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Factores de riesgo y nuevos tratamientos en Displasia Broncopulmonar en prematuros extremos

 

Risk factors and new treatments in Bronchopulmonary Dysplasia in extremely premature infants

 

Fatores de risco e novos tratamentos na Displasia Broncopulmonar em prematuros extremos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: ag.solis@uta.edu.ec

 

 

Ciencias de la Salud

Art�culo de Investigaci�n

 

* Recibido: 11 de junio de 2024 *Aceptado: 25 de julio de 2024 * Publicado: �22 de agosto de 2024

 

        I.            Universidad T�cnica de Ambato, Ambato, Ecuador.

      II.            Universidad Regional Aut�noma de los Andes, Ecuador.

   III.            Universidad T�cnica de Ambato, Ambato, Ecuador.

   IV.            Universidad Regional Aut�noma de los Andes, Ecuador.

 

Resumen

La displasia broncopulmonar (DBP) es una enfermedad pulmonar cr�nica que afecta principalmente a los neonatos prematuros. Se caracteriza por la necesidad prolongada de ox�geno y ventilaci�n mec�nica debido a alteraciones en el desarrollo pulmonar. El principal factor de riesgo es la prematuridad; la evoluci�n y tratamiento se observ� que el uso de surfactante ex�geno mejoraba la oxigenaci�n y la supervivencia de los neonatos prematuros. Aunque el uso de surfactante redujo la mortalidad, aument� la incidencia de neumon�a cr�nica y DBP. La DBP se manifiesta con graves alteraciones respiratorias, estructurales y funcionales. La intenci�n de esta actualizaci�n es comunicar los avances en la investigaci�n de la DBP y las nuevas terapias descritas bajo la revisi�n de la literatura en las principales bases de datos de impacto mundial.

Palabras clave: Displasia Bronco Pulmonar; Prematuros Extremos; Surfactante; Factores de Riesgo; Ventilaci�n Mec�nica; Nuevos tratamientos.

 

Abstract

Bronchopulmonary dysplasia (BPD) is a chronic lung disease that primarily affects premature neonates. It is characterized by the prolonged need for oxygen and mechanical ventilation due to alterations in lung development. The main risk factor is prematurity; the evolution and treatment showed that the use of exogenous surfactant improved oxygenation and survival of premature neonates. Although the use of surfactant reduced mortality, it increased the incidence of chronic pneumonia and BPD. BPD manifests with severe respiratory, structural and functional alterations. The intention of this update is to communicate the advances in BPD research and the new therapies described by reviewing the literature in the main databases of global impact.

Keywords: Bronchopulmonary Dysplasia; Extreme Premature Infants; Surfactant; Risk Factors; Mechanical Ventilation; New Treatments.

 

Resumo

A displasia broncopulmonar (DBP) � uma doen�a pulmonar cr�nica que afeta principalmente os rec�m-nascidos prematuros. Caracteriza-se pela necessidade prolongada de oxig�nio e ventila��o mec�nica devido a altera��es do desenvolvimento pulmonar. O principal fator de risco � a prematuridade; A evolu��o e o tratamento mostraram que o uso do surfactante ex�geno melhorou a oxigena��o e a sobreviv�ncia dos neonatos prematuros. Embora o uso de surfactante tenha reduzido a mortalidade, aumentou a incid�ncia de pneumonia cr�nica e DBP. A DBP manifesta-se por altera��es respirat�rias, estruturais e funcionais graves. A inten��o desta atualiza��o � comunicar os avan�os na investiga��o sobre a TPB e as novas terap�uticas descritas sob a revis�o da literatura nas principais bases de dados de impacto global.

Palavras-chave: Displasia Broncopulmonar; Prematuros Extremos; Surfactante; Fatores de Risco; Ventila��o Mec�nica; Novos tratamentos.

 

Introducci�n

Introducci�n a la Displasia Broncopulmonar (DBP)

La displasia broncopulmonar (DBP) es una enfermedad prevenible que afecta entre un 30 y 80 % de los prematuros extremos sobrevivientes y reduce significativamente la calidad de vida de quienes la padecen (6,7). Su incidencia tambi�n ha crecido significativamente a lo largo del tiempo, en especial en los prematuros extremos. La prematuridad es su principal factor de riesgo, por lo cual su prevenci�n se hace con el manejo de las pacientes de riesgo. ^1,2

La DBP fue descrita por primera vez por Northway en el a�o 1966 como una entidad propia del neonato prematuro que sufr�a da�o pulmonar relacionado con altos niveles de ox�geno y que se caracterizaba por presencia de cambios en la radiograf�a de t�rax a las 48 horas de vida. Luego de la publicaci�n de Northway, se sucedieron otros reportes que demostraban que esta enfermedad era mucho m�s com�n y m�s compleja que un simple efecto del ox�geno. Posteriormente, entre 15 a 17 a�os despu�s de ocurrida la publicaci�n original de Northway, se demostr� que el uso de surfactante ex�geno y su administraci�n por v�a traqueal mejoraba la oxigenaci�n y la sobrevida de los neonatos prematuros con insuficiencia respiratoria. Este concepto cambi� toda la din�mica en el manejo del s�ndrome de dificultad respiratoria (SDR), mejorando sin duda los resultados a corto plazo, aunque inicialmente el uso de surfactante pareci� incrementar la sobrevida y generar complicaciones pulmonares cr�nicas. La mortalidad de los grandes prematuros disminuy� considerablemente a lo largo del mundo, pero se incrementaron las tasas de neumon�a cr�nica, incluyendo a la que en un principio se denomin� displasia broncopulmonar. ^3,4

La disminuci�n de la mortalidad en los prematuros extremos ha llevado a un aumento de pacientes con compromiso respiratorio cr�nico, llevando a una situaci�n respiratoria tard�a de m�s de 2 semanas con m�s de 28 d�as de vida ex �tero. Esto, asociado a las consecuencias del alto ox�geno y ventilaci�n mec�nica, podr�a asociarse a la inmadurez del pulm�n, dando como resultado un nuevo tipo de displasia broncopulmonar, clasificable entonces como ANTIGUA, que ocurrir�a en los prematuros inmaduros antes de la terapia surfactante y luego A NUEVA, asociada por disrupci�n pulmonar a reiteradas inflamaciones y altos vol�menes corrientes en ventilaci�n mec�nica. ⁵

 

Definici�n y caracter�sticas cl�nicas de la DBP

La displasia broncopulmonar (DBP) es la secuela pulmonar cr�nica m�s frecuente que presentan los reci�n nacidos prematuros, origin�ndose en una alteraci�n del desarrollo pulmonar que aparece en el periodo perinatal y est� caracterizada por la existencia de graves alteraciones respiratorias, estructurales y funcionales contributivas al fallo de desconexi�n de la ventilaci�n, que hacen necesaria la administraci�n de ox�geno y una atenci�n m�dica prolongada y agresiva, y que origina necesidad de medicaci�n, enfermedades respiratorias persistentes y un d�ficit del crecimiento pulmonar y alveolar duradero. La definici�n cl�sica de DBP exig�a la administraci�n de ox�geno a los 28 d�as de vida. Ninguna de las dos clasificaciones citadas tiene en cuenta reci�n nacidos que, bien por tener edad gestacional igual o mayor de 32 semanas o por no precisar ox�geno durante los 28 primeros d�as de vida, acceden a su domicilio antes del d�a 28 y, por tanto, no pueden ser clasificados como afectos de DBP.

El desarrollo de la DBP est� influenciado por factores que aparecen en el periodo antes del nacimiento y hasta el alta hospitalaria, estos son los factores perinatales: edad gestacional, crecimiento fetal ponderal y postnatal, ventilaci�n mec�nica con presi�n positiva las primeras horas o d�as de vida para tratar el s�ndrome de dificultad respiratoria, particularmente, las horas o d�as de ventilaci�n durante el periodo inmediatamente posterior al nacimiento y el tiempo de duraci�n del empleo de una fracci�n inspirada de ox�geno alza (FIO2 >0,21) o la administraci�n de ox�geno mediante una presi�n inspiratoria de gas adicional en cualquier soporte respiratorio a lo largo de la estancia en neonatolog�a hasta el alta hospitalaria. Por todo esto algunos autores catalogan como distinto la DBP de la semana (antes llamada ligera) de aquella otra que precisa de ox�geno en circunstancias de DBP al alta. ^1,2

 

 

 

Epidemiolog�a y prevalencia en prematuros extremos

La prevalencia de DBP es alta en prematuros de extremo bajo peso al nacer. El prematuro extremo es uno de los grandes desaf�os en Neonatolog�a, ya que este t�rmino se constituye como m�nimo en el 60% de la poblaci�n de pacientes cr�ticos. A pesar de la disminuci�n observada entre los que m�s pesos presentan, se constat� que esta tendencia no disminuye si analizamos a los ni�os menores de 1.500 gramos. La mayor�a de los prematuros son menores de 1.000 gramos, aunque hoy en d�a tambi�n se incluyen a los menores de 750 y 500 gramos. Las tasas de supervivencia actuales de este grupo de menores prematuros extremos han aumentado significativamente en los �ltimos a�os, sin embargo, el riesgo de morbilidad relacionado principalmente a la inmadurez sigue afectando a la mayor�a de los supervivientes. La DBP es la complicaci�n pulmonar m�s com�n que sufren los prematuros extremos que sobreviven, resultante principalmente de los da�os sufridos por la inmadurez.

Un estudio realizado en la Cl�nica Santa Mar�a describi� a cerca de 125 reci�n nacidos con menos de 33 semanas de edad gestacional en forma retrospectiva, con el objetivo de diferenciar un grupo de RN que presentara DBP de aquellos que no la desarrollaran. El estudio revela que m�s del 50% de los ni�os que pesaron menos de 1500 y m�s de 1000 gramos cumpl�an con los criterios para ser diagnosticados con DBP. Mart�nez et al. encontraron que la edad gestacional al nacer, el peso al nacer y la necesidad de ventilaci�n mec�nica durante los primeros 3 d�as de vida eran factores de riesgo significativos para el desarrollo de DBP en prematuros extremos. ⁶

 

Factores determinantes

�         Oxigenoterapia

�         Volutrauma

�         Barotrauma (PIP elevado)

 

Factores predisponentes

�         Inmadurez pulmonar

�         Corioamnionitis

�         Infecci�n perinatal (U. Urealyticum, C trachomatis, Citomegalovirus)

�         Enfisema pulmonar intersticial

�         PaC02 bajo durante el tratamiento de la EMH

�         Persistencia del ductus arterioso

�         Inadecuada actividad de enzimas antioxidantes y deficiencia de radicales libres.

�         Alteraci�n del sistema elastasa-proteasa.

�         Anormalidades de la SP-A y anticuerpos SP-A (SAS)

�         Administraci�n temprana excesiva de l�quido

�         Deficiencia del inositol.

�         Aumento de la vasopresina y disminuci�n de la liberaci�n del p�ptido atrial

�         Desnutrici�n

�         Fallo del surfactante despu�s de una respuesta visceral buena.

�         Hiperreactividad familiar de la v�a a�rea

�         Sexo masculino

En la actualidad se considera que la principal "causa" de displasia broncopulmonar es la inflamaci�n e hiperreactividad de la v�a a�rea. Inicialmente, la lesi�n bronquial est� dada por la inflamaci�n subyacente a la enfermedad de la membrana hialina (EMH) y por el barotrauma e impulso trauma secundario a la ventilaci�n mec�nica. La injuria bronquial induce una liberaci�n secundaria de especies reactivas como radicales libres de ox�geno, que son capaces de lesionar tanto la v�a a�rea como las estructuras circundantes (como el tejido conjuntivo peri-bronquial). ^7,8

 

Factores de riesgo prenatales

Si uno de los factores fundamentales en el desarrollo de DBP es la prematuridad, no hay que olvidar que existen otros factores prenatales que pueden condicionar el desarrollo de DBP. Por ejemplo, el aporte cualitativo y cuantitativo de surfactante es un factor progest�geno, puesto que �ste se empieza a secretar hacia la semana 8-12, alcanzando niveles significativos hacia las semanas 22-24. Se han relacionado igualmente otras situaciones como oligoamnios (14%-26%) que puede condicionar el desarrollo de neumon�as est�riles y el consiguiente incremento de DBP.

Factores de riesgo postnatales 2.2.1 Ventilaci�n mec�nica. Aunque muchos fueron los esfuerzos, el �xito en el desarrollo y la utilizaci�n de las t�cnicas de respiraci�n mec�nica no han conseguido disminuir, proporcionalmente, la incidencia de DBP. El impacto que �sta tuvo fue el de aliviar los s�ntomas y signos ya establecidos. Muchos estudios eran necesarios hasta decidir el momento y la forma apropiada para iniciar con estos nuevos tratamientos de apoyo. La utilizaci�n de la ventilaci�n mec�nica en la actualidad difiere de lo que vendr�a a representar el anterior concepto de utilizarla en el momento de iniciar el tratamiento con ox�geno continuo prolongado y suprimirla cuando fuera posible la utilizaci�n de los gases cribados, utilizando unas altas concentraciones (FiO2) de estos y otras altas presiones en los m�sculos inspiratorios. Por el contrario, se admite el inicio con resucitador, procedimientos respiratorios que no comporten la utilizaci�n de la ventilaci�n del circuito, siempre que no haya necesidad de hacer entubaci�n e iniciar las presiones con ox�geno elevadas. Durante estos procedimientos, introducir la sonda de entubaci�n c�nico-m�talica en el tubo cuyo extremo se encuentra pr�ximo al paciente o en el tubo mismo. ^9,10

 

Factores de riesgo perinatales

La persistencia de la funci�n ductal (patente) de manera prolongada y durante todo el periodo perinatal es un factor de riesgo para el desarrollo de DBP.

Factores de riesgo perinatales. La persistencia de la funci�n ductal (patente) de manera prolongada y durante todo el periodo perinatal es un factor de riesgo para el desarrollo de DBP. El tama�o de TVP (transici�n vitel�nea) condiciona en parte su operatividad, aunque otros factores intr�nsecos sobre la inmadurez de m�sculo liso del conducto como son las citoquinas inflamatorias y la falta de citoquinas antiinflamatorias ser�n los que de verdad determinen su persistencia. La falta de TVP (falla del ductus arterioso), que supone un estado de disminuci�n del riego sangu�neo pulmonar unido a un metabolismo que obliga a un mayor flujo (hipermetabolismo), es tambi�n considerado factor de riesgo para la DBP.^11,12

 

Factores de riesgo postnatales

El riesgo de BPD aumenta con la inmadurez pulmonar, la ventilaci�n mec�nica (VM), la administraci�n de O2, o a comuni�n de ambos. Macrosoma, sexo masculino, placas y bajas concentraciones de surfactante en el l�quido (L/S de la trada etiopatog�nica antes descrita, el �nico factor modificable es L/S). Los causales son m�ltiples y se relacionan con la gestaci�n de ni�os portadores de caracter�sticas pulmonares inmaduras, por la patolog�a subyacente que llev� al PRM o, m�s frecuente a�n, por el efecto adverso de los tratamientos instituidos.

Los sobrevivientes de la BPD tienen una mayor necesidad de cuidados m�dico-sociales incluso luego de su excesiva capacidad en comparaci�n con los otros prematuros, a�n con los inmaduros a t�rmino. Su morbilidad es en gran medida dependiente de la severidad de formas demasiado frecuentes de acuerdo con el tiempo: hiperreactividad bronquial, decrecimientos y aumento de las resistencias de las v�as a�reas con problemas de conducci�n, malformaciones y perjuicios en el desarrollo del espacio a�reo. Atelectasias, disminuci�n de la superficie de intercambio, menor cantidad de vasos superiores a estos factores est� la presi�n que desarrolla el aire retenido en el pulm�n sobre los vasos de menor calibre tendencia a que dichas arterias se compriman en el contacto con los bronquios hipertrofiados, agravando el cuadro de capacitor vascular disminuido y por consiguiente, este ciclo vicioso se exacerba. ^5,13

 

Fisiopatolog�a de la Displasia Broncopulmonar

En los reci�n nacidos prematuros extremos, incluso con estrategias para reducir la lesi�n pulmonar, la patolog�a relacionada con el da�o del epitelio distal y la posible lesi�n concomitante del sistema vascular pulmonar favorece el desarrollo de la displasia broncopulmonar (DBP) como una enfermedad cr�nica en los prematuros.

Los reci�n nacidos prematuros extremos pueden presentar DBP evolutiva (sintom�tica y progresiva) o DBP tard�a, que no es una DBP evolutiva, sino que se comporta como una enfermedad obstructiva similar al enfisema en los prematuros (no hay bronquiolitis previa o infecci�n del espacio a�reo proximal) que obstruye los bronquios de las v�as respiratorias m�s peque�as, generando hiperinsuflaci�n o enfisema. Es probable que el da�o pulmonar progresivo en los prematuros, con asistencia de ox�geno y tecnolog�a, sea mediado por una mala interacci�n entre el sistema endotelial da�ado en primera instancia e inmaduro en el caso de los prematuros, y el epitelio. En este contexto, se han identificado numerosos posibles reg�menes experimentales para prevenir la DBP, incluyendo la modulaci�n de la oxigenaci�n (ox�geno en cantidades moderadas, terapia intermedia sin ox�geno como sustituto de la fuga de aire/ox�geno), la ventilaci�n mec�nica con protecci�n gaseosa (Volumen Garantizado) y sistemas de monitoreo/equilibrio automatizados (sistemas reguladores o ventilaci�n asistida por Volumen Garantizado con resucitadores autom�ticos). Adem�s, se han identificado situaciones cl�nicas iniciales o tempranas en los prematuros extremos que se asocian con un mayor riesgo de desarrollar DBP, ya sea directamente o solo en la v�a a�rea alveolar-colectora. ^14,15,16

 

 

Desarrollo pulmonar normal y alteraciones en prematuros extremos

Nuestros pulmones se desarrollan a partir de una yema pulmonar que es poco profunda en el plano cavernoso del intestino anterior dorsal. Este tejido crecer� lateralmente hacia el centro y continuar� dividi�ndose para formar las ramificaciones del �rbol bronquial, que consisten en cada vez m�s conductos que terminar�n finalmente en los conductos alveolares y en los sacos alveolares. Despu�s, los sacos alveolares dar�n lugar a los neumocitos tipo I, que ser�n m�s importantes en el caso de intercambio gaseoso, y al tipo II, que secretan surfactante, un elemento necesario para mantener la fuerza de retracci�n de las nuevas unidades alveolares, que en esta etapa tienen poca actividad antis�ptica.

El desarrollo del pulm�n humano tiene lugar en una serie de estadios prenatales en los que el compartimentaje del pulm�n humano en unidades de tipo con escasas diferenciaciones estructurales parece propiciar el est�mulo para su individualizaci�n, formando de forma ascendente las llamadas ramas alveolares primordiales. Cada rama crecer� lateralmente para dar lugar a los futuros conductos dilatados alveolares (sacos), en el extremo de los cuales se formar�, con una particular pleura, el capilar alveolar. Cada conjunto conducto alveolar + saco + capilar lo denominaremos lobulillos primarios, que por el momento son similares a los futuros lobulillos as�pticos, aunque por el conducto alveolar que va a quedar meramente fibroso y funcionalmente inactivo, no definimos un verdadero conducto alveolar. Finalmente, el desarrollo del pulm�n prosigue tras el nacimiento para alcanzar su estructura adulta y es posible que la lesi�n de esta parte final tambi�n sea responsable de una capacidad muy limitada de regeneraci�n en el pulm�n adulto

frente a la que conocemos en otros epitelios. ^17,18

 

Inflamaci�n y da�o pulmonar en la DBP

Despu�s de que se identificara la asociaci�n de la ventilaci�n mec�nica y la DBP, Benaron y colaboradores en 2009 demostraron que la exposici�n precoz de los pulmones, en fetos de cordero, con un hiperpulm�n a diferentes concentraciones de ox�geno, conlleva un estallido hiper oxidativo y liberaci�n de mediadores inflamatorios, lo que se asocian de forma temprana a una condici�n de hiperoxemia. Este hallazgo evidencia que el da�o oxidativo y mediador no son independientes y que m�ltiples insultos tempranos inducen a muchas v�as en donde las intervenciones terap�uticas deber�n apuntar, adem�s de ratificar un concepto incidiendo en otros trabajos celebrados que promueve que caracter�sticamente la DBP tiene un origen multifactorial; y la inflamaci�n no es el �nico, tampoco lo es la premadeuraci�n o en este caso el hiperpulm�n asociado a la hiperoxia, sino que fundamentalmente la lesi�n respiratoria cr�nica se sustenta en otro de los cuatro pilares de la fisiopatolog�a de la DBP, como es la propia inmadurez del pulm�n que tiene la prematuridad, siendo los cuatro el �ltimo: inflamaci�n pulmonar en cuyo abordaje se quiere y debe incidir la presente revisi�n bibliogr�fica a objeto de contrastar distintas terapias citadinas en una misma revisi�n.

En 1968 Avery y colaboradores excluyeron del t�rmino DBP a un grupo de neonatos que sufrieron lesi�n pulmonar similar a aquellos en quienes el diagn�stico de DBP s� fue realizado, pero su g�nesis no fue debida a la ventilaci�n mec�nica sino a la administraci�n prenatal de corticoides para mejorar su desarrollo pulmonar, lo que abri� el campo hacia nuevas v�as terap�uticas en el problema y, por tanto, al diagn�stico de DBP estrechamente ligado a los pr�dromos tempranos acaecidos en la etapa final de la gestaci�n, la prematurez y, por ende, la inmadurez del pulm�n.

 

Diagn�stico y clasificaci�n de la Displasia Broncopulmonar

Se debe realizar una anamnesis cl�nica detallada, puntualizando datos significativos del embarazo, comorbilidades maternas prenatales, edad gestacional (EG), anomal�as cong�nitas, periodo de reanimaci�n neonatal, manipulaci�n con ventilaci�n mec�nica (VM), terapias de gases (�xido n�trico, NO) y patr�n de saturaci�n arterial de O2, tratamientos con corticoides, aine, antibi�ticos

y soporte a la insuficiencia cardiaca. Antecedentes de infecciones y examen f�sico cardiovascular, toma del perfeccionado se establece una vez que el ni�o parte de peso (P), talla y per�metro cef�lico, as� como su EG. Ya que s�lo se conocen variables para ni�os pret�rmino de 24 semanas, la mayor�a de los pacientes se manifiestan en TA de moderada y despu�s de la estancia hospitalaria.

Alguna vez liberados disfraz de EPOC u otra afecci�n respiratoria, siendo imprescindible considerar la EG del ni�o y el porcentaje de ox�geno de la atm�sfera ambiental. NOASHI se definen los criterios en que se debe basar la radiograf�a de t�rax para el diagn�stico de DBP. El radi�logo realiza lectura subjetiva basada principalmente en tres aspectos; transparencia parenquimatosa, lesiones qu�sticas y patr�n cicatrizal peribroncovascular. Al observar una mayor opacidad pulmonar ante un decremento de la vascularidad perif�rica se visualiza la gradaci�n de la severidad de la lesi�n alveolar, mientras que en el patr�n oclusivo se puede establecer si la lesi�n es debida a plugging, aire-ductos cerrados, a �reas de distensi�n llamativa (sus-bendily-barsh cuo-segue) o disminuci�n severa de peque�as arterias pulmonares (TAEP) y macizas (TAMP). Los especialistas acordaron que las lesiones compatibles con DBP solo pod�an ser �reas de atelectasia.^19,20

 

Criterios diagn�sticos cl�nicos y radiol�gicos

La cronicidad en la oxigenoterapia resulta un factor de riesgo en la aparici�n de DBP, seg�n distintos autores. Las definiciones de cronificaci�n var�an de un autor a otro, siendo frecuentemente entre las 3-4 semanas en las que no se ha descontinuado la oxigenoterapia en un periodo, pudiendo llegar hasta definir a DBP como cualquier enfermedad respiratoria cr�nica hasta en los 28 d�as de vida. Los m�s optimistas sit�an en torno al 25 al 30% de los reci�n nacidos prematuros con una edad gestacional ≥ 29 semanas que siguen necesitando oxigenoterapia al mes de vida, al cual s�lo se denomina DBP si ambas circunstancias concurren (36% 8 sem por Rogers), ya que la enfermedad que se observan despu�s de 2 sem SO2 o 4 semanas MV, es la enfermedad pulmonar cr�nica del prematuro (y no DBP). Menos del 10% de los prematuros con una edad gestacional < 28 semanas a los que se les administra ox�geno siguen haci�ndolo al aparecer el 36 sem. Lo importante es ir extrayendo el ox�geno con vistas a evitar la lesi�n ocular, del crecimiento y los procesos infecciosos.

Se propone un diagn�stico de Displasia broncopulmonar (DBP) basado en criterios cl�nicos a los 28 d�as de vida extrauterina. Los primeros reportes de DBP en la literatura definieron por primera vez radiogr�ficamente la enfermedad bas�ndose en alteraciones producidas por la administraci�n de ambas (neumot�rax, neumatocele, enfisema intersticial y alveolar, obstrucci�n de bronquios por ambos) y posteriormente radiol�gicas en neonatos prematuros. A lo largo de los �ltimos 5-6 a�os, los avances en t�cnica diagn�stica han sido destacables, facilit�ndonos un diagn�stico m�s precoz y certero. 2

 

Clasificaci�n seg�n gravedad y evoluci�n

Las definiciones utilizadas en el mundo con respecto a clasificar a los pacientes con displasia, las europeas se basaron en 2 art�culos. En el primero se aport� un modelo matem�tico mesent�rico en el cual se defini� como DISPLASIA moderada la (DLP) que presentaban los reci�n nacidos (RN) con gestaci�n igual o mayor a 30 semanas y que fallecieron despu�s de m�s de 7 d�as y antes de los 36 d�as del nacimiento. La DLP grave se defini� para aquellos pacientes que superaron los criterios del modelo, por casos de sobrevida.

En el segundo art�culo se cre� el modelo PRIMER, el cual permitir�a predecir la presencia de disLP grave en pacientes extremadamente prematuros.

Es por esto que dentro de la clasificaci�n que maneja DisLP en los RN seg�n NICE, se encuentran:

disLP grado 1 (Sin requisitos);

disLP grado 2 (Requiere peque�a concentraci�n de O2 <30% o CAF/CPAP);

disLP grado 3 (Requiere FiO2 > 30% o VMI);

disLP grado 4 (VMI por > 30 d�as).

Sin embargo, en general la evoluci�n de los pacientes que presentan DisLP, es decir el resultado de esta, o si se presenta DisPe, va a depender de m�ltiples factores. Por otro lado, dentro de los RR se encuentran aquellos que no se pueden modificar dada la debilidad de la poblaci�n o situaci�n cl�nica actual.

Dentro de los modificables o que podr�an tener impacto de mejorar o cambiar el pron�stico del paciente, son: nacimiento en Centro de Nivel III o II con cuidado especializado. Entre los factores de riesgo potencialmente modificables mejor descritos y de mayor impacto se encuentran las pr�cticas en el manejo de la VMI y la nutrici�n, incluido la "excesiva" administraci�n de alimentaci�n parenteral, exposici�n a corticoides y el manejo anticipado del paciente grave.

 

Tratamientos convencionales de la Displasia Broncopulmonar

En primer lugar, se debe optimizar la ventilaci�n mec�nica para obtener vol�menes altos, mantener una PCO2 en normocapnia y una FiO2 y presiones inspiratorias suficientemente bajas para evitar los efectos delet�reos de la oxigenaci�n h�per marcada. Esto provoca aumento del trabajo respiratorio, disminuci�n de la compliancia pulmonar y alteraciones hemodin�micas en el neonato prematuro, debido a la generaci�n de radicales de ox�geno.

La ventilaci�n de alta frecuencia oscilatoria (VAFO) es una t�cnica que mantiene vol�menes corrientes bajos, aplicando alta frecuencia elevada (10 veces superior al paso corriente de la sangre pulmonar), generando un flujo serpenteante que posibilita la eliminaci�n de CO2. El intercambio gaseoso es principalmente dependiente de la anatom�a pulmonar y del gradiente de presi�n aplicado, por lo que factores desfavorables que puedan modificar esta presi�n o di�metro (obstrucci�n, edema, neumot�rax) afectar�n al intercambio gaseoso, al contrario que en las t�cnicas convencionales donde se puede mantener una buena difusi�n de gases a�n con alteraci�n de la configuraci�n anat�mica alveolar.

En poblaci�n de pret�rmino extremo, el empleo de este tipo de t�cnicas es m�nimo, apenas con una incidencia del 3% por utilizaci�n incorrecta o exclusivas en casos puntuales. En el caso de los corticosteroides y aunque no encuentra diferencias al analizar de manera conjunta s�lo los estudios que incluimos en la revisi�n actual, adem�s de los sesgos se�alados por los autores en relaci�n a la medicaci�n concomitante anterior a la profilaxis, consideramos que estos resultados deben ser calculados con cautela, pues el n�mero de evaluaciones de personas con veracidad difusa es muy elevado (356 evaluaciones incluida la variable combinada de mortalidad/DBP). ^21,22

 

Ventilaci�n mec�nica y oxigenoterapia

La ventilaci�n mec�nica se debe realizar con par�metros m�nimos para tener una PaC02 entre 50-70 mmHg, con el pH > 7,30, Pa02 entre 55-70 mmHg y el %SatO2 de 90-95 mmHg. El empleo de dosis de �xido n�trico inhalado (iNO) puede mejorar la oxigenaci�n en algunos pacientes con DBP severa, disminuir la Fi02 y el soporte ventilatorio. Niveles bajos de Pa02 pueden agravar la hipertensi�n pulmonar, pudiendo provocar un cor pulmonar e inhibir el crecimiento.

 

Corticosteroides y otros tratamientos farmacol�gicos

Es crucial tambi�n en este punto precisar que el uso de esteroides est� siendo cada vez m�s perfeccionado, buscando dosis, duraci�n de la terapia y v�as de administraci�n que disminuyan el riesgo de efectos adversos. Actualmente existe suficiente evidencia que demuestra que el uso de esteroides a partir del d�a 7 de vida, incluso a trav�s de alg�n cat�ter como la vena umbilical, no provoca mayor broncodisplasia, adem�s de demostrar un efecto considerablemente superior a otros m�todos farmacol�gicos. Se buscaron ensayos cl�nicos aleatorizados sobre la satisfacci�n de las madres despu�s del parto y se encontraron dos revisiones sistem�ticas, una de las cuales manten�a un metan�lisis de cuatro ensayos cl�nicos que no encontr� diferencias de satisfacci�n de las madres con diferentes intervenciones hospitalarias en el per�odo despu�s del parto.

Las medidas para reducir la BPD en el contexto postnatal var�an geogr�ficamente. Si bien no hubo diferencias en la tasa de BPD entre los centros que utilizan con m�s frecuencia CPAP y aquellos que prefirieron intubar y ventilar a los prematuros para constantes variaciones de FiO2, el UK Neonatal Collaborative elabor� un �ndice que mide no solo la efectividad del manejo, sino tambi�n el consecuente da�o broncopulmonar (BPD Index: BPD Index = BPD% x [1 - (PaO2 100/FiO2)]). Se comprob� que la utilizaci�n de concentraciones bajas de ox�geno produce un da�o m�ximo y se propuso evitar este tipo de gesti�n en los centros con mayor riesgo de BPD y buscar sociedades con la disminuci�n del da�o en aquellos con un �ndice m�s bajo. 2324

 

Nuevos enfoques terap�uticos en la Displasia Broncopulmonar

Tanto en unidades neonatales que no disponen de surfactantes ex�genos, como en aquellos casos en los que existe fallo o resistencia al tratamiento con los mismos, en uno de los recientes estudios que se han publicado sobre el uso del surfactante por v�a inhalada como tratamiento de rescate en los primeros d�as de vida (SIMV versus SIMV con SEND, Lu 2004), los investigadores demostraron un r�pido descenso tanto en la fracci�n inspirada de ox�geno (FIO2) (p<0.008) como en el n�mero de enfermos que precisaban de administraci�n de �xido n�trico (p = 0.04) en un estudio ciego y aleatorio con 52 prematuros de edad gestacional ≤ 30 semanas y que precisaron de intubaci�n y ventilaci�n mec�nica (VM) durante las primeras horas de vida. Sin embargo, los autores del presente trabajo tienen que retirar 5 enfermos del reciente ensayo al aparecer importantes filtrados en la v�lvula de los dispositivos de administraci�n del surfactante, antes no apreciado. Tres ni�os desarrollan taquipnea despu�s de la administraci�n del tensoactivo y 2 de ellos requieren el uso del �xido n�trico (NO) y uno de �xido n�trico y esteroides, por lo que los padres estuvieron considerando que sus ni�os hab�an recibido el placebo al no observar mejor�a en su edad postnatal.

Por otro lado, Van Overmeire 2007 trata de explorar el efecto de la administraci�n profil�ctica de budesonida en las complicaciones asociadas a la displasia broncopulmonar (BPD) de los prematuros extremos. Utilizando un criterio compuesto al final del estudio (BPD, MECREATININEMIA <0.5 mg/dL en dos determinaciones consecutivas -si presenta >0.5 mg/dL como al principio del estudio- y/o muerte al final del mismo), demuestran una reducci�n de complicaciones del 42% (p = 0.009) al final del mismo y del 47% a las 36 semanas de EG corregida (p = 0.02). Por otro lado, que el furosemide sea un tratamiento efectivo para impedir o suprimir el edema pulmonar a�n est� bajo debate. Las �ltimas recomendaciones de Cochrane no aconsejan su uso, a pesar de los resultados positivos en varios trials. Seg�n diarios recientes, ha habido un gran aumento en su uso y persiste la controversia sobre su uso y los efectos a largo plazo en el desarrollo. 2526

 

Terapias regenerativas y c�lulas madre

La utilizaci�n de terapia con c�lulas madre avanza seg�n las �ltimas investigaciones en neonatos con diversas enfermedades pulmonares y coronarias. Para Villal�n, Pe�aloza, & Tuma, (2016) las aplicaciones de las c�lulas madre en ni�os con displasia bron-copulmonar (DBP) son las m�s estudiadas. La descripci�n del rol inmunomodulador de las c�lulas madre mesenquimales poseen potencial regenerativo, modulan la respuesta inmune innata y adquirida y del efecto anti-apoptosis disminuyendo la inflamaci�n e incrementando la reparaci�n tisular a trav�s de un efecto paracrino.

Seg�n los autores Rivera, Mera,� &� Vallejo,� (2022)� el� inter�s� por� la� utilizaci�n� de� las� c�lulas� madre,� ha� crecido� de� forma� exponencial en los �ltimos a�os a ra�z de la identificaci�n, caracterizaci�n y aislamiento de las c�lulas madre embrionarias humanas y de las expectativas, de alguna forma prematuras gracias a su enorme potencial de diferenciaci�n.

 

Agentes antiinflamatorios y antioxidantes

En estos pacientes, el tratamiento variado y que ha mostrado eficacia en diferentes estudios es la combinaci�n de corticoesteroides con indometacina. Como el trabajo de Yeh TO, fisiopatol�gicamente combate la inflamaci�n cr�nica que deriva en dacriparneumatosis y colabora en la disminuci�n en la secreci�n de factor 2 de necrosis tumoral por c�lulas mononucleares responsables de la mayor parte del da�o alveolar, mediante la disminuci�n en la 5-lipoxygenasa, disminuyendo as� la movilidad direccional de los neutr�filos hacia el pulm�n.

El valorar la eficacia del m�todo que asocia un tratamiento prenatal con corticosteroides y el uso profil�ctico de surfactante ex�geno en la prevenci�n de la composici�n de DBP grave (necesidad de ventilaci�n >7 d�as). Dado el efecto antiinflamatorio del corticosteroide, este podr�a contribuir a la reducci�n del proceso inflamatorio cr�nico que caracteriza a la DBP. Adem�s de su efecto antiinflamatorio, en perros con DBP, el corticosteroide ha demostrado mejorar el desarrollo alveolar. Existe evidencia de que la corticoterapia mantiene el contenido alveolar en l�pido durante la etapa canalicular de adultos con DBP en un estudio controlado y aleatorizado caracterizado por la prevalencia de displasia bronqueoalveolar. El uso de corticosteroide (betametasona) mostr� ser protector en pacientes que requirieron altas concentraciones de ox�geno en el ventilador.

Al mencionarse que la DBP es una enfermedad de origen inflamatorio cr�nico con da�o oxidativo de los pulmones de los reci�n nacidos muy prematuros en gran medida, lo que ha llevado al desarrollo de diversas terapias antiinflamatorias no esteroideas como el metrotexate, el interfer�n gamma a dosis pacientes generalmente fallecidos. Seg�n el Instituto Physician's Desk Reference, su potencial oncol�gico en la prof�tica respiratoria aguda posperativa en pacientes con c�ncer de pulm�n es una contraindicaci�n para su empleo. Tambi�n se ha tratado con resultados valiosos el uso de azatioprina como agente inmunosupresor (patente en los 70 de Gisvolds) como uso en emociontumoral pulmonar con propdor extrapulmonar (sarcoma de Kaposi). Es decir, el uso de agentes antiinflamatorios como la azitromicina y disminuci�n de la inflamaci�n ocasionada por bacterias no seudomicazicorgacemias en espirometr�a forzada en ni�os de 6 a�os con BPD / DBP (899 d�as semanas). Su uso disminuye la CXR en comeduras, caci�sias y su uso, con disminuci�n de la media de supervivencia para pacientes con fibrosis qu�stica (no ventilados) con infecci�n persistente con P. aeruginosa. ^29,30

 

Investigaci�n y avances futuros en la DBP

�         La investigaci�n actual se encuentra centrada en los nuevos tamizajes en poblaci�n de prematuros; intervenciones antenatales y postnatales en particular con corticoides, vitaminas y diferentes medicaciones que involucren la modificaci�n de las respuestas inflamatorias; adem�s de nuevos avances en la ventilaci�n no invasiva y de monitoreo.

�         La Comisi�n de Investigaci�n del Consorcio Respira de la SENeo est� realizando un estudio multic�ntrico y prospectivo cuyo objetivo final es registrar el tratamiento y los resultados respiratorios de un grupo de Reci�n Nacidos Prematuros (RNP) portadores de DBP, continuando que cumplan con los criterios de tratamiento de DBP dados por el Consenso de R�o Negro, Argentina, aprobado por el 2� Consenso de Tratamiento Neonatol�gico de la DBP. La recopilaci�n de los datos se lleva a cabo mediante una CARTA DE RECOGIDA DE DATOS en la que se registrar� la estrategia terap�utica que ha decidido el equipo cl�nico responsable (considerando los recursos de su propio medio) y los distintos resultados respiratorios, mediante la comparaci�n con una cohorte de RNP de similar edad gestacional que no presentan DBP. Adem�s, el registro ayudar� a identificar los diferentes grados de gravedad que presenta una poblaci�n con DBP, subclasific�ndolos en base a las diferentes estrategias terap�uticas que se llevan a cabo de forma habitual.

�         Bas�ndonos en esto, se propone un estudio observacional que compare el tratamiento de DBP y los resultados respiratorios con un grupo control de similares caracter�sticas, y cuyo seguimiento finalice a los 36 semanas de EG +/- 3 semanas o hasta el alta de la unidad que se produzca antes de esta fecha. Se cree interesante comparar el espectro real de los casos de DBP y los diversos tratamientos que se llevan a cabo en los distintos hospitales de la SENeo. Como centro principal de referencia, invitamos a todos los centros a participar para conocer su casu�stica y estilos terap�uticos. ^31,32

 

Desaf�os en la investigaci�n cl�nica y b�sica

Diversos factores pueden ser considerados como posibles obst�culos para el desarrollo de investigaci�n cl�nica en neonatolog�a. En neonatolog�a, por las especiales caracter�sticas de las unidades de terapia intensiva neonatal, que act�an como "hospitales dentro del hospital", con una atenci�n altamente tecnificada, la incorporaci�n de nuevos f�rmacos no ya los almanaques terap�uticos de cada centro sanitario, sino que incluso en toda la pr�ctica cl�nica diaria, con la excepci�n de alguna secci�n especializada en el estudio de diversas enfermedades del prematuro o en la poblaci�n de prematuros. Dada la falta de medicamento espec�fico para la poblaci�n de prematuros (tan solo analgesia y sedaci�n) es evidente que las bases fisiopatol�gicas y farmacocin�ticas de los medicamentos en prematuros no est�n investigadas, por tanto, su uso se ha convertido en emp�rico, consider�ndose como tal si se ha utilizado durante un n�mero de a�os suficientes y aparentemente sin efectos secundarios graves. Los aspectos farmacocin�ticos y farmacodin�micos no resultan f�ciles de obtener en prematuros extremos por la complejidad intr�nseca de los mismos. El gran conocimiento alcanzado en los �ltimos a�os acerca de la fisiolog�a y marcadores �rganos-espec�fico hacen atractivo el desarrollo de nuevos f�rmacos espec�ficos para el prematuro extremo cuya API no exista o que los excipientes sean, claramente, mejores que los de los f�rmacos que hasta ahora se usan de forma "emp�rica" en neonatolog�a. Ambas cosas, fisiopatolog�a y farmacocin�tica, unido a la extrema fragilidad de los �rganos consejos en la neonatolog�a hacen que cualquier f�rmaco sea potencialmente perjudicial para el paciente. A pesar de esto, es evidente que gran n�mero de los f�rmacos que usamos en medicina perinatal fueron desarrollados sin que se establecieran previamente la dosis segura o eficaz.

 

Perspectivas de nuevos tratamientos y terapias personalizadas

En los �ltimos a�os, gracias a las mejoras en el tratamiento cl�nico de esta patolog�a, ha habido un aumento de la supervivencia de los neonatos prematuros que tienen mayor riesgo de desarrollarla o presentan DCP grave, por lo que se ha vuelto a revisar la prevenci�n primaria, ante la falta de avances terap�uticos. Las intervenciones que han mostrado impacto sobre el desarrollo de DCP es prevenir los factores de riesgo, no invasivos como exponer al reci�n nacido a camas incubadoras, dar tratamientos antenatales como corticoides o en el momento del parto administrar �xido n�trico o similares. Otra alternativa de prevenci�n primaria es utilizar diferentes tipos de surfactante, as� como de alimentaci�n enteral para pasar lo m�s r�pido posible a la nutrici�n posprandial (as� suministramos un m�nimo aporte energ�tico, estructural y fibrobl�stico agregado durante el d�a).

Se est�n realizando diversos estudios centrados en encontrar un tratamiento efectivo en cuanto a f�rmacos dirigidos hacia la prevenci�n y correcto tratamiento de la DCP. Se ha visto que, aparte de los corticoides (Dexametasona en tratamiento prenatal y por v�a inhalatoria para selecci�n de f�rmacos con menos efectos adversos sobre el neurodesarrollo del f�rmacos), existen m�ltiples f�rmacos que se est�n probando en diversos estudios que surgen debido a los m�ltiples mecanismos fisiopatol�gicos de la DCP.

Desde el a�o 2014, una serie de estudios han surgido en la b�squeda de tratamientos farmacol�gicos eficaces para la prevenci�n y tratamiento de la DCP, promovidos en gran manera por la b�squeda a trav�s de las grandes bases de datos a nivel metab�lico, micro-RNA, metilaci�n, existentes en reci�n nacidos prematuros catalogados con y sin displasia. Paralelamente, las t�cnicas de medicina personalizada o ensayos con bioinformaci�n prometen abrir el campo a un sin n�mero de nuevas terap�uticas, f�rmacos y opciones de tratamiento personalizadas, entre ellas en los prematuros con DCP. En la tabla 2, se describen los datos m�s recientes de las publicaciones, estudios que sean publicado entre abril del 2016 y marzo del 2017.

 

Referencias

1.      Sikdar, O., Harris, C. y Greenough, A. (2024). Mejora del diagn�stico precoz de la displasia broncopulmonar. Expert Review of Respiratory Medicine , 18 (5), 283�294. https://doi.org/10.1080/17476348.2024.23675842.

2.      Hennelly, M., Greenberg, R. G., & Aleem, S. (2021). An Update on the Prevention and Management of Bronchopulmonary Dysplasia. Pediatric Health, Medicine and Therapeutics, 12, 405�419. https://doi.org/10.2147/PHMT.S287693

3.      Soto Drasac. Frecuencia de pacientes con displasia broncopulmonar hospitalizados en la unidad de Cuidados Intensivos Neonatales.. 2024. unam.mx

4.      Gilfillan, M. A., Mejia, M. J., & Bhandari, V. (2024). Prevalence, Prevention and Management of Bronchopulmonary Dysplasia. Research and Reports in Neonatology, 14, 1�33. https://doi.org/10.2147/RRN.S4059855.

5.      Sikdar, O., Harris, C., & Greenough, A. (2024). Improving early diagnosis of bronchopulmonary dysplasia. Expert Review of Respiratory Medicine, 18(5), 283�294. https://doi.org/10.1080/17476348.2024.2367584

6.      Andrea Sucasas Alonso, Sonia P�rtega Diaz, Rebeca S�ez Soto & Alejandro Avila-Alvarez. (2022) Epidemiology and risk factors for bronchopulmonary dysplasia in preterm infants born at or less than 32 weeks of gestation. Anales de Pediatr�a (English Edition) 96:3, pages 242-251.

7.      Siffel, C., Kistler, K. D., Lewis, J. F. M., & Sarda, S. P. (2019). Global incidence of bronchopulmonary dysplasia among extremely preterm infants: a systematic literature review. The Journal of Maternal-Fetal &amp; Neonatal Medicine, 34(11), 1721�1731. https://doi.org/10.1080/14767058.2019.1646240

8.      Torres R, Humberto W. Factores de riesgo de Displasia Broncopulmonar en recien nacidos pret�rmino del Hospital Regional Docente de Cajamarca, en el a�o 2019. 2020. 190.116.36.86

9.      Salas Garcia S. Impacto de la utilizaci�n de leche humana de donante en los resultados hospitalarios de los reci�n nacidos muy prematuros. 2024. ub.edu

10.  Hennelly, M., Greenberg, RG y Aleem, S. (2021). Actualizaci�n sobre la prevenci�n y el tratamiento de la displasia broncopulmonar. Pediatric Health, Medicine and Therapeutics , 12 , 405�419. https://doi.org/10.2147/PHMT.S287693

11.  Guo, Y., Pan, J. J., Zhu, W., Wang, M. Z., Liu, T. Y., Wang, X. X., � Yang, Y. (2024). Hsa_circ_0001359 in Serum Exosomes: A Promising Marker to Predict Bronchopulmonary Dysplasia in Premature Infants. Journal of Inflammation Research, 17, 5025�5037. https://doi.org/10.2147/JIR.S463330

12.  Sikdar, O., Harris, C. and Greenough, A. (2024) �Improving early diagnosis of bronchopulmonary dysplasia�, Expert Review of Respiratory Medicine, 18(5), pp. 283�294. doi: 10.1080/17476348.2024.2367584.

13.  Romani Victorio HM. Factores de riesgo asociados a estancia hospitalaria prolongada neonatal en el Hospital Santa Rosa 2015-2019. 2022. unfv.edu.pe

14.  Jim�nez Montilla S. An�lisis y repercusiones de la nutrici�n en la primera semana de vida sobre el desarrollo neurol�gico del reci�n nacido prematuro de muy bajo peso y otras �. 2022. ugr.es

15.  Alonso-Ojembarrena A. Valores normales y relaci�n con la displasia broncopulmonar del grosor de l�nea pleural y el sistema de puntuaci�n ecogr�fica en reci�n nacidos. 2021. uca.es

16.  Rodr�guez Ben�tez M. Estudio mediante m�todos invasivos y no invasivos de par�metros inflamatorios en reci�n nacidos prematuros con enterocolitis necrotizante. 2023. uco.es

17.  Ruiz AM, Garc�a MY. Factores asociados a la no adherencia del control prenatal en gestantes. Revista Arbitrada Interdisciplinaria de Ciencias de la Salud. Salud y Vida. 2020;4(7):74-96. unirioja.es

18.  Elena S. Pershina, Natalia V. Korotaeva, Lyudmila I. Ippolitova & Viktoria O. Ponomareva. (2023) Assessment Of Potential Risk Factors For The Development Of Bronchopulmonary Dysplasia In Deeply Premature Children. Medical Scientific Bulletin of Central Chernozemye (Naučno-medicinskij vestnik Centralʹnogo Černozemʹ�) 24:2, pages 69-73.

19.  Miller, A. N. et al. (2023) �Multidisciplinary bronchopulmonary dysplasia care�, Expert Review of Respiratory Medicine, 17(11), pp. 989�1002. doi: 10.1080/17476348.2023.2283120.

20.  Fern�ndez LR, Hern�ndez RG, Guerediaga IS, Gato JM, Fanjul JR, Bilbao VA, Quintela PA, Ojembarrena AA. Utilidad de la ecograf�a pulmonar en el diagn�stico y seguimiento de la patolog�a respiratoria neonatal. InAnales de Pediatr�a 2022 Mar 1 (Vol. 96, No. 3, pp. 252-e1). Elsevier Doyma. sciencedirect.com

21.  Matos-Alviso LJ, Reyes-Hern�ndez KL, L�pez-Navarrete GE, Reyes-Hern�ndez MU, Aguilar-Figueroa ES, P�rez-Pacheco O, Reyes-G�mez U, L�pez-Cruz G, Flores-Morill�n BC, Quero-Hern�ndez A, Quero-Estrada A. La prematuridad: epidemiolog�a, causas y consecuencias, primer lugar de mortalidad y discapacidad. Salud Jalisco. 2021 Mar 10;7(3):179-86. medigraphic.com

22.  Ito, M. et al. (2024) �Association of hyaluronan and proteoglycan link protein 1 gene with the need of home oxygen therapy in premature Japanese infants with bronchopulmonary dysplasia�, The Journal of Maternal-Fetal &amp; Neonatal Medicine, 37(1). doi: 10.1080/14767058.2024.2332914.

23.  Chaves-Samaniego MJ. An�lisis de la importancia de la ganancia de peso postnatal y el �rea avascular retiniana en la retinopat�a del prematuro. 2021. ugr.es

24.  Acosta Rodr�guez de Viguri EM. Relaci�n entre los medicamentos usados en la inducci�n al parto y las enfermedades tempranas del ni�o con la hipomineralizaci�n incisivo molar: ensayo �. Proyecto de investigaci�n:. 2024. um.es

25.  Potsiurko S, Dobryanskyy D, Sekretar L, Salabay Z. Randomized noninferiority trial of expectant management versus early treatment of patent ductus arteriosus in preterm infants. American Journal of Perinatology. 2022 Apr 18. [HTML]

26.  Muehlbacher T, Bassler D, Bryant MB. Evidence for the management of bronchopulmonary dysplasia in very preterm infants. Children. 2021. mdpi.com

27.  Bonilla ML, Rivera MV, Moreno A�, Giraldo VR, Arango IV, Hincapi� LF. Morbimortalidad de reci�n nacidos prematuros extremos en un centro de referencia de Medell�n, Colombia durante el per�odo 2014-2019. Pediatr�a. 2023 Jun 28;56(2):e368-. revistapediatria.org

28.  Rayo Centeno HS. � no invasiva como terapia de rescate en reci�n nacidos menores de 1500 gramos ingresados en unidad de cuidados intensivos neonatales del HEODRA, 2022 �. 2024. unanleon.edu.ni

29.  29 Harris, C., & Greenough, A. (2023). The prevention and management strategies for neonatal chronic lung disease. Expert Review of Respiratory Medicine, 17(2), 143�154. https://doi.org/10.1080/17476348.2023.2183842

30.  Gardner SL, Carter BS, Enzman-Hines MI, Niermeyer S. Merenstein y Gardner. Manual de cuidados intensivos neonatales: Un enfoque interprofesional. 2021. [HTML]

31.  Su�rez San Mart�n S. Factores pron�sticos de desarrollo de displasia broncopulmonar. 2024. uva.es

32.  Flores Francia EJ. Hallazgos clinicos-epidemiologicos de recien nacidos prematuros con displasia broncopulmonar en Hospital Nacional de Ni�os Benjamin Bloom durante Enero del �. 2023. ues.edu.sv

 

 

 

� 2024 por los autores. Este art�culo es de acceso abierto y distribuido seg�n los t�rminos y condiciones de la licencia Creative Commons Atribuci�n-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0)

(https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/).