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Eficacia del diagnstico temprano de cncer de prstata por
medio de biopsia y exmenes plasmticos
Early diagnosis effectiveness of prostate cancer
through biopsy and plasma tests
Eficcia do diagnstico precoce do cncer de prstata por
meio de bipsia e exames de plasma
Yanelis Surez AngerI yanelisuarezangeri75@gmail.com
https://orcid.org/0000-0003-1626-8063
Correspondencia:
yanelisuarezangeri75@gmail.com
Ciencias
de la Salud
Artculo de Investigacin
*
Recibido:
23 de noviembre de 2023 *Aceptado: 12 de enero de 2024
* Publicado: 27 de marzo de 2024
- Mster en Urgencias Mdicas; Licenciada en Enfermera;
Investigadora Independiente; Guayaquil, Ecuador.
- Mdica; Investigadora Independiente; Guayaquil, Ecuador.
- Mdica; Investigadora Independiente; Guayaquil, Ecuador.
- Mdico;
Investigador Independiente; Guayaquil, Ecuador.
Resumen
El
cncer de prstata es una enfermedad que se desarrolla en la prstata, una
glndula del tamao de una nuez ubicada debajo de la vejiga en los hombres. La
prstata es responsable de producir parte del lquido seminal que protege y
nutre a los espermatozoides. El cncer de prstata puede ser de crecimiento
lento y confinado a la prstata, lo que lo hace tratable, o puede ser agresivo
y propagarse a otras partes del cuerpo, lo que lo hace ms difcil de tratar.
En el presente estudio, se emple una metodologa de revisin bibliogrfica
exhaustiva para investigar la eficacia del diagnstico temprano del cncer de
prstata mediante biopsia y anlisis plasmticos. Se realiz una bsqueda
sistemtica en bases de datos pertinentes, incluyendo PubMed, Scopus y Web of Science, utilizando trminos de bsqueda especficos
relacionados con el tema. El diagnstico temprano del cncer de prstata
mediante biopsia y exmenes plasmticos es crucial para mejorar los resultados
del tratamiento. Aunque la biopsia prosttica es el estndar de oro, su invasividad y riesgos han generado inters en exmenes
plasmticos como el PSA. Sin embargo, la precisin de estos mtodos es
limitada, lo que ha llevado a la bsqueda de biomarcadores ms especficos y
pruebas genmicas. La integracin de mltiples enfoques podra mejorar la
deteccin precoz y reducir la morbimortalidad, pero se requiere una validacin
rigurosa antes de su implementacin generalizada.
Palabras Clave: Prstata, Biopsia, PSA, Biomarcadores, Estadios.
Abstract
Prostate
cancer is a disease that develops in the prostate, a walnut-sized gland located
beneath the bladder in men. The prostate is responsible for producing part of
the seminal fluid that protects and nourishes sperm. Prostate cancer can be
slow-growing and confined to the prostate, making it treatable, or it can be
aggressive and spread to other parts of the body, making it more difficult to
treat. In the present study, an exhaustive literature review methodology was
employed to investigate the effectiveness of early diagnosis of prostate cancer
through biopsy and plasma analysis. A systematic search was conducted in
relevant databases, including PubMed, Scopus, and Web of Science, using
specific search terms related to the topic. Early diagnosis of prostate cancer
through biopsy and plasma tests is crucial for improving treatment outcomes.
While prostate biopsy is the gold standard, its invasiveness and risks have led
to interest in plasma tests such as PSA. However, the accuracy of these methods
is limited, prompting the search for more specific biomarkers and genomic
tests. Integration of multiple approaches could enhance early detection and
reduce morbidity and mortality, but rigorous validation is required before
widespread implementation.
Keywords: Prostate, Biopsy, PSA, Biomarkers, Stages.
Resumo
O cncer de prstata uma doena que se desenvolve na
prstata, uma glndula do tamanho de uma noz localizada abaixo da bexiga nos
homens. A prstata responsvel pela produo de parte do lquido seminal que
protege e nutre os espermatozoides. O cncer de prstata pode ter crescimento
lento e estar confinado prstata, tornando-o tratvel, ou pode ser agressivo
e se espalhar para outras partes do corpo, tornando-o mais difcil de tratar.
No presente estudo, uma metodologia exaustiva de reviso da literatura foi
empregada para investigar a eficcia do diagnstico precoce do cncer de
prstata por meio de bipsia e anlise plasmtica. Uma pesquisa sistemtica foi
realizada em bases de dados relevantes, incluindo PubMed, Scopus e Web of
Science, utilizando termos de pesquisa especficos relacionados ao tema. O
diagnstico precoce do cncer de prstata por meio de bipsia e exames de
plasma crucial para melhorar os resultados do tratamento. Embora a bipsia da
prstata seja o padro ouro, sua invasividade e seus riscos levaram ao
interesse em testes de plasma como o PSA. No entanto, a preciso destes mtodos
limitada, motivando a busca por biomarcadores e testes genmicos mais
especficos. A integrao de mltiplas abordagens poderia melhorar a deteco precoce
e reduzir a morbilidade e a mortalidade, mas necessria uma validao
rigorosa antes da implementao generalizada.
Palavras-chave: Prstata, Bipsia, PSA, Biomarcadores, Estgios.
Introduccin
En
2020 el cncer de prstata (CaP) represent el cuarto
con mayor incidencia mundial y el octavo en mortalidad. En Amrica Latina se
observa una incidencia creciente, la cual se espera se duplique para el ao
2030. El cncer de prstata inicialmente no produce sntomas y se manifiesta
mediante un aumento del antgeno prosttico especfico (PSA) sanguneo o por un
tacto rectal anormal, que deben ser seguidos por un estudio ecogrfico
transrectal o transperineal con extraccin de una
biopsia prosttica de 12 a 14 cilindros. Generalmente el valor de PSA total
mayor a 4 ng/mL ha sido considerado el umbral para
realizar una biopsia, aunque tambin se reportan casos de cncer de prstata
con niveles bajos de PSA total (1).
La
incidencia analizada de cncer de prstata ha mostrado una amplia variabilidad
(hasta 25 veces) entre los diferentes pases del mundo, siendo esta diferencia
ms alta en Australia/ Nueva Zelanda y Norteamrica (encontrando en estos una
tasa de incidencia estandarizada por edad de 111,6 y 97,2 casos por cada
100.000 varones, respectivamente) y en Europa Occidental y del Norte. Esto
puede deberse, en parte, al uso sistemtico de mtodos de diagnstico precoz
como la prueba del antgeno prosttico especfico (PSA) y a la mejora y
extensin del uso de mtodos de diagnstico por imagen (2).
Esta
patologa a nivel mundial, de acuerdo al Observatorio Mundial del Cncer del
2020, se estim 1414259 nuevos casos, representando el 14.1%, adems del
reporte de 375304 personas fallecidas, establecindose as, como la quinta
causa de muerte en hombres con un 3.8%. Ahora bien, se ha previsto que 01 de
cada 06 hombres ser diagnosticado con esta patologa durante el transcurso de
su vida y que para el ao 2018 se notificarn 1276106 nuevos casos y 358989
muertes alrededor del mundo. Su incidencia vara en funcin espacio geogrfico,
el estilo de vida del paciente y los factores de riesgo ambientales que
presenta. Respecto a la Latinoamrica, sustentado en la Organizacin Mundial de
la Salud, esta neoplasia presenta el 54.2 de incidencia anual, con 214522 casos
(15%) ubicndolo en el primer lugar y con una mortalidad del 15.7%. En
Argentina, se report 11686 (8.9%) nuevos casos en el 2020 y 3964 fallecimiento
(5.7%). En Chile se reportaron 8157 (15%), siendo la neoplasia con mayor nmero
de casos nuevos y con 2296 fallecimientos lo que supone un 8%, convirtindose
en la tercera causa de mortalidad (3).
La
etapificacin inicial del cncer de prstata es de
gran importancia al ser determinante en la estimacin del pronstico y la
consiguiente decisin respecto a la mejor estrategia teraputica.
Histricamente, la evaluacin de extensin tumoral ms all del compromiso locorregional se ha reservado para los pacientes en los que
se estima un alto riesgo de recidiva posterior al tratamiento con intencin
curativa. Los mtodos de imagen convencionales utilizados para este propsito
son la cintigrafa sea y la tomografa computada de abdomenpelvis, para la evaluacin de extensin a esqueleto
y partes blandas, respectivamente (4).
Metodologa
En
el presente estudio, se emple una metodologa de revisin bibliogrfica
exhaustiva para investigar la eficacia del diagnstico temprano del cncer de
prstata mediante biopsia y anlisis plasmticos. Se realiz una bsqueda
sistemtica en bases de datos pertinentes, incluyendo PubMed, Scopus y Web of Science, utilizando trminos de bsqueda especficos
relacionados con el tema. Se seleccionaron estudios que cumplan con criterios
predefinidos de inclusin, como ensayos clnicos controlados, trabajos de grado,
revisiones sistemticas y metaanlisis. Se examinaron detenidamente los
resultados de cada estudio, evaluando la sensibilidad, especificidad, valores
predictivos y otras mtricas relevantes de los mtodos diagnsticos estudiados.
Los hallazgos fueron sintetizados y presentados de manera coherente. Este
enfoque metodolgico permiti obtener una visin completa y actualizada sobre
la eficacia de las tcnicas de diagnstico temprano del cncer de prstata,
proporcionando una base slida para futuras investigaciones y prcticas
clnicas.
Resultados
Factores de riesgo
En
la actualidad, solo la edad, la raza y los antecedentes familiares se
establecen como factores de riesgo constatados.
- Edad:
Cerca del 80% de los canceres de prstata aparecen en varones de 64 o ms
aos de edad. La probabilidad de desarrollarlo antes de los 40 aos es de
1/10.000, de 1/103 entre 40 y 49 aos y de 1/8 entre 60 y 79 aos.
- Raza:
es ms frecuente en hombres afroamericanos (100 casos100.000) que en
hombres blancos (70 casos100.000).
- Factores
genticos. En torno a un 9-10% de los casos
tienen una base gentica. En los varones diagnosticados de cncer
prosttico antes de los 50 aos de edad, esta proporcin es superior al
40%. El riesgo es 2 veces mayor entre los hijos de varones con cncer
prosttico. Se ha identificado un locus causante en el cromosoma 1 en su
brazo largo q, existiendo asociacin con el gen Brest Cancer
1 o en espaol gen del cncer de mama que tiene como siglas BRCA-1, sobre
todo en familias con tres o ms varones afectos de cncer prosttico (5).
Otros
factores que an faltan comprobar son:
- Factores
ambientales: se piensa que existen factores
ambientales asociados a la exposicin a plaguicidas, metales como cinc,
cadmio, etc.
- Factores
dietticos: la dieta ltimamente se constata
como un posible elemento de prevencin del riesgo para el cncer
prosttico. Se puede disminuir el riesgo de padecer cncer prosttico
siguiendo una dieta baja en grasas y rica en verduras, frutas y cereales.
Se ha publicado en el ao 2014 un estudio en el que se aboga por la dieta
mediterrnea y la toma de brcoli como medidas preventivas contra el
cncer prosttico. Diversos estudios epidemiolgicos han mostrado una
relacin directa entre la obesidad, el sndrome metablico y el cncer
prosttico. El Cancer Prevention
Study demostr que los hombres con un ndice de
masa corporal superior a 32,5 kg/m2 presentaban ms probabilidad de morir
de cncer prosttico.
- Niveles
elevados de andrgenos y testosterona. Se han
relacionado con la presencia de cncer prosttico. Con base en esta
premisa se han realizado 2 estudios preventivos, uno con el frmaco finasterida y otro con el frmaco dutasterida.
Ambos frmacos neutralizan la accin de la 5 alfa reductasa de la
prstata. El frmaco dutasterida disminuy
significativamente el nmero total de cncer prosttico, sobre todo de
bajo y medio grado, y aument muy ligeramente el diagnstico de cncer
prosttico de alto grado. En pacientes con hiperplasia benigna de prstata,
la dutasterida podra aportar una disminucin en
el riesgo de presentar cncer prosttico.
- Virus:
Se sospecha que distintos virus como el del herpes, citomegalovirus,
papiloma e infecciones bacterianas de transmisin sexual puedan ser una
causa de cncer prosttico en varones con susceptibilidad gentica.
- Antiinflamatorios:
Algunos estudios relacionan la toma habitual de antiinflamatorios
(ibuprofeno, aspirina, etc.) con la disminucin del riesgo de presentar
cncer prosttico (5).
Clasificacin del cncer
de prstata
Si
se confirma el diagnstico de cncer de prstata mediante biopsia resulta
necesario realizar un estudio de extensin y proceder a su clasificacin.
Existen diferentes maneras de clasificar al paciente con cncer de prstata,
aunque fundamentalmente se agrupan en dos: estadio y riesgo. Para ello resulta
imprescindible el conocimiento de otros componentes o subclasificaciones como
son la extensin del tumor (TNM), si la fase en que se encuentra el paciente es
clnica o patolgica, el grado histopatolgico o Gleason y el valor de PSA (6).
- TNM
(tumor-nodes-metastasis)
- TX El tumor primario no puede
evaluarse
- T0 Sin evidencia de tumor
primario
- T1 Tumor no evidenciado
clnicamente mediante tacto rectal o diagnstico por imgenes
- T1a Hallazgo histolgico
incidental de tejido tumoral en ≤ 5% del total de la muestra
resecada
- T1b Hallazgo histolgico
incidental de tejido tumoral en >5% del total de la muestra resecada
- T1c Tumor identificado mediante
puncin biopsia con aguja (por ejemplo, debido a un PSA elevado)
- T2 Tumor confinado a la glndula
prosttica
- T2a Tumor confinado a ≤
50% de un lbulo prosttico
- T2b Tumor confinado a >50% de
un solo lbulo prosttico
- T2c Tumor que compromete ambos
lbulos prostticos
- T3 Tumor que se extiende a
travs de la cpsula prosttica (implica extensin extracapsular, no solo
contacto capsular)
- T3a Extensin extracapsular (uni o bilateral)
- T3b Tumor que invade vescula(s)
seminal(es)
- T4 Tumor fijo o que invade
estructuras adyacentes: pared pelviana, recto, esfnteres externos, vejiga
o msculos elevadores (excepto vesculas seminales) (6).
- N:
Ganglios linfticos regionales
- NX Ganglios linfticos regionales
no pueden ser evaluados.
- N0 Sin ganglios linfticos
regionales comprometidos.
- N1 Presencia de metstasis en
ganglios linfticos regionales (6).
- M: Metstasis a distancia*
- M0 Ausencia de metstasis a
distancia
- M1 Presencia de metstasis a
distancia
- M1a Presencia de metstasis en
ganglio(s) linftico(s) no regionales
- M1b Presencia de metstasis en
tejido seo
- M1c Existencia de metstasis a
distancia en otro(s) sitio(s) (con o sin compromiso seo) *
Cuando
hay presencia de metstasis en ms de un sitio, se usa la categora ms
avanzada: la pM1c (6).
Estadio
Figura 1. Estados clnicos del cncer de prstata.
Fuente: Alonso
Prieto (7).
- Estado I: Cncer restringido nicamente a prstata.
- Estado
II: El cncer est ms avanzado que en el estado
I, pero an no se ha extendido fuera de la prstata.
- Estado
III: El cncer se ha extendido ms all de la capa externa de la prstata
hasta los tejidos vecinos. Afecta a vesculas seminales.
- Estado
IV: El tumor se ha extendido a ganglios linfticos cerca o lejos de la
prstata o a otras partes del cuerpo como recto, vejiga, pulmn o hueso
(metstasis) (7).
Diagnstico
Biopsia prosttica
En
su comienzo la biopsia de prstata se realizaba a ciegas sobre las zonas
sospechosas segn el tacto rectal; autores como Rifkin, introducen en 1983 la
biopsia de prstata ecodirigida como tcnica
diagnstica en el cncer de prstata. Otros autores como Torp-Pedersen
continuaron con el desarrollo de la biopsia ecodirigida,
convirtindose, hoy en da, en elemento diagnstico fundamental en la deteccin
del cncer de prstata (7).
Biopsia estndar
La
necesidad de una biopsia de prstata (10 o 12 cilindros) ha de determinarse en
funcin de la concentracin de PSA, un tacto rectal sospechoso o ambos. Tambin
debe tenerse en cuenta la edad del paciente, enfermedades concomitantes (ndice
ASA e ndice de comorbilidad de Charlson) y las
consecuencias teraputicas. El primer valor elevado de PSA no debera conllevar
una biopsia inmediata. El valor de PSA debe repetirse tras varias semanas en
condiciones ptimas: sin eyaculacin previa ni manipulacin (sondas,
cistoscopia o reseccin transuretral, y sin infeccin urinaria) en el mismo
laboratorio, utilizando los mismos mtodos (grado de comprobacin cientfica:
2a) (7).
Biopsias de repeticin
Las
indicaciones de las biopsias de repeticin son:
- Elevacin del PSA o PSA
persistente, y tacto rectal sospechoso.
- Proliferacin microacinar atpica (ASAP).
El
momento ptimo para repetir la biopsia es muy controvertido, depende del
resultado histolgico de la biopsia basal y de una sospecha persistente de
cncer de prstata (PSA alto o elevacin importante, tacto rectal sospechoso,
antecedentes familiares). Cuanto ms tarde se practique la biopsia de
repeticin, mayor es la tasa de deteccin
(7).
Limitaciones de la
biopsia prosttica
Las
limitaciones de la biopsia prosttica pasan por la incapacidad de diagnosticar
un cncer prosttico en primeras biopsias, siendo necesario llevar a cabo
biopsias de repeticin (incluso con un gran nmero de cilindros), y sobre todo
en esas situaciones dnde el PSA contina subiendo y la biopsia previa es
negativa. Esto es entendible, ya que no es posible mapear toda la glndula,
siendo necesarios elementos de imagen como el power doppler y/o el contraste sonogrfico
que permiten incluir cilindros de las zonas sospechosas y reducir el nmero
total de cilindros de la biopsia aleatoria estndar, cuestiones que se
mencionaran al explicar estos mtodos diagnsticos de imagen (7).
Antgeno Prosttico
Especfico (APE)
Es
una glicoprotena producida por las clulas glandulares y ductales prostticas.
Su funcin es lisar el cogulo de semen. Normalmente circula en concentraciones
plasmticas muy bajas, con una vida media de 2,2 a 3,2 das. En el suero se
detecta por tcnicas de anticuerpos monoclonales con una variabilidad menor al
10%. En la confiabilidad del marcador intervienen principalmente variables
preanalticas y analticas. Entre las primeras mencionaremos que no presenta
ritmo circadiano, tiene una variabilidad biolgica baja cercana al 10%. Entre
las modificaciones iatrognicas que pueden modificar su titulacin, la ms
importante es la biopsia prosttica que induce un significativo aumento en APE,
que persiste por ms de dos semanas. El tacto rectal no produce cambios
significativos, sin embargo, se recomienda un intervalo mayor de 2 horas entre
ambos exmenes. Para la ecografa transrectal y el masaje prosttico el
intervalo recomendado es mayor de 24 horas (8).
En
resumen, las recomendaciones son evitar cualquier manipulacin prosttica
previa a la toma de la muestra y realizar las determinaciones seriadas con un
mismo mtodo. Desde su introduccin en clnica como un detector de riesgo de
cncer prosttico, el APE se ha convertido en el marcador tumoral ms eficiente
que existe en medicina. No obstante hoy da, incluso sus ms fervientes
partidarios lamentan su especificidad todava baja. Se estima que la
sensibilidad de APE est en el rango del 70% y el valor predictivo positivo
entre 26 y 52%. Los mtodos ms recomendados para mejorar la especificidad de
APE son: ajuste a la edad, velocidad de APE y % de APE libre (8).
El
ajuste de APE con la edad consiste en variar la cifra de corte de acuerdo con
la edad del paciente. Los lmites de normalidad aconsejados al emplear este
mtodo son los siguientes: para 40 a 49 aos 0 a 2.5 ng/ml, 50 a 59 aos 0 a
3.5 ng/ml, 60 a 69 aos 0 a 4.9 ng/ml y 70 a 79 aos 0 a 5.8 ng/ml (8).
Antgeno Prosttico Libre
En
el ltimo tiempo ha ganado importancia la determinacin de la fraccin libre de
APE y su proporcin con el valor total. Un % menor del 22% de fraccin libre es
sospechoso de cncer. Esta medida puede ser una ayuda especialmente en la
llamada zona gris de APE, con valores entre 4 y 10 ng/ml y mejorar la
especificidad del examen, con el consecuente ahorro de biopsias innecesarias (8).
Segn
la American Cancer Society,
la sensibilidad del PSA para valores de referencia de 4 ng/ml y 3 ng/ml para el
diagnstico de cncer es del 21% y 32% respectivamente. Una especificidad de
91% para valores de corte de 4 ng/ml y de 85% para valores de 3 ng/ml de PSA (9).
Examen 4K (panel
4-calicrenas sricas)
El
4K score test (por su descripcin en ingls), como su nombre indica, combina
los valores plasmticos de 4 calicrenas usadas como marcadores prostticos:
PSA total (tPSA), PSA libre (fPSA),
PSA intacto (iPSA) y la calicrena-2 (hK2). En su
mayora el PSA en plasma se encuentra unido a inhibidores de proteasas y una
pequea cantidad se encuentra libremente (fPSA), este
PSA libre asume 3 formas moleculares: iPSA, pro-PSA y
BPSA. Un menor valor de fPSA en proporcin con tPSA se relaciona ms con CP, mientras que un mayor valor
se asocia con enfermedad benigna. La calicrena-2 se ha encontrado aumentada en
pacientes con CP de alto grado. Adicionalmente, en el 4K test se toman datos
como la edad de la persona, hallazgos al tacto rectal (ndulos) y antecedente
de biopsia previa (9).
En
conclusin, el panel 4K permite individualizar la prediccin de CP aun si
previamente no se le ha realizado al paciente la prueba de tamizacin o una
biopsia. Este panel disminuye alrededor de 41-71% de biopsias practicadas
innecesariamente. Sin embargo, existen limitaciones en cuanto a la
disponibilidad del panel en el escenario clnico cotidiano. Actualmente solo se
encuentra disponible en los Estados Unidos y el costo para los pacientes oscila
alrededor de 1.185 dlares americanos (9).
Pruebas genmicas
Tabla 1. Pruebas genmicas de diagnstico para
cncer de prstata.
Fuente: Urology
Care Fundation
(10)
Las
pruebas para el cncer de prstata avanzaron mucho con el pasar del tiempo. Su
mdico/a realizar pruebas en las clulas cancerosas para descubrir cmo tratar
su afeccin basndose en el ADN de la clula. Esto se llama prueba genmica.
Nuestros genes pueden informar acerca de por qu contraemos ciertas
enfermedades. Las pruebas genticas informan sobre los problemas de salud que
son transmisibles en una familia (10).
Conclusin
La
eficacia del diagnstico temprano del cncer de prstata mediante biopsia y
exmenes plasmticos es crucial dada la naturaleza asintomtica de esta
enfermedad en sus etapas iniciales y la necesidad de intervenir antes de que
progrese a estados ms avanzados y potencialmente letales. La biopsia
prosttica, a pesar de ser invasiva y estar asociada con riesgos como
hematuria, infeccin o retencin urinaria, sigue siendo la tcnica de
referencia para confirmar la presencia de cncer de prstata. Sin embargo, la
variabilidad en la interpretacin de los resultados y el riesgo de deteccin
errnea de cnceres de bajo riesgo son preocupaciones importantes.
En
este contexto, los exmenes plasmticos, como el antgeno especfico de la
prstata (PSA), han sido ampliamente utilizados como herramientas de deteccin,
aunque su precisin es limitada debido a la posibilidad de resultados falsos
positivos y falsos negativos. Adems, el PSA puede elevarse por diversas
razones adems del cncer, como la hiperplasia benigna de prstata o la
prostatitis, lo que genera confusin en la interpretacin clnica.
La
bsqueda de biomarcadores plasmticos ms especficos y sensibles, as como el
desarrollo de pruebas genmicas que analicen la expresin de genes relacionados
con el cncer de prstata, ofrecen promesas significativas para mejorar la
precisin diagnstica. Sin embargo, la validacin rigurosa y la estandarizacin
de estas pruebas son fundamentales antes de su implementacin generalizada en
la prctica clnica.
Una
estrategia ptima de diagnstico temprano del cncer de prstata podra
implicar la integracin de mltiples enfoques, aprovechando las fortalezas de
cada mtodo para mejorar la deteccin precoz y reducir la morbimortalidad
asociada con la enfermedad. Esto requerir una colaboracin estrecha entre
investigadores, clnicos y reguladores para garantizar que las decisiones
clnicas se basen en evidencia slida y actualizada, maximizando as los
beneficios para los pacientes y minimizando los riesgos asociados con
intervenciones innecesarias o inadecuadas.
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2024 por los autores.
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