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Aplicaciones terap�uticas de las naftoquinonas para el tratamiento de la enfermedad vectorial leishmaniasis

 

Therapeutic applications of naphthoquinones for the treatment of the vector-borne disease leishmaniasis

 

Aplica��es terap�uticas das naftoquinonas para o tratamento da doen�a vectorial leishmaniose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: dnaranjo@clonallyxcorporation.org

 

Ciencias de la Salud

Art�culo de Investigaci�n

 

 

* Recibido: 04 de junio de 2024 *Aceptado: 16 de julio de 2024 * Publicado: �09 de agosto de 2024

 

        I.            Centro de Biociencias Clonallyx Corporation, Ecuador.

      II.            Centro de Biociencias Clonallyx Corporation, Ecuador.

Resumen

Las enfermedades vectoriales, como la leishmaniasis, representan uno de los principales problemas de salud en pa�ses en desarrollo con clima tropical. Estos pa�ses suelen tener bajos niveles socioecon�micos, dificultades de acceso a sistemas de salud y escaso control de plagas, sin embargo, el aumento de las temperaturas favorece la proliferaci�n y distribuci�n de vectores, por lo que es necesario buscar tratamientos alternativos. La leishmaniasis se transmite principalmente a trav�s de fleb�tomos y puede manifestarse en tres formas: visceral, cut�nea y mucocut�nea. Aunque existen tratamientos disponibles, no son definitivos y su eficacia se ve limitada por los efectos adversos de los medicamentos, los altos costos y su escasa eficacia terap�utica.�

Las naftoquinonas son mol�culas altamente reactivas que participan en actividades redox y diversos procesos oxidativos. Han demostrado tener m�ltiples actividades biol�gicas, incluyendo propiedades fungicidas, insecticidas, antiparasitarias, antiinflamatorias, antipir�ticas y antiproliferativas, lo que las convierte en candidatas prometedoras para el tratamiento de la leishmaniasis, porque poseen m�ltiples mecanismos de acci�n en diferentes estadios del par�sito.

El objetivo de este art�culo es evaluar la actividad terap�utica de las naftoquinonas en el tratamiento de la leishmaniasis, as� como su capacidad para inhibir pat�genos transmitidos por vectores. Se ha observado que las naftoquinonas reducen la carga parasitaria, y cuando se combinan con f�rmacos convencionales, disminuyen los efectos citot�xicos. Adem�s, afectan los procesos de glic�lisis y oxidaci�n de �cidos grasos en el par�sito. Por lo tanto, su estudio es relevante para explorar nuevas alternativas terap�uticas y dosificaciones para el tratamiento de la leishmaniasis.

Palabras clave: Naftoquinonas; Leishmaniasis; Vectores; Par�sitos; Tratamiento.�

 

Abstract

Vector-borne diseases such as leishmaniasis represent one of the main health problems in developing countries with tropical climates. These countries tend to have low socioeconomic levels, difficulties in accessing health systems and poor pest control. However, rising temperatures favour the proliferation and distribution of vectors, making it necessary to seek alternative treatments. Leishmaniasis is transmitted mainly through sandflies and can manifest itself in three forms: visceral, cutaneous and mucocutaneous. Although there are treatments available, they are not definitive and their effectiveness is limited by the adverse effects of the drugs, high costs and their poor therapeutic efficacy.

Naphthoquinones are highly reactive molecules that participate in redox activities and various oxidative processes. They have been shown to have multiple biological activities, including fungicidal, insecticidal, antiparasitic, anti-inflammatory, antipyretic and antiproliferative properties, making them promising candidates for the treatment of leishmaniasis, because they have multiple mechanisms of action at different stages of the parasite.

The aim of this article is to evaluate the therapeutic activity of naphthoquinones in the treatment of leishmaniasis, as well as their ability to inhibit vector-borne pathogens. Naphthoquinones have been observed to reduce the parasitic load, and when combined with conventional drugs, they decrease cytotoxic effects. In addition, they affect the processes of glycolysis and fatty acid oxidation in the parasite. Therefore, their study is relevant to explore new therapeutic alternatives and dosages for the treatment of leishmaniasis.

Keywords: Naphthoquinones; Leishmaniasis; Vectors; Parasites; Treatment.

 

Resumo

As doen�as vetoriais, como a leishmaniose, representam um dos principais problemas de sa�de nos pa�ses em desenvolvimento com climas tropicais. Estes pa�ses apresentam geralmente baixos n�veis socioecon�micos, dificuldades de acesso aos sistemas de sa�de e mau controlo de pragas. No entanto, o aumento das temperaturas favorece a prolifera��o e distribui��o de vectores, tornando-se necess�ria a procura de tratamentos alternativos. A leishmaniose � transmitida principalmente por fleb�tomos e pode manifestar-se de tr�s formas: visceral, cut�nea e mucocut�nea. Embora existam tratamentos dispon�veis, estes n�o s�o definitivos e a sua efic�cia � limitada pelos efeitos adversos dos medicamentos, pelos seus elevados custos e pela sua baixa efic�cia terap�utica.

As naftoquinonas s�o mol�culas altamente reativas que participam em atividades redox e em v�rios processos oxidativos. Est� demonstrado que possuem m�ltiplas atividades biol�gicas, incluindo propriedades fungicidas, inseticidas, antiparasit�rias, anti-inflamat�rias, antipir�ticas e antiproliferativas, o que os torna candidatos promissores para o tratamento da leishmaniose, uma vez que possuem m�ltiplos mecanismos de a��o em diferentes fases do parasita.

O objetivo deste artigo � avaliar a atividade terap�utica das naftoquinonas no tratamento da leishmaniose, bem como a sua capacidade de inibir os agentes patog�nicos transmitidos por vetores. Observou-se que as naftoquinonas reduzem a carga parasit�ria e, quando combinadas com medicamentos convencionais, os efeitos citot�xicos diminuem. Al�m disso, afetam os processos de glic�lise e oxida��o dos �cidos gordos no parasita. Assim sendo, o seu estudo � relevante para explorar novas alternativas terap�uticas e dosagens para o tratamento da leishmaniose.

Palavras-chave: Naftoquinonas; Leishmaniose; Vetores; Parasitas; Tratamento.

 

Introducci�n

Enfermedades vectoriales

Las enfermedades vectoriales son aquellas en las cuales el agente etiol�gico, es trasmitido por especies de insectos hemat�fagos que al momento de alimentarse ingieren a los microorganismos pat�genos del portador y los transmiten a un hu�sped (Padilla et al., 2017). Estas enfermedades representan uno de los principales problemas de salud mundial, puesto que anualmente provocan 700.000 muertes y constituyen m�s del 17% de enfermedades infecciosas (Organizaci�n Mundial de la Salud, 2020).�

Los pa�ses con clima tropical son los m�s afectados, debido a las condiciones de temperatura y humedad, donde se crea un ambiente propicio para la propagaci�n de Anopheles, Lutzomya, Phlebotomus, Rhodiu y Aedes; los cuales portan enfermedades como la leishmaniasis, Chagas, dengue y zika (Lissette, Cuenca, Perguachi, & V�lez, 2022). Adem�s de las condiciones ambientales los bajos niveles socioecon�micos, el limitado acceso al sistema de salud en las �reas rurales y el clima tropical, favorecen la prevalencia de enfermedades vectoriales en pa�ses en desarrollo (Berberiana & Rosanovaa, 2012). Sin embargo, el cambio clim�tico modifica la temperatura, humedad, as� como los patrones de vientos y precipitaciones; influyendo en la reproducci�n, propagaci�n, reaparici�n y distribuci�n geogr�fica de vectores, por lo que se deben tener estrategias y tratamientos para estas enfermedades a fin de evitar su propagaci�n (Rockl�v & Dubrow, 2020).

 

Vectores prevalentes en Ecuador

Ecuador presenta diversidad de niveles bioclim�ticos, por lo que los vectores prevalecen, han reportado 17 especies de triatominos capaces de colonizar viviendas principalmente en provincias como El Oro, Guayas, Loja, Los R�os, Manab� y Santo Domingo (Cotto, Urr�a, Altamirano, & Fern�ndez, 2021). Entre� las especies de mayor incidencia se encuentran Panstrongylus chinai, Panstrongylus howardi, Panstrongylus rufotuberculatus, Triatoma carrioni (Oca�a-Mayorga et al., 2021) y Rhodnius ecuadoriensis considerado el vector m�s importante de enfermedad de Chagas, mismo que se limita a Ecuador y la zona norte de Per� (Villac�s et al., 2020), el fleb�tomo m�s asociado con la leishmaniasis en Am�rica pertenece al g�nero Lutzomyia, espec�ficamente una mosca de arena Lutzomyia ayacuchensis, end�mica de �reas andinas de Ecuador y Per� (Hashiguchi et al., 2020); adem�s en el Ecuador existen 17 especies de Anopheles potenciales vectores de malaria de los cuales ya se han reportado como infectados A. mattogrossensis, A.calderoni, A. fluminensis, A.neomaculipalpus, A.pseudopunctipennis, A.punctimacula, A.neivai, A.evansae, A.rangeli y entre otros. Adem�s hay 21 especies de Aedes, siendo el m�s relevante Aedes aegypti debido a su extensa distribuci�n y por ser transmisor del virus del dengue, Zika y chikungunya (Ponce, Cevallos, & Carrazco-Montalvo, 2021).

El diagn�stico de este tipo de enfermedades puede ser complicado, puesto que en etapas primarias las enfermedades vectoriales presentan sintomatolog�a similar, inespec�fica e incluso no se presenta sintomatolog�a, generando confusi�n incluso en expertos (Lissette et al., 2022). Adem�s, que gran parte de estas enfermedades no tienen cura y pueden reactivarse como es el caso de la Leishmaniasis.�

 

Leishmaniasis y epidemiologia

La leishmaniasis es una enfermedad vectorial que puede ser transmitida por aproximadamente 70 tipos diferentes de fleb�tomos y ser causada por m�s de 20 especies de Leishmania de la familia Trypanosomatidae, entre las de mayor prevalencia se encuentra L.donovani, L. infantum y L.mexicana (Mann et al., 2021). La etapa infecciosa de la enfermedad es decir los promastigotes metacicl�cos son fagocitados por macr�fagos y se transforman en amastigotes, capaces de multiplicarse de forma intracelular y afectar a diferentes tejidos (Guimar�es et al., 2013), de modo que enfermedad puede manifestarse en 3 clases visceral, cut�nea y mucocut�nea (Mann, Frasca, Scherrer, Henao-Mart�nez, Newman, Ramanan & Suarez, 2021), siendo la leishmania visceral la forma m�s peligrosa por su letalidad, puesto que es capaz de causar infecci�n sist�mica afectando el h�gado, el bazo, sistema hemat�geno y linf�tico (Mann et al., 2021; Scarpini et al., 2022)

El par�sito leishmania cumple su ciclo de vida en 2 o m�s hu�spedes, su primera etapa es como promastigote extracelular, donde se multiplica y se desarrolla en el tracto digestivo de los fleb�tomos o migra a la prob�scide de estos para inocularse en el nuevo hospedador en la ingesta de sangre (Costa-Da-silva et al., 2022). Luego pasa a la etapa intracelular o amastigote encontr�ndose dentro del cuerpo del hospedador susceptible (Carlos, Rica, Rica, Pradilla, & Rica, 2021).

En Ecuador hasta el a�o 2022 reportaron 844 casos confirmados de leishmaniosis (Subsistema de Vigilancia, S. I. V. E., 2021). La Organizaci�n Mundial de la Salud (OMS) reconoce que, actualmente uno de los principales desaf�os radica en la escasez de mecanismos que reduzcan la carga de la enfermedad, por lo que se centran en tratar las formas graves, prevenir muertes y reducir el contacto con el vector (Organizaci�n Panamericana de la Salud/ & Organizaci�n Mundial de la Salud, 2017)

El tratamiento est� limitado por los efectos adversos a los medicamentos administrados, costos, escasa eficiencia y el limitado acceso a los sistemas de salud en las comunidades rurales (Pradhan, Schwartz, Patil, Grabbe, & Goldust, 2022), por lo que se requiere m�s investigaci�n de tratamientos alternativos para esta enfermedad.�

 

Naftoquinonas

Las naftoquinonas son compuestos arom�ticos derivados de las quinonas que se caracterizan por tener un anillo naftal�nico y por sus relevantes propiedades y caracter�sticas qu�micas, as� como su actividad biol�gica (M. M. Rahman et al., 2022). Por ello han sido ampliamente utilizadas en medicina tradicional, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares, c�ncer, gonorrea, dolor abdominal, poliomielitis y sarampi�n; debido a sus componentes monom�ricos y dim�ricos (Hook, Mills, & Sheridan, 2014) aunque estas biomol�culas han sido utilizadas mayormente en la industria cosm�tica como pigmentos naturales, por sus caracter�sticas y diversidad estructural han llamado la atenci�n de los investigadores, para la creaci�n de� f�rmacos (Tammam, Sebak, Greco, Kijjoa, & El-Demerdash, 2022).�

Este compuesto bioactivo posee diversas actividades biol�gicas como fungicida, insecticida, antiparasitario, antiinflamatorio, antipir�tico, antiproliferativo y citot�xico (Devi, Kumaria, Rao, & Tandon, 2016). Al ser mol�culas altamente reactivas, debido a su formaci�n estructural participan en actividades redox y m�ltiples procesos oxidativos, por lo que son capaces de interactuar directamente con ADN y otras macromol�culas como l�pidos y prote�nas provocando da�o celular (Pinto & De Castro, 2009).��

�El mecanismo completo de acci�n de las naftoquinonas no ha sido descubierto, pero se conoce que obstaculizan la cadena de transporte de electrones en la mitocondria, inhibiendo la s�ntesis de �cidos nucleicos y energ�a; adem�s inducen el estr�s oxidativo favoreciendo el proceso de apoptosis (Leyva, Loredo-Carrillo, L�pez, EscobedoAvellaneda, & Navarro-Tovar, 2017). De modo general se considera que el ciclo redox de la quinonas empiezan a trav�s de la reducci�n de electrones, reacci�n que es catalizada por NADPH-citocromo P450 reductasa, generando un radical super�xido (O₂), per�xido de hidr�geno (H₂O₂) e hidroxilo (HO) o llamados especies reactivas de ox�geno (ROS), mismas que pueden reaccionar con el ADN, los l�pidos y las prote�nas (De Castro, Emery, & Da Silva J�nior, 2013).

 

Discusi�n

Mundialmente no se tiene un tratamiento universal establecido para la Leishmaniasis, sin embargo, en el Ecuador esta enfermedad es tratada con antimoniato de meglumina f�rmaco recomendado por el Ministerio de Salud P�blica (MSP) con una dosis de 10 a 15mg por kilogramo al d�a por 28 d�as, no obstante, para el tratamiento se debe tomar en cuenta las caracter�sticas cl�nicas del hospedador y la forma de la enfermedad (Espin & Procel, 2021). Adicionalmente existen tratamientos con anfoterisina B y miltefosina (Kamb, Roy, & Cantey, 2024).�

El antimoniato de meglumina es capaz de reducir la glicolisis y oxidaci�n de los �cidos grasos del par�sito, aumenta el da�o oxidativo con ayuda de la enzima reductasa (Sivayogana, R., Krishnakumar, A., Kumaravel, S., Rajagopal, R., & Ravikanth, 2022), muestra efectividad en la mayor�a de especies de Leishmania excepto L.aethiopica, en caso de reinfecciones, debe iniciarse nuevamente el tratamiento por m�nimo 20 d�as, cuando se trata de la forma cut�nea, en cambio en el caso de las formas visceral y mucocut�nea debe combinarse con otros antimoniales (Comit� de Medicamentos de la Asociaci�n Espa�ola de Pediatr�a. Pediam�cum., 2021). El costo de este medicamento se encuentra por ampolla en una concentraci�n de 1,5g/mL en aproximadamente 18,28 d�lares, resultando costoso por el tiempo del tratamiento y la posibilidad de reactivaci�n(Comit� de Medicamentos de la Asociaci�n Espa�ola de Pediatr�a. Pediam�cum, 2020; Tejada Caminiti, 2018).

La miltefosina est� interfiere con la s�ntesis enzim�tica del protozoo y el metabolismo de los fosfol�pidos de la membrana, sin embargo no es eficaz para todas las especies de Leishmania limitando su uso (A. Rahman et al., 2023), el tratamiento se realiza por 28 d�as, durante el tratamiento es necesario monitorear la funci�n renal y hep�tica, adem�s de un control oftalmol�gico antes y despu�s del tratamiento, puesto que hay riesgo de lesi�n del epitelio de la retina (Comit� de Medicamentos de la Asociaci�n Espa�ola de Pediatr�a. Pediam�cum., 2020).�

La anfoterisina B es utilizada especialmente cuando se cree que existe compromiso sist�mico (Chilo Chullo, 2023), la interacci�n de la anfoterisina con el ergoesterol, genera un desequilibrio en la membrana, causa formaci�n de poros acuosos y da�os en la permeabilidad, estimulando la fagocitosis y muerte del par�sito (Santiago, Pita, & Guimar�es, 2021), el costo de la anfotericina en presentaci�n de ampolla de 50 mg ronda los 6,35 d�lares y dependiendo de la respuesta que presente el paciente el tratamiento puede durar de 14 d�as en adelante (Comit� de Medicamentos de la Asociaci�n Espa�ola de Pediatr�a. Pediam�cum., 2021; Tejada Caminiti, 2018). Todos los f�rmacos mencionados presentan efectos favorables para el tratamiento de la leishmanasis, sin embargo, el problema con estos f�rmacos recae en sus efectos secundarios, como resistencia, cardiotoxicidad, nefrotoxicidad, hepatoxicidad, pancreatitis, fatiga, n�useas, v�mito y dolores de cabeza (Rani, Sethi, Kumar, Varma, & Kumar, 2022) mismos que dificultan su uso terap�utico.�

Las naftoquinonas se presentan como una alternativa muy llamativa para el reemplazo o complemento de los tratamientos existentes con los diversos f�rmacos estudiados, de forma general podemos observar las ventajas y desventajas de cada tratamiento en la Tabla 1. Adem�s, al ser mol�culas que est�n presentes en microbios, plantas e incluso animales, pueden ser extra�das, sintetizadas y modificadas a nivel estructural potenciando sus efectos biol�gicos, mostrando una actividad similar y mejorada a comparaci�n de los f�rmacos comerciales utilizados. (Ortiz-P�rez et al., 2021).

Estos compuestos son a�n m�s llamativos para el tratamiento de la Leishmaniasis debido a que Leishmania es parte de los protozoos cinetopl�stidos, de modo que poseen una �nica mitocondria con un sistema de transporte de electrones ramificado y el cinetoplasto que es el punto de equilibrio redox del par�sito� y es la fuente principal de ROS, es as� que las naftoquinonas al ser capaces de realizar la dismutaci�n de super�xido a per�xido de hidr�geno afectan a los par�sitos, puesto que este compuesto es t�xico para los protozoos (Fernandes, Da Silva, Pinto, De Castro, & Menna-Barreto, 2012).���

Asimismo, por su variada distribuci�n tienen efectos muy vers�tiles, es as� que las hidroxinaftoquinonas como atovacuona, dioncoquinona y buparvacuona presentan propiedades endoquinonicas (Aminin & Polonik, 2020) y esta �ltima presenta un efecto inhibitorio del citocromo, afectando el transporte de electrones y disminuyendo los niveles de adenosina trifosfato (ATP) en los amastigotes (Pradhan et al., 2022).� Rani, Narasimhan, Varma, & Kumar (2021) analizaron el efecto de los derivados naturales de naftoquinonas como lawsona, juglone y plumbagina, encontrando que eran capaces de reducir la cantidad de par�sitos, por el efecto apopt�tico que generan. Asimismo concluyen que la capacidad de estas quinonas se ve determinada por su estructura, en espec�fico por los sustituyentes alif�ticos del anillo de quinona (Kayser, Kiderlen, Laatsch, & Croft, 2000), adem�s pudieron determinar que el riesgo de citotoxicidad en estos derivados puede ser reducido al utilizando nanoformulaciones, las cuales potenciaran la eficiencia y reducir�n la cantidad de la dosis a comparaci�n con los f�rmacos comerciales (Rani, Narasimhan, Varma, & Kumar, 2021). Al mismo tiempo estas naftoquinonas pueden unirse covalentemente y generar dimeros, propiedad que les permite mejorar su estabilidad y actividad.

Una de las principales naftoquinonas estudiadas fue lapachona, inicialmente fue obtenida por extracci�n de especies de Bignoniaceae (Figueredo et al., 2020), sin embargo el inter�s en dicha mol�cula se redujo, porque determinaron que esta presentaba toxicidad en las c�lulas del paciente (Gomes et al., 2021). Sin embargo, de ella se obtuvieron 2 quinonas bioactivas α-lapachona y β-lapachona, que han sido ampliamente estudiadas.

�La β-lapachona y muestra acci�n en inhibir la infectividad de tripomastigotes protozoarios, debido a la capacidad de reorganizar la cromatida en parches, provocar hinchaz�n mitocondrial, peroxidaci�n lip�dica y especialmente aumento de ROS (Pinto & De Castro, 2009). Souza-Silva et al, (2014) en cambio encontraron que el derivado epoxi-α-lapachona presenta actividad tripanocidal, puesto que estudios sugieren que atraviesa la membrana citoplasm�tica de los macr�fagos y afecta a los amastigotes al inhibir a la enzima proteinasa parasitaria.�

Peixoto et al., (2024) estudiaron la utilizaci�n de naftoquinonas como complemento a los tratamientos existentes, al utilizar antimoniato de meglumina y epoxy α lapachona, determinaron una mejora en la eficiencia del tratamiento al reducir el tama�o y la carga parasitaria de las lesiones en modelos murinos. Adem�s, en el tratamiento combinado requieren solo 5 a diferencia de 20 dosis en el tratamiento solo con el f�rmaco, por lo que puede reducir los costes y los niveles de citotoxicidad del tratamiento.

 

 

 

 

Tabla 1: Comparci�n de los f�rmacos uilizados en el tratamiento de leishmaniasis

 

Conclusiones

Las naftoquinonas, por su alta reactividad y capacidad de modificaci�n, proporcionan m�ltiples mecanismos de acci�n, especialmente por sus caracter�sticas redox y la capacidad de generar ROS, de modo que pueden actuar terap�uticamente en las diferentes etapas del ciclo de vida del par�sito. Al ser tan vers�tiles presenta una ventaja para el desarrollo de f�rmacos, ya que pueden encontrarse en la naturaleza, ser sintetizadas y modificadas para mejorar su eficacia. Adem�s, al actuar como f�rmaco multiobjetivo evitan la resistencia, reducen la citotoxicidad y minimizan los efectos secundarios de los f�rmacos comerciales, pudiendo utilizarse como tratamiento complementario o alternativo.�

Es fundamental resaltar el potencial y complejidad de las naftoquinonas, ya que poseen propiedades como fungicida, insecticida, antiparasitario, antiinflamatorio, antipir�tico, antiproliferativo y citot�xico, que pueden ser utilizadas en el tratamiento de c�ncer, infecciones y distintas enfermedades vectoriales. Estas mol�culas son de relevancia para la ciencia y el desarrollo de nuevos f�rmacos, por ello es imperativo llevar a cabo m�s investigaciones para dilucidar a�n m�s sus mecanismos de acci�n y potencial biotecnol�gico.

 

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� 2024 por los autores. Este art�culo es de acceso abierto y distribuido seg�n los t�rminos y condiciones de la licencia Creative Commons Atribuci�n-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0)

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