Sepsis, sepsis grave y shock sptico

 

Sepsis, severe sepsis, and septic shock

 

Sepse, sepse grave e choque sptico

 

 

Andrea Michelle Falcones EspinozaI

andreafalcones.m02@gmail.com

https://orcid.org/0000-0002-0118-7036

Jennifer Liseth Palma FerrnII

dra.jenniferpalma@gmail.com

https://orcid.org/0009-0001-3301-4834

Gema Cecilia Ver ZambranoIII

jeanceci92@hotmail.com

https://orcid.org/0009-0006-2894-8305

Karina Liceth Yoza ToalaIV

karinayoza89@hotmail.com

https://orcid.org/0009-0003-8680-9440

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Correspondencia: andreafalcones.m02@gmail.com

 

 

Ciencias Mdicas

Artculo de Investigacin

* Recibido: 20 de diciembre de 2023 *Aceptado: 12 de enero de 2024 * Publicado: 30 de abril de 2024

 

  1. Mdico Cirujano de la Universidad Laica Eloy Alfaro de Manab; Investigador Independiente; Manta, Ecuador.
  2. Mdico Cirujano de la Universidad Laica Eloy Alfaro de Manab; Investigador Independiente; Manta, Ecuador.
  3. Mdico Cirujano de la Universidad Laica Eloy Alfaro de Manab; Investigador Independiente; Manta, Ecuador.
  4. Mdico Cirujano de la Universidad Laica Eloy Alfaro de Manab; Investigador Independiente; Manta, Ecuador.

Resumen

La sepsis, sepsis grave y shock sptico son condiciones mdicas potencialmente mortales que resultan de una respuesta inmunitaria desregulada a una infeccin. La sepsis se caracteriza por una respuesta inflamatoria generalizada que puede provocar disfuncin orgnica y choque. Se realiz una metodologa de revisin bibliogrfica sobre sepsis, sepsis grave y shock sptico, centrndose en la literatura publicada en bases de datos electrnicas como PubMed, Scopus y Web of Science para identificar artculos relevantes. Cuando la sepsis se acompaa de disfuncin orgnica aguda y/o hipotensin persistente a pesar del tratamiento, se clasifica como sepsis grave o shock sptico. Los sntomas incluyen fiebre, taquipnea, taquicardia y alteraciones mentales. El diagnstico se basa en criterios clnicos y de laboratorio, y el tratamiento implica la administracin de antibiticos de amplio espectro, resucitacin de lquidos y, en casos graves, soporte hemodinmico con vasopresores. La sepsis sigue siendo un importante desafo clnico y de salud pblica debido a su alta mortalidad y la necesidad de estrategias de prevencin y tratamiento mejoradas.

Palabras Clave: Sptico, Sepsis, Falla, antibiticos, riesgo.

 

Abstract

Sepsis, severe sepsis, and septic shock are potentially life-threatening medical conditions resulting from a dysregulated immune response to an infection. Sepsis is characterized by a widespread inflammatory response that can lead to organ dysfunction and shock. A literature review methodology was conducted on sepsis, severe sepsis, and septic shock, focusing on literature published in electronic databases such as PubMed, Scopus, and Web of Science to identify relevant articles. When sepsis is accompanied by acute organ dysfunction and/or persistent hypotension despite treatment, it is classified as severe sepsis or septic shock. Symptoms include fever, tachypnea, tachycardia, and mental alterations. Diagnosis is based on clinical and laboratory criteria, and treatment involves the administration of broad-spectrum antibiotics, fluid resuscitation, and, in severe cases, hemodynamic support with vasopressors. Sepsis remains a significant clinical and public health challenge due to its high mortality and the need for improved prevention and treatment strategies.

Keywords: Septic, Sepsis, Failure, Antibiotics, Risk.

 

Resumo

Sepse, sepse grave e choque sptico so condies mdicas potencialmente fatais, resultantes de uma resposta imunolgica desregulada a uma infeco. A sepse caracterizada por uma resposta inflamatria generalizada que pode levar disfuno orgnica e ao choque. Foi realizada uma metodologia de reviso de literatura sobre sepse, sepse grave e choque sptico, com foco na literatura publicada em bases de dados eletrnicas como PubMed, Scopus e Web of Science para identificar artigos relevantes. Quando a sepse acompanhada por disfuno orgnica aguda e/ou hipotenso persistente apesar do tratamento, ela classificada como sepse grave ou choque sptico. Os sintomas incluem febre, taquipnia, taquicardia e alteraes mentais. O diagnstico baseado em critrios clnicos e laboratoriais e o tratamento envolve administrao de antibiticos de amplo espectro, reposio volmica e, em casos graves, suporte hemodinmico com vasopressores. A sepsis continua a ser um desafio clnico e de sade pblica significativo devido sua elevada mortalidade e necessidade de melhores estratgias de preveno e tratamento.

Palavras-chave: Sptico, Sepse, Falha, Antibiticos, Risco.

Introduccin

La sepsis es la respuesta del hospedero a un agente microbiano o a sus toxinas. En la prctica clnica, este trmino resume una mirada de condiciones patognicas de diversa gravedad, para un grupo heterogneo de pacientes, todo lo cual hace a estos difcil de estratificar adecuadamente. Tras el esfuerzo de distintas sociedades cientficas estadounidenses y luego de ms de una dcada de discusin, en el ao 1991 se logr una definicin de consenso, la cual fue actualizada en el ao 2001 al agregar al debate a diversas sociedades cientficas europeas. En sta se incorpor el trmino sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SRIS) y se defini sepsis, sepsis grave (SG) y shock sptico (SS), terminologa de uso habitual en la actualidad. Sin embargo, estos conceptos presentan importantes limitaciones: poco sustento fisiopatolgico, escasa especificidad, no permiten una estratificacin precisa y carecen de significado pronstico, por nombrar algunas (1).

 

Segn la Organizacin Panamericana de la Salud las enfermedades infecciosas son la principal causa de muerte a nivel mundial. De los 53 millones de personas reportadas con enfermedades infecciosas, 18 millones fallecen anualmente y 1400 diarios, lo que representa de un 30 a un 50% de mortalidad. En los Estados Unidos de Amrica, en un estudio prospectivo realizado en una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), el 68% de los pacientes desarrollaron criterios de un Sndrome de Respuesta Inflamatoria Sistmica (SRIS), de ellos el 26% evolucion a Sepsis, el 18% evolucion a Sepsis severa y un 4% a un Shock sptico. En este estudio la mortalidad fue, 75% con un SRIS, 16% con Sepsis, 20% Sepsis severa y 46% con Shock sptico. En Espaa, la incidencia de sepsis grave es de 104 casos por 100.000 habitantes/ao y de shock sptico, 31 casos por 100.000 habitantes/ao. La mortalidad global de un 28 a un 45. 8% (2).

 

La sepsis no presenta manifestaciones clnicas especficas y su evaluacin tiene limitaciones al establecer la severidad y al predecir el pronstico de la enfermedad de manera efectiva. En la actualidad, los indicadores que se emplean para seguir la clnica de la infeccin incluyen: fiebre, recuento de leucocitos (WBC), determinacin de protena C reactiva (PCR) y procalcitonina (PCT), entre otros parmetros. La bsqueda de nuevos biomarcadores de alta sensibilidad y especificidad que ayuden a mejorar el diagnstico y pronstico de sepsis es un campo de estudio de la medicina molecular (3).

 

Recientemente varios estudios han demostrado que el tratamiento antibitico apropiado dentro de la primera hora de atencin del paciente y las estrategias teraputicas dirigidas a la reanimacin hemodinmica se han asociado con beneficios en la supervivencia de los casos de SS (4).

 

Metodologa

Se realiz una metodologa de revisin bibliogrfica sobre sepsis, sepsis grave y shock sptico, centrndose en la literatura publicada en bases de datos electrnicas como PubMed, Scopus y Web of Science para identificar artculos relevantes. Se aplicaron criterios de inclusin y exclusin para seleccionar estudios pertinentes, incluyendo aquellos que abordaban la epidemiologa, diagnstico, manejo y pronstico de estas condiciones. Se extrajeron datos sobre factores de riesgo, biomarcadores, intervenciones teraputicas y desenlaces clnicos, donde finalmente, se sintetizaron los hallazgos.

 

 

Resultados

Tabla 1. Definiciones y criterios de sepsis adaptados de la Conferencia de Consenso ACCP/SCCM de 1992 y de las modificaciones realizadas en 2001.

Fuente: Vera Carrasco (5).

 

Factores asociados a la sepsis

  • Edad: El riesgo de sepsis tiene una distribucin bimodal: alto en lactantes, reducido en jvenes y aumentado nuevamente ms all de los 60 aos. La edad avanzada se asocia con un mayor riesgo de sepsis; La razn puede ser que los pacientes mayores tienen una mayor predisposicin a las infecciones debido a los efectos del envejecimiento en sus respuestas inmunes.
  • Sexo: existe menor incidencia de sepsis en el gnero femenino. Puede deberse a los efectos protectores sobre la respuesta inmune y las funciones cardiovasculares ejercidas por los estrgenos; en contraste, las hormonas sexuales masculinas deterioran la respuesta inmune mediada por clulas y podra explicar el mayor riesgo de sepsis en el gnero masculino.
  • Raza: Varios estudios analizaron el efecto de la raza sobre el riesgo de sepsis, pero sus resultados fueron discordantes.
  • Comorbilidades: El riesgo de sepsis aumenta con la presencia de al menos una de las siguientes comorbilidades: insuficiencia renal, malignidad, diabetes mellitus, enfermedad pulmonar crnica, insuficiencia cardaca congestiva e inmunosupresin.
  • Temporada: La temporada puede ser importante en las infecciones pulmonares, que son ms frecuentes en invierno y representan una causa principal de sepsis.
  • Fuente de infeccin: El pulmn y el abdomen son las fuentes iniciales ms frecuentes de infecciones que causan sepsis.
  • Otros factores: La pobreza, la desnutricin y los niveles ms bajos de educacin estn asociados con un mayor riesgo de sepsis. Tambin los polimorfismos genticos pueden interferir con la actividad de las drogas o la cintica (6).

 

Cuadro clnico

Las manifestaciones clnicas de las infecciones potencialmente mortales son diversas; pueden ser sutiles o manifestaciones localizadas o sistmicas. Conocer los signos y sntomas asociados con infecciones especficas permite reconocerlos de forma temprana e iniciar sin demora el tratamiento antibitico emprico y de sostn. Sin embargo, la mayora de las manifestaciones clnicas son inespecficas. Aunque puede existir un cierto grado de incertidumbre en la evaluacin de un paciente con sepsis, existen signos y sntomas que hacen que reconocerla no sea difcil. Estos son los signos sistmicos:

  • Fiebre-hipotermia.
  • Hipotensin-taquicardia.
  • Oliguria o anuria.
  • Palidez-frialdad cutnea.
  • Alteracin del nivel de conciencia (5).
  • Manifestaciones hemodinmicas: La sepsis desencadena inicialmente un shock distributivo con resistencias pvasculares sistmaticas disminuidas, presin arterial disminuida y el ndice cardaco normal o elevado, aadindose disfuncin cardiaca por la hipoperfusin tisular. Esta situacin de hiperdinamia y shock distributivo condiciona una redistribucin del flujo sanguneo hacia rganos vitales. Despus de la expansin de volumen adecuada, la hipotensin persiste con frecuencia, requiriendo el uso de vasopresores23. Adems la hipoxemia origina una respuesta refleja en forma de vasoconstriccin (vasoconstriccin pulmonar hipxica), dando lugar a hipertensin pulmonar con disfuncin ventricular derecha por elevacin de su poscarga (7).
  • Manifestaciones respiratorias: Las manifestaciones respiratorias son frecuentes en los pacientes con sepsis. El compromiso pulmonar clsicamente se manifiesta como el sndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) que se define por la presencia de hipoxemia con infiltrados bilaterales pulmonares de origen no cardiaco. Se produce por una reaccin inflamatoria aguda generalizada que afecta el endotelio vascular pulmonar con edema y activacin inflamatoria (7).
  • Manifestaciones neurolgicas: Inicialmente es frecuente apreciar agitacin, confusin, delirio, obnubilacin o coma. La hipotensin arterial y/o la hipoxemia pueden ser la causa de las mismas, pero si una vez resueltas persiste la alteracin del estado mental sin otra causa justificable, estaramos ante una encefalopata sptica, cuya patognesis probablemente multifactorial no es del todo clara. Los estudios de imagen no muestran lesiones focales y las pruebas electroencefalogrficas revelan una encefalopata difusa no focal. Posteriormente, si la estancia en la UCI se prolonga, es comn la presencia de polineuropata y miopata del enfermo crtico (7).
  • Manifestaciones digestivas: El leo paraltico y la alteracin de las pruebas de funcin heptica son manifestaciones frecuentes en estos pacientes. La redistribucin del flujo sanguneo hacia rganos vitales durante el proceso de sepsis implica una perfusin disminuida de los rganos dependientes del flujo esplcnico. Este hecho condiciona la existencia de isquemia heptica (manifestada por alteracin de la coagulacin, elevacin de transaminasas y bilirrubina), colecistitis aguda alitisica (edema por isquemia en la pared de la vescula), pancreatitis (incremento de amilasa srica) o isquemia intestinal con peritonitis por perforacin de vscera hueca (7).
  • Manifestaciones renales: La oliguria (inferior a 0,5 ml/kg/hora durante ms de 6 horas) y la elevacin de las cifras de creatinina srica (creatinina de 0,3 mg/dl o un incremento superior al 50 % de la cifra basal) son las manifestaciones de la disfuncin renal en la sepsis. La hipotensin, la necrosis tubular (hipovolemia, frmacos o endotoxemia), la nefritis intersticial, la glomerulonefritis o glomerulonefritis focal proliferativa son la etiologa de la insuficiencia renal agua. El fallo renal complica la sepsis y en ocasiones precisa de la aplicacin de tcnicas de depuracin extracorprea (7).
  • Manifestaciones hematolgicas: Se puede detectar leucocitosis con desviacin a la izquierda o leucopenia. La leucopenia indica la imposibilidad de la mdula de responder a estmulos inflamatorios. Las alteraciones de la fase plasmtica de la coagulacin pueden llevar a la coagulacin intravascular diseminada (CID). La CID aparece en un tercio de las sepsis graves, es predictor independiente de mortalidad y es ms frecuente en las meningococemias y en las sepsis por enterobacterias. La activacin masiva del sistema de la coagulacin puede ocasionar la produccin y depsito de fibrina, dando lugar a trombosis microvascular en varios rganos, contribuyendo as a la aparicin del fracaso multiorgnico. Esta situacin origina una deplecin de los factores de coagulacin y de las plaquetas, incrementando paradjicamente el riesgo de hemorragia (7).

 

Diagnstico

  • Laboratorio: En el paciente sptico se requiere de la ayuda del laboratorio para confirmar el diagnstico, evaluar la severidad del shock, la extensin del compromiso orgnico y dirigir el tratamiento. La realizacin de cultivos iniciales ayudar a confirmar el diagnstico y ajustar el tratamiento antimicrobiano. Podemos hallar: alteracin de los glbulos blancos (> 12000 o < 4000 o ms de 10% de formas inmaduras), aumento de enzimas hepticas y bilirrubina, trastornos de la coagulacin (CID, plaquetopenia, prolongacin del KPTT), aumento de la creatinina, acidosis metablica, aumento del cido lctico > 2 mEq/L, PCR > 2 DS y procalcitonina >2DS (8).
  • En los pacientes con sospecha de sepsis o shock sptico se recomienda realizar cultivos microbiolgicos (incluyendo el hemocultivo) antes de comenzar la terapia antimicrobiana, si es que esta eleccin no provoca un retraso en el inicio de los antimicrobianos. (Los cultivos microbiolgicos de rutina apropiados siempre deben incluir al menos 2 hemocultivos (para aerobios y anaerobios) (9).
  • Extraer cultivos antes tratamiento antibitico (mx. 45 min). Dos hemocultivos cultivos (aerobio y anaerobio) por extraccin percutnea directa o por accesos vasculares diferentes (recin instaurados o recientemente: <48horas). Otros cultivos: orina, secreciones, lceras, LCR PCR virus gripe. Biomarcadores: PCT/PCR: no existe recomendacin (9).

 

Diagnstico diferencial

Existe una gran cantidad de patologas que pueden simular una sepsis grave (SG) o shock sptico (SS) y que requerirn que el facultativo se plantee el diagnstico diferencial ante una situacin de posible SG/SS:

  • Infarto agudo de miocardio
  • Pancreatitis aguda
  • Insuficiencia suprarrenal aguda
  • Tromboembolismo pulmonar
  • Embolia grasa
  • Hemorragia digestiva
  • Politraumatismo
  • Grandes quemados
  • Vasculitis
  • Shock anafilctico
  • Shock neurognico
  • Hipertioidismo
  • Reacciones transfusionales
  • Reacciones adversas a drogas
  • Cirrosis
  • Sndrome de lisis tumoral (9).

Tratamiento

Tratamiento emprico

La antibioterapia debe instaurarse de manera precoz (si es posible en la primera hora desde el conocimiento del cuadro) y efectiva (tratamientos inadecuados o diferidos se correlacionan con una mayor morbimortalidad). El conocimiento del foco y del perfil de resistencias de la flora local facilita la eleccin del antimicrobiano efectivo (10).

 

Como norma general y salvo clara identificacin del foco sptico, la recomendacin es emplear antimicrobianos de amplio espectro, desescalando en funcin del resultado de los cultivos. Las cefalosporinas de 3a generacin (ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima) y 4a generacin (cefepima), los carbapenmicos (imipenem, meropenem) y las penicilinas con penicilinasas (piperacilina-tazobactam) son los antibiticos ms empleados. En ocasiones se pueden establecer combinaciones de antimicrobianos con objeto de ampliar el espectro (en infecciones polimicrobianas), de conseguir sinergismo (en infecciones en inmunodeprimidos) o de disminuir la seleccin de cepas resistentes (en infecciones por patgenos multirresistentes). En este sentido habra que considerar que la terapia antimicrobiana debe incluir antimicrobianos que cubran esta posibilidad en pacientes con los siguientes factores de riesgo: haber recibido 4 o ms ciclos de antimicrobianos en el ltimo ao, colonizacin previa por patgeno multirresistente (esputo, lcera, etc), flujo espiratorio mximo (VEMS) < 30% en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC), hospitalizacin reciente por un periodo de 1 a 5 das, alta prevalencia local de microorganismos resistentes, tratamiento o enfermedad inmunosupresora, procedencia de residencia asistida, tratamiento antibitico IV, manipulaciones urolgicas y/o cura de lceras domiciliaria y dilisis en los ltimos 30 das pudiendo estar justificado el uso emprico de glucoppticos (vancomicina, teicoplanina), estreptograminas (quinupristina/dalfopristina) u oxazolidinonas (linezolid) (10).

 

Tratamiento emprico sobre foco conocido en la sepsis severa y el shock sptico

  • Foco Respiratorio. Cefalosporina de 3a o 4a generacin + quinolona respiratoria.
  • Foco Abdominal. Carbapenem (imipenem, meropenem) o piperacilina-tazobactam, o cefalosporina de 3a-4a generacin + metronidazol, o aztreonam + metronidazol, o quinolona + Metronidazol.
  • Foco Urolgico. Cefalosporina de 3a-4a generacin, o quinolona, o penicilina antipseudomnica, o carbapenem aminoglucsido.
  • Foco piel y partes blandas Imptigo y celulitis: cefalosporina 1a generacin (cefazolina) o amoxicilinaclavulnico o clindamicina.
  • Infeccin herida quirrgica: abdominal o genitourinaria (carbapenem, piperacilinatazobactam o quinolona + clindamicina). No abdominal [cefalos-porina 1a generacin (cefazolina), cloxacilina].
  • Infeccin documentada por SAMR: Glucopptido, oxazolidinona (linezolid), cotrimoxazol. Fascitis necrotizante: sin aislado o flora mixta (piperacilina-tazobactam o carbapenem + clindamicina ciprofloxacino), S. pyogenes (penicilina + clindamicina, como alternativa oxazolidinona o glucopptido.
  • Foco desconocido. Carbapenem (imipenem o meropenem) asociado a vancomicina o linezolid. Si el paciente ha recibido tratamiento antibitico previamente considerar la adicin de amikacina. En pacientes con alergia de tipo anafilctico a la penicilina, el tratamiento puede realizarse con la asociacin de tigeciclina, amikacina y/o una fluorquinolona (10).

 

Resucitacin inicial en la UCIE

  • Clasificacin del paciente como cdigo rojo.
  • Resucitacin iniciada de inmediato.
  • Oxigenoterapia.
  • Acceso venoso.
  • Parmetros a lograr: Presin venosa central entre 8 y 12 mmHg (entre 12 y 15 mmHg en pacientes con ventilacin mecnica o con aumento de la presin intraabdominal) Presin arterial media superior a 65 mmHg. Diuresis superior a 0,5 ml/kg/hora. Saturacin venosa central o venosa mixta de oxgeno superior a 70 %. Hematocrito superior al 30 % (hemoglobina superior a 10 gr/dl). Transfundir si es necesario. Valores normales de lactato (indicador hipoperfusin).
  • Obtener estudios microbiolgicos: Hemocultivo, urocultivo, secreciones u otros en dependencia del sitio probable de origen.
  • Inicio del tratamiento antimicrobiano emprico o especfico. La eleccin del antibitico debe tener en cuenta el contexto epidemiolgico y el foco de la infeccin, as como los patrones de sensibilidad y resistencia locales (de la comunidad y del hospital). El tratamiento de la infeccin incluye el control del foco adecuado a cada circunstancia (drenaje de colecciones, desbridamiento de tejidos, retirada de dispositivos, reseccin de rganos).
  • Traslado a una unidad de terapia (11).

 

Reposicin de fluidos

Desde el momento en que se identifica el shock sptico sepsis grave tienen que comenzar las acciones teraputicas, la primera de ellas es la reposicin de fluidos lo que se recomienda sea con cristalotes o sus equivalentes, se sugiere hidratar al menos a razn de 20 40 ml/kg hasta lograr los parmetros descritos en el aspecto anterior. Es necesario colocar un catter venoso central, con el objetivo de medir la presin venosa central (PVC) y tomar muestra de sangre venosa para determinar la saturacin venosa central de oxgeno (SVcO2). Este ltimo parmetro es importante y ayuda a definir conducta. En el shock sptico-sepsis grave existe un desbalance entre el aporte de oxgeno a los tejidos y su utilizacin que es paralelo a la respuesta del husped a la sepsis; esto genera hipoxia tisular global y desviacin del metabolismo hacia vas anaerbicas y en consecuencia aumentan los niveles de cido lctico. Niveles bajos de SVcO2 (< 70 %) y un aumento de los niveles de lactato, o en su defecto un aumento de la brecha aninica (anin GAP), sugiere la presencia de hipoxia tisular global. Esto se considera como sepsis hipodinmica. Valores normales o elevados de SVcO2 (>70 %) asociados a elevados niveles de lactato indican que los tejidos son incapaces de extraer oxgeno del torrente sanguneo por cortocircuito (shunt) microvascular, fallo microcirculatorio o disfuncin mitocondrial (11).

 

 

 

Ventilacin mecnica

En ausencia de SDRA se recomiendan medidas protectivas. Si llega a desarrollarse SDRA, se recomienda:

  • Utilizar volumen tidal de 6ml/Kg.
  • Presin meseta inferior a 30 cm. H2O.
  • Hipercapnia permisiva.
  • Posicin semisentado 30 0 para evitar neumona asociada a la ventilacin.
  • Ventilacin en posicin prono (11).

 

Conclusin

La sepsis, sepsis grave y shock sptico representan una seria amenaza para la salud pblica debido a su alta incidencia, morbimortalidad significativa y costos asociados con su manejo. A travs de una revisin exhaustiva de la literatura, se ha identificado una compleja interaccin entre factores de riesgo, respuestas inmunitarias alteradas y disfunciones orgnicas subyacentes en el desarrollo y progresin de estas condiciones. Si bien se han realizado avances en el diagnstico temprano y tratamiento de la sepsis, an existen desafos importantes, como la identificacin de biomarcadores precisos, el manejo ptimo de la terapia antimicrobiana y la prevencin de complicaciones a largo plazo en los sobrevivientes. Se necesita un enfoque multidisciplinario y una mayor investigacin para mejorar la comprensin de la patognesis de la sepsis y desarrollar estrategias ms efectivas para su prevencin, diagnstico y tratamiento.

 

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2024 por los autores. Este artculo es de acceso abierto y distribuido segn los trminos y condiciones de la licencia Creative Commons Atribucin-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0)

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