraci�n de la integridad y funci�n de las c�lulas del sistema nervioso, causando disfunciones y finalmente la muerte celular. Este da�o puede ser causado por el estr�s oxidativo, pero tambi�n por otros factores como la disfunci�n mitocondrial y la acumulaci�n de agregados proteicos (Guo et al., 2013).

 

Disfunci�n mitocondrial

La disfunci�n mitocondrial desempe�a un papel clave en la neurodegeneraci�n en la EH. Las mitocondrias son las principales fuentes de energ�a en las c�lulas y est�n involucradas en diversos procesos biol�gicos. En la EH, se ha observado una disfunci�n mitocondrial caracterizada por un d�ficit en la producci�n de energ�a y una mayor producci�n de especies reactivas de ox�geno (Johri & Beal, 2012). Esto conduce a una alteraci�n en el metabolismo energ�tico celular y al estr�s oxidativo y da�o celular. Adem�s, la disfunci�n mitocondrial tambi�n puede afectar la regulaci�n del calcio intracelular, la homeostasis del hierro y la activaci�n de v�as de se�alizaci�n celular (Zheng et al., 2018).

 

Acumulaci�n de agregados proteicos

La acumulaci�n de agregados proteicos es una caracter�stica distintiva de la EH y est� estrechamente vinculada a la neurodegeneraci�n. Estos agregados pueden interferir con las funciones celulares normales y desencadenar respuestas inflamatorias y t�xicas, tambi�n, puede dar lugar a la formaci�n de inclusiones citoplasm�ticas, alterando la estructura y la funci�n celular (Arrasate & Finkbeiner, 2012). Se ha sugerido que las interacciones entre la HTTp mutada y otras prote�nas son responsables de la formaci�n de los agregados. Por lo tanto, la inhibici�n de la formaci�n y promoci�n de la disoluci�n de estos agregados es un objetivo terap�utico prometedor en la EH (Davis & Stroud, 2013).

 

Estrategias terap�uticas dirigidas a la prote�na Huntingtina

Las estrategias terap�uticas dirigidas a la HTTp se centran en abordar las alteraciones causadas por la mutaci�n en el gen HTT que codifica esta prote�na. Estas estrategias abarcan diferentes enfoques, incluyendo la terapia g�nica, la modulaci�n de la expresi�n de la HTTp, enfoques farmacol�gicos para reducir la agregaci�n proteica y terapias neuroreceptoras (D. Kumar et al., 2023). Estos enfoques tienen como objetivo disminuir los niveles de prote�na mutada, prevenir o reducir la formaci�n de agregados proteicos y restaurar o mejorar la funci�n de los receptores neuronales afectados. Cada una de estas estrategias terap�uticas representa una prometedora l�nea de investigaci�n que busca desarrollar tratamientos efectivos para la EH (S. Tabrizi et al., 2020).

 

Terapia g�nica

La terapia g�nica es una estrategia terap�utica prometedora para la EH. Consiste en la introducci�n de un gen saludable en las c�lulas afectadas con la mutaci�n en el gen HTT. Este gen saludable produce una versi�n funcional de la prote�na Huntingtina, reemplazando la forma mutada y disminuyendo los efectos patol�gicos (Byun et al., 2022). Para llevar a cabo la terapia g�nica, se utilizan diferentes m�todos de administraci�n de genes, como virus modificados o vectores de entrega (Alkanli et al., 2023). Estos enfoques buscan restaurar los niveles normales de HTTp y prevenir la neurodegeneraci�n asociada a la enfermedad (Jarosińska & R�diger, 2021).

 

Modulaci�n de la expresi�n de la prote�na huntingtina

La modulaci�n de la expresi�n de la HTTp es otra estrategia terap�utica en desarrollo para la EH. Consiste en regular la producci�n de la HTTp a nivel celular, ya sea disminuyendo su expresi�n o inhibiendo la traducci�n del ARN mensajero del gen HTT mutado. Para lograr esto, se utilizan diferentes enfoques, como la interferencia de ARN (ARNi) o la utilizaci�n de oligonucle�tidos antisentido (S. J. Tabrizi et al., 2022), Estos m�todos buscan reducir la cantidad de HTTp mutada, disminuyendo as� su toxicidad y los efectos patol�gicos asociados (Jurcau & Jurcau, 2022).

 

Enfoques farmacol�gicos para reducir la agregaci�n proteica

Los enfoques farmacol�gicos para reducir la agregaci�n proteica representan una estrategia terap�utica clave en la EH. Estos enfoques buscan prevenir la formaci�n de agregados proteicos t�xicos o reducir su acumulaci�n en las c�lulas (Kim & Kim, 2014). Se han identificado compuestos y mol�culas que pueden interferir con los procesos de agregaci�n de la HTTp mutada, como inhibidores de chaperonas o f�rmacos que promueven la degradaci�n de prote�nas mal plegadas (Bard et al., 2014). Estos f�rmacos y compuestos pueden ser administrados de manera oral o por v�a intravenosa, con el objetivo de impedir la formaci�n de agregados y proteger las c�lulas neuronales de la enfermedad (Fecke et al., 2009).

 

Terapias neuroreceptoras

Las terapias neuroreceptoras representan una estrategia terap�utica innovadora para la EH. Estas terapias se enfocan en mejorar la transmisi�n de se�ales neuronales y restaurar el equilibrio de los neurotransmisores afectados por la presencia de la HTTp mutada (Komatsu, 2021). Se exploran diferentes enfoques, como la administraci�n de agonistas o antagonistas de los receptores neuronales implicados en la enfermedad. Adem�s, se investiga la posibilidad de utilizar terapias g�nicas para optimizar la expresi�n y la funci�n de los receptores neuronales (Ferguson et al., 2022). Estas terapias buscan mejorar los s�ntomas motores y cognitivos de los pacientes con EH, brindando una aproximaci�n novedosa y complementaria a otras estrategias terap�uticas dirigidas a la prote�na Huntingtina (Todd et al., 2014).

 

Conclusiones

La HTTp desempe�a un papel fundamental en la EH. A trav�s de los mecanismos de se�alizaci�n, la HTTp puede influir en la se�alizaci�n celular y las interacciones proteicas. Adem�s, se ha observado que la Huntingtina tambi�n puede regular la expresi�n g�nica, lo que contribuye a la expresi�n alterada en la enfermedad. Estos mecanismos, combinados con el estr�s oxidativo, la disfunci�n mitocondrial y la acumulaci�n de agregados proteicos, llevan finalmente a la neurodegeneraci�n caracter�stica de la enfermedad. Actualmente, se han propuesto varias estrategias terap�uticas dirigidas a la HTTp, como la terapia g�nica, la modulaci�n de su expresi�n, la reducci�n de la agregaci�n proteica y las terapias neuroreceptoras. Comprender los mecanismos de se�alizaci�n de la HTTp es crucial para el desarrollo de enfoques terap�uticos efectivos y el avance en el tratamiento de la EH.

 

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