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Acetato de ulipristal en el manejo de la miomatosis uterina sintom�tica. Una revisi�n bibliogr�fica

 

Ulipristal acetate in the management of symptomatic uterine myomatosis. A literature review

 

Acetato de ulipristal no tratamento da miomatose uterina sintom�tica. Uma revis�o da literatura

 

	Jorge David Aleaga-Gavil�nez I jorgealeaga1130@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-0357-3184 �
	Yajaira Monserrath Belalc�zar-S�nchez II ym.belalcazar@uta.edu.ec https://orcid.org/0000-0003-0316-9971 ��

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: jorgealeaga1130@gmail.com

 

 

 

Ciencias de la Salud

Art�culo de Investigaci�n

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* Recibido: 23 de junio de 2023 *Aceptado: 20 de julio de 2023 * Publicado: �01 de agosto de 2023

 

1. Interno Rotativo de Medicina, Investigador Independiente, Ambato, Ecuador.
2. M�dico Especialista en Ginecolog�a y Obstetricia, Investigador Independiente, Ambato, Ecuador.

Resumen

Objetivo. Efectuar una revisi�n bibliogr�fica sobre el uso del acetato de ulipristal (UPA) en el manejo de la miomatosis uterina sintom�tica. Para evaluar la eficacia y seguridad del f�rmaco, para as� evitar efectos adversos graves como la insuficiencia hep�tica.

Metodolog�a. Se recopilaron art�culos cient�ficos realizados en mujeres sintom�ticas con miomatosis uterina sometidas al manejo con UPA. La b�squeda se realiz� en bases de datos de alto impacto como PubMed, Taylor&Francis, Springer, Elsevier, etc. Al concluir la b�squeda y en base a los criterios de elegibilidad, solo 39 art�culos cumplieron los criterios de inclusi�n y fueron seleccionados.

Resultados. De acuerdo a los estudios analizados, los 14 articulos presentan resultados favorables en relaci�n a la mejor�a de los s�ntomas y de la calidad de vida de las pacientes, ya que se logr� controlar el sangrado uterino, elevar los niveles de hemoglobina, reducci�n del tama�o y volumen de los fibromas, sin presentar ning�n efecto grave que provoque la interrupci�n del tratamiento. Tan solo un estudi� identific� nueve casos de da�o hep�tico grave, de los cuales cinco casos terminaron en trasplante hep�tico y los otros notificaron la resoluci�n de la lesi�n hep�tica tras la interrupci�n del tratamiento.

Conclusi�n. El uso de UPA se considera un tratamiento eficaz en esta patolog�a. Los efectos adversos graves mostrados en los estudios resultaron ser no concluyentes porque se demostr� la presencia de lesiones hep�ticas o elevaci�n de las transaminasas previas al tratamiento. Sin embargo, se publicaron nuevas recomendaciones para el uso del medicamento.

Palabras clave: miomatosis uterina; acetato de ulipristal; da�o hep�tico; amenorrea.

 

Abstract

Aim. To carry out a bibliographic review on the use of ulipristal acetate (UPA) in the management of symptomatic uterine myomatosis. To evaluate the efficacy and safety of the drug, in order to avoid serious adverse effects such as liver failure.

Methodology. Scientific articles carried out in symptomatic women with uterine myomatosis submitted to UPA management were collected. The search was carried out in high-impact databases such as PubMed, Taylor&Francis, Springer, Elsevier, etc. At the conclusion of the search and based on the eligibility criteria, only 39 articles met the inclusion criteria and were selected.

Results. According to the studies analyzed, the 14 articles present favorable results in relation to the improvement of the symptoms and the quality of life of the patients, since it was possible to control uterine bleeding, raise hemoglobin levels, reduce the size and volume of the fibroids, without presenting any serious effect that causes the interruption of the treatment. Only one study identified nine cases of severe liver damage, of which five cases ended in liver transplantation and the others reported resolution of liver injury after discontinuation of treatment.

Conclusion. The use of UPA is considered an effective treatment in this pathology. The serious adverse effects shown in the studies turned out to be inconclusive because the presence of liver damage or elevation of transaminases prior to treatment was demonstrated. However, new recommendations for the use of the drug were published.

Keywords: uterine myomatosis; ulipristal acetate; Hepatic injury; amenorrhea.

 

Resumo

Mirar. Realizar revis�o bibliogr�fica sobre o uso do acetato de ulipristal (UPA) no manejo da miomatose uterina sintom�tica. Avaliar a efic�cia e seguran�a do medicamento, a fim de evitar efeitos adversos graves, como insufici�ncia hep�tica.

Metodologia. Foram coletados artigos cient�ficos realizados em mulheres sintom�ticas com miomatose uterina submetidas ao manejo da UPA. A busca foi realizada em bases de dados de alto impacto como PubMed, Taylor&Francis, Springer, Elsevier, etc. Ao final da busca e com base nos crit�rios de elegibilidade, apenas 39 artigos atenderam aos crit�rios de inclus�o e foram selecionados.

Resultados. De acordo com os estudos analisados, os 14 artigos apresentam resultados favor�veis ​​em rela��o � melhora dos sintomas e � qualidade de vida das pacientes, pois foi poss�vel controlar o sangramento uterino, elevar os n�veis de hemoglobina, reduzir o tamanho e o volume dos miomas , sem apresentar qualquer efeito grave que cause a interrup��o do tratamento. Apenas um estudo identificou nove casos de les�o hep�tica grave, dos quais cinco casos terminaram em transplante hep�tico e os demais relataram resolu��o da les�o hep�tica ap�s a interrup��o do tratamento.

Conclus�o. O uso de UPA � considerado um tratamento eficaz nesta patologia. Os efeitos adversos graves mostrados nos estudos mostraram-se inconclusivos porque foi demonstrada a presen�a de dano hep�tico ou eleva��o das transaminases antes do tratamento. No entanto, novas recomenda��es para o uso do medicamento foram publicadas.

Palavras-chave: miomatose uterina; acetato de ulipristal; Les�o hep�tica; amenorr�ia.��

 

Introducci�n

Los miomas uterinos o leiomiomas son tumores monoclonales que surgen de tejido de m�sculo liso del miometrio. Histol�gicamente, los miomas son neoplasias benignas compuestas por c�lulas desorganizadas del m�sculo liso recubiertas de abundantes cantidades de matriz extracelular, compuestos de col�geno, proteoglicanos, elastina y fibronectina (1). Los miomas uterinos son casi siempre benignos. Aunque se desconocen las causas espec�ficas de la miomatosis uterina, los avances cient�ficos de la biolog�a molecular de estas tumoraciones benignas, atribuyen como agentes causales a los factores hormonales, gen�ticos y de crecimiento (2) (3).

Los miomas son de origen monoclonal y cerca del 50% presentan anomal�as cromos�micas. Las mujeres con familiares de primer grado que tienen fibromas tienen una mayor incidencia, y los gemelos monocig�ticos tienen una mayor concordancia para los miomas que los gemelos dicig�ticos (4). Las alteraciones citogen�ticas incluyen trisom�a del cromosoma 12, deleciones en el brazo largo del cromosoma 7, reordenamientos de 12q15 y mutaciones en los genes MED12 y HMGA2 (5) (6). Existe evidencia de la existencia de una poblaci�n de c�lulas con caracter�sticas de c�lulas madre o progenitoras, que pueden aislarse del miometrio normal y de los tejidos del mioma. Se plantea la hip�tesis de que las mutaciones activadoras que se producen en este tipo de c�lulas dan lugar a la poblaci�n clonal de miocitos que componen los miomas. Curiosamente, un estudio reciente que utiliz� la secuenciaci�n del genoma completo de leiomiomas uterinos mostr� que m�ltiples n�dulos fibroides dentro del �tero pueden estar relacionados clonalmente, lo que indica un origen de una sola c�lula de m�ltiples leiomiomas (7) (8). Una caracter�sticas llamativa de los miomas uterinos es su dependencia de los esteroides ov�ricos, estr�geno y progesterona. La actividad ov�rica es esencial para el crecimiento de los miomas, y la mayor�a de �stos se reducen tras la menopausia. Rara vez aparece antes de la pubertad y los bruscos aumentos y descensos en la producci�n de estr�geno y progesterona que se asocian con el embarazo muy temprano y el per�odo posparto tienen un efecto dr�stico en el crecimiento de los fibromas (9) (10).

Las concentraciones s�ricas tanto de estr�genos como progesterona, son similares en mujeres con y sin miomatosis uterina. Se ha implicado al estr�geno en la fisiopatolog�a de los miomas uterinos debido a su pronunciado efecto sobre la expresi�n de varios genes implicados en el control del crecimiento celular y la apoptosis. El elevado nivel de estr�genos en pacientes con miomas puede tener dos or�genes. La primera es el estr�geno en el torrente sangu�neo, mientras que la segunda es el estr�geno sintetizado en el tejido del fibroma a trav�s de la conversi�n de andr�genos por la aromatasa. Esta �ltima suele ser especialmente importante para el desarrollo de la patolog�a, ya que no se ha observado la expresi�n de aromatasa en el miometrio sano. Adem�s, esta fuente de estr�genos es suficiente para mantener el crecimiento del tejido fibroide incluso sin aporte de estr�genos de otras fuentes (5) (7).De acuerdo a varias investigaciones, la progesterona es igualmente importante en la etiopatogenia de los miomas, ya que presentan un aumento en la concentraci�n de los receptores de progesterona A y B. Hay indicios de que los receptores de progesterona interact�an con los sistemas de se�alizaci�n de los factores de crecimiento y por lo tanto promueven la proliferaci�n y viabilidad de los fibromas (11). Las c�lulas de los miomas uterinos se caracterizan por una abundante deposici�n de matriz extracelular desorganizada, que contribuye a la formaci�n de la estructura principal del tumor. Las grandes cantidades de glicosaminoglicanos y col�genos intersticiales altamente entrecruzados presentes en los fibromas uterinos son la base del aumento de la rigidez de la matriz extracelular. Varios estudios plantean que esta estructura r�gida rica en matriz extracelular es la causa del sangrado anormal y el dolor p�lvico. Adem�s, la rigidez de la matriz tiene un gran impacto en la forma en que las c�lulas perciben las fuerzas f�sicas y las traducen en respuestas bioqu�micas y biol�gicas, un proceso molecular conocido colectivamente como mecanotransducci�n (1) (12).

La producci�n excesiva de col�geno por parte del miocito transformado y su acumulaci�n en la matriz da como resultado una disminuci�n de la densidad de la microvasculatura, seguida de la muerte del miocito debido a la privaci�n extrema de nutrientes y ox�geno. Al mismo tiempo, los cambios en la rigidez de la matriz extracelular pueden activar v�as de mecanotransducci�n que contribuyen a la transformaci�n fenot�pica de los miocitos. (12) (13). La acumulaci�n de la matriz tambi�n se ve afectada por factores de crecimiento (factor de crecimiento transformante [TGF]-β, activina-A y factor de crecimiento derivado de plaquetas), citoquinas (factor de necrosis tumoral-α [TNF-α]), hormonas esteroides (estr�geno y progesterona) y microARN (particularmente la familia miR-29, incluidos miR-200c y miR-93/106b) (11) (12).

Esta afectaci�n ginecol�gica es una de las m�s frecuentes en mujeres en edad reproductiva, alcanzando una incidencia m�xima del 80% a los 50 a�os (14). Casi el 70% de las mujeres blancas y m�s del 80% de las de raza negra, tendr�n al menos un episodio de miomatosis uterina (15) (16) (17). Los miomas uterinos se clasifican en relaci�n al sitio en el que se encuentran y la direcci�n de su crecimiento. Los subserosos se originan de los miocitos ubicados cerca de la capa serosa del �tero y se proliferan hacia afuera, cuando estos miomas se encuentran unidos por un �nico ped�culo al miometrio, toman el nombre de pediculados. Los miomas intramurales presentan un crecimiento dentro de las paredes uterinas. Finalmente, los de tipo submucosos, son aquellos que proliferan hacia la cavidad endometrial y sobresalen en ella (1) (11). Si bien se pueden encontrar varias clasificaciones en la literatura, la clasificaci�n de la Federaci�n Internacional de Ginecolog�a y Obstetricia (FIGO) es la m�s utilizada en la actualidad porque ofrece un amplio mapa de distribuci�n de los miomas. Esta clasificaci�n emplea un sistema de nueve puntos para describir la ubicaci�n de los miomas uterinos en relaci�n con el endometrio y la superficie serosa del �tero (perimetrio) (4). Los miomas pedunculados localizados en la submucosa, extendi�ndose dentro de la cavidad uterina, se clasifican como tipo 0, mientras que las tipo 1 y tipo 2 son miomas submucosos que tienen m�s o menos 50% de ubicaci�n intramural. Los tipo 3 est�n completamente intramurales con contacto con el endometrio, mientras que los tipo 4 son intramurales y se encuentran completamente en el miometrio. Los tipos 5 y 6 representan miomas subserosos con m�s o menos 50% de localizaci�n intramural y el tipo 7 est� adherido a la serosa por un ped�culo (pediculado). El tipo 8 cubre todas los dem�s miomas no relacionadas con el miometrio, como lesiones cervicales o parasitarias (18).

Muchas mujeres con miomatosis uterina no presentan cl�nica alguna. Sin embargo, algunas de ellas pueden presentar s�ntomas que incluyen menorragia, cuyo mecanismo patol�gico de estas hemorragias vaginales intensas y prolongadas esta dado porque los miomas ejercen presi�n y comprimen el sistema venoso uterino, ocasionando dilataci�n de las venas del endometrio y del miometrio; dismenorrea, dolor y presi�n p�lvica y se ha calculado que un 3-4 % de las afectadas pueden presentar infertilidad, no se tiene claro el mecanismo patol�gico, sin embargo, se atribuye a un efecto de bloqueo u oclusi�n de los orificios tub�ricos, alteraci�n de las contracciones uterinas que impulsan tanto los espermatozoides como los �vulos� y a una deformidad de la cavidad endometrial (4) (11). Todas estas manifestaciones pueden interferir en las actividades sociales, f�sicas y cotidianas, afectando negativamente a la calidad de vida de las pacientes (6) (17).

El examen f�sico de la pelvis puede revelar un �tero agrandado o una masa, de forma irregular, firme e indoloro, lo que puede confirmarse mediante ecograf�a transvaginal (90-99 % de sensibilidad), considerada la herramienta de evaluaci�n por elecci�n para los fibromas uterinos. Su amplia disponibilidad permite una confirmaci�n f�cil y econ�mica en casi todos los casos (1) (7) (19). Si el endometrio es grueso o irregular, se puede obtener informaci�n adicional con una ecograf�a con infusi�n de soluci�n salina o con una histeroscopia (11). La ecograf�a con infusi�n de soluci�n salina es un procedimiento muy sensible y espec�fico para la detecci�n de fibromas submucosos (98%�100%). La resonancia magn�tica nuclear (RMN), aunque significativamente m�s costosa, es m�s precisa para delinear el n�mero, el tama�o y la ubicaci�n de los miomas, la evaluaci�n de la viabilidad y la identificaci�n de patolog�a uterina coexistente, como la adenomiosis �(4) (7) (18).

Los tratamientos farmacol�gicos incluyen terapias no hormonales (es decir, antiinflamatorios no esteroideos, antifibrinol�ticos como el �cido tranex�mico) o terapias hormonales (es decir, agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, inhibidores de la aromatasa, moduladores selectivos del receptor de progesterona). El tratamiento quir�rgico (histerectom�a, miomectom�a) es otra de las opciones que se maneja para la reducci�n de los s�ntomas, sin embargo, como se plantea en las diferentes gu�as de pr�ctica cl�nica, poniendo en contexto la morbilidad y mortalidad �asociada a las t�cnicas quir�rgicas y se establece que �stas no son siempre un tratamiento adecuado, debido al historial m�dico, presencia de comorbilidades o simplemente la voluntad de la paciente de preservar su fertilidad o de no someterse a cirug�a (6) (8). El acetato de ulipristal (UPA) es un tratamiento eficaz y generalmente bien tolerado para pacientes con miomas uterinos sintom�ticos, tanto como tratamiento preoperatorio de un solo ciclo como tratamiento intermitente a largo plazo, este medicamente fue autorizado en la Uni�n Europea en 2012 para tratar los s�ntomas moderados a severos de los miomas uterinos en mujeres en edad reproductiva. El f�rmaco act�a como un modulador selectivo del receptor de progesterona que modula la actividad proapopt�tica y antiproliferativa de las c�lulas fibroides sin ejercer efectos importantes sobre los niveles de estradiol, regula los factores de crecimiento, reduce la s�ntesis de col�geno y se ha demostrado que reduce la hemorragia uterina y el tama�o de los miomas, lo que produce una mejor�a sintom�tica en las mujeres con miomas uterinos (7) (14) (20).

Sin embargo, en 2018 la Agencia Europea de Medicamentos decidi� suspender el acetato de ulipristal para el tratamiento de los fibromas uterinos y recomend� que los tratamientos en curso se suspendan en todas las pacientes, mientras el comit� de seguridad lo analice. Esta decisi�n estuvo motivada por la notificaci�n de alteraciones hep�ticas, que dieron lugar a trasplantes hep�ticos en 5 pacientes, de entre m�s de 900.000 pacientes tratados, desde 2012 en el continente europeo (18) (21). Despu�s de la revisi�n de riesgos con el uso del acetato de ulipristal, realizada en junio de 2018 por el Comit� de Evaluaci�n de Riesgos de Farmacovigilancia (PRAC) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) se concluy� que la UPA podr�a haber contribuido al desarrollo de algunos casos de da�o hep�tico grave y, por lo tanto, recomend� un uso limitado del f�rmaco. En agosto de 2018, la EMA complet� su revisi�n y reintrodujo el medicamento con nuevas reglas de prescripci�n para minimizar el riesgo de da�o hep�tico. Por lo tanto, se recomend� a los m�dicos no administrar UPA a pacientes con signos de insuficiencia hep�tica leve, no utilizar acetato de ulipristal en ciclos que presenten una duraci�n mayor de 3 meses, suspender la administraci�n de UPA si durante la terapia aparece una alteraci�n de la funci�n hep�tica. Adem�s, el PRAC recomend� hacer pruebas de funci�n hep�tica al menos una vez al mes para las mujeres en tratamiento con UPA (16) (22) (23).

 

Materiales y m�todos

Dise�o del estudio:

El presente trabajo es una revisi�n bibliogr�fica de car�cter observacional y descriptivo, basada en literatura cient�fica publicada en �reas asociadas con ginecolog�a en relaci�n a la utilizaci�n del acetato de ulipristal en el manejo de la miomatosis uterina sintom�tica, donde los autores de las investigaciones exponen sus resultados obtenidos, consiguiendo as� una mayor comprensi�n del tema. A continuaci�n, se detalla el proceso de elaboraci�n.

Criterios de elegibilidad:

Previo a la b�squeda bibliogr�fica se establecieron criterios de elegibilidad, de tal manera se incluyeron documentos cient�ficos publicados entre 2018 y 2023, que correspondan a estudios realizados mediante la aplicaci�n del acetato de ulipristal en mujeres con miomatosis uterina sintom�tica, adem�s de la evaluaci�n de seguridad de dicho f�rmaco en relaci�n con la toxicidad hep�tica, el porcentaje de eficacia de la terapia, los efectos adversos que se presentan� y la mejor�a de la calidad de vida ocasionado por los s�ntomas menstruales. Los documentos obtenidos son art�culos originales, revisiones sistem�ticas, ensayos cl�nicos controlados aleatorizados, estudios de cohorte, libros b�sicos de ginecolog�a y reporte de casos publicados en idioma ingl�s, espa�ol y portugu�s. Por su parte, la informaci�n excluida fue aquella publicada antes del a�o 2019, as� como tambi�n art�culos o investigaciones que eval�en la eficacia de otros f�rmacos utilizados en la miomatosis uterina sintom�tica, estudios que incluyan �nicamente tratamientos quir�rgicos o m�todos imagenol�gicos, aquellos que incluyan a mujeres embarazadas, art�culos no disponibles en versi�n completa, cartas al editor, proyectos de tesis, editoriales, noticias o comentarios.

Fuentes de informaci�n:

Las primeras b�squedas se realizaron a partir del mes de febrero en las bases de datos, Google acad�mico y Scopus. Posteriormente, se ampli� la b�squeda en otras bases de datos como Taylor & Francis, Elsevier, PubMed, Science Direct, Wolters Kluwer Health, Research Gate, The Journal of Obstetrics and Gynaecology Research, etc, a�adiendo una combinaci�n de los operadores boleanos AND, OR, NOT de los t�rminos �miomatosis uterina�, �acetato de ulipristal�, �da�o hep�tico�, �uterine fibroids�, �ulipristal acetate�. La b�squeda arroj� varios resultados que relacionaban el uso del acetato de ulipristal en el manejo de la miomatosis uterina sintom�tica y la seguridad de dicho f�rmaco durante el tratamiento de esta patolog�a.

Procedimiento metodol�gico:

Como parte del proceso de an�lisis, se procedi� a la revisi�n de los art�culos duplicados entre las diferentes bases de datos consultadas, con el objetivo de descartarlos. Luego se procedi� a la lectura de los t�tulos y res�menes de los art�culos potencialmente relevantes. Posteriormente de haber cumplido con el cribado, se descarg� los articulos de forma completa para la lectura, an�lisis e integraci�n de los criterios de inclusi�n y exclusi�n. De la b�squeda en las diferentes bases de datos se obtuvo un total de 139 art�culos cient�ficos, se eliminaron 79 art�culos entre duplicados y tras leer el t�tulo, obteniendo asi 60, a partir de esto, los estudios se analizaron de forma detallada buscando informaci�n o datos de inter�s para nuestra revisi�n bibliogr�fica, se excluyeron estudios que no fueron realizados en los �ltimos 5 a�os, descartando as� 7 art�culos, adem�s se excluyeron 5 art�culos que inclu�an procedimientos quir�rgicos, 6 art�culos por utilizaci�n de otros f�rmacos y otros 3 art�culos porque no se encontraban disponibles en versi�n completa. Para esta revisi�n bibliogr�fica se incluyeron un total de 39 articulos de investigaci�n, teniendo como objetivo la realizaci�n del an�lisis e interpretaci�n de los resultados.

An�lisis adicionales:

Por �ltimo, se revis� una vez m�s los resultados obtenidos en las principales bases de datos para comprobar que ning�n art�culo de inter�s quede fuera, sin embargo, este �ltimo barrido no revel� nuevos estudios.

 

Figura 1. Diagrama de flujo del proceso de revisi�n bibliogr�fica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Resultados

Tabla 1. S�ntesis de las investigaciones seleccionadas para la revisi�n bibliogr�fica.

Discusi�n

Los miomas uterinos son los tumores benignos m�s comunes en mujeres en edad reproductiva, se pueden detectar en hasta el 80% de las mujeres a los 50 a�os. El s�ntoma que se presenta con mayor frecuencias es el sangrado uterino irregular y profuso. Otros s�ntomas incluyen dolor p�lvico, dolor lumbar, dispareunia, infertilidad, frecuencia y urgencia miccional. El acetato de ulipristal (UPA), un modulador selectivo de los receptores de progesterona act�a sobre estos en el miometrio, el endometrio y el hipot�lamo-hip�fisis sin efectos importantes sobre los niveles de estradiol. Se considera que la UPA mejora la menorragia a trav�s de la inducci�n de amenorrea mediante la inhibici�n de la ovulaci�n y la acci�n directa sobre el endometrio en un 73-89% (14). Adem�s, la progesterona y los receptores de progesterona est�n involucrados en la proliferaci�n celular miometrial y crecimiento de fibromas, el UPA act�a antag�nicamente sobre estos receptores en los fibromas, reduciendo el volumen de los mismos en un 12-42% (20) (35). La ventaja del uso de este f�rmaco es que no presenta efectos hipoestrog�nicos ni p�rdida �sea en comparaci�n con f�rmacos antagonistas de la GnRH. Este medicamento ha revolucionado el manejo terap�utico de la miomatosis uterina, en la actualidad, es considerado un tratamiento altamente eficaz para esta patolog�a (2) (36). El presente estudio incluy� un total de 15 art�culos cient�ficos, relacionados con la mejor�a en la calidad de vida de las mujeres que presentan manifestaciones cl�nicas ocasionado por los miomas, la eficacia del manejo con UPA, las reacciones adversas experimentadas durante el tratamiento y la seguridad de dicho f�rmaco, mediante la evaluaci�n de diferentes ensayos cl�nicos controlados aleatorizados; con el objetivo de establecer un tratamiento adecuado y seguro para la miomatosis uterina sintom�tica.

Seg�n el estudio realizado por Ghonim et al 2019 (14), en la cual, se incluy� 1121 participantes, donde evaluaron los s�ntomas y la calidad de vida de las mujeres que presentaban fibromas uterinos. Se inform� amenorrea en 882 participantes, el control de la p�rdida abundante de sangre menstrual se inform� en 825 participantes y mejor� la calidad de vida de las pacientes de acuerdo a la escala Uterine Fibroid Symptom and Quality of Life (UFS-QOL) con evidencia insuficiente para eventos adversos (37) (38). Coincidiendo con los estudios de Liu 2018 (24) y Aguas et al 2020 (25), en la cual, en el primera investigaci�n, las pacientes recibieron dosis de UPA de 5 mg, 10 mg, o placebo durante dos cursos de tratamiento de 12 semanas con 2 intervalos sin tratamiento. Evidenci�ndose que las tasas de amenorrea fueron 42% y 54,8% para 5 mg y 10 mg de ulipristal, respectivamente, en comparaci�n con 0% para placebo. De acuerdo a la escala UFS-QOL se demostr� mejoras significativas en la calidad de vida de las pacientes del 75% y 87% para dosis de UPA de 5 mg y 10 mg respectivamente en comparaci�n con el placebo. En el segundo estudio, se logr� el control del sangrado uterino en el 81% de las pacientes. Adem�s, se observ� un aumento en los niveles de hemoglobina. Se inform� tambien embarazo en 6 mujeres tratadas por infertilidad relacionada con los miomas. La evidencia demostrada por Giarr� et al 2019 (27), se acopla a los resultados ya presentados, sin embargo, en este estudio se aplic� hasta 4 cursos (3 meses cada uno) de UPA 5 mg/d�a, evidenciando una reducci�n de la cantidad de sangrado y una elevaci�n en los niveles de hemoglobina. Igualmente, los efectos adversos fueron leves a moderados, sin ning�n evento grave que provoque la interrupci�n del tratamiento.

Luego de la evaluaci�n de los resultados primarios (control del sangrado uterino y niveles de hemoglobina) se procedi� al an�lisis de los resultados secundarios, basado en la reducci�n del volumen de los miomas. De acuerdo al estudio de Aguas et al 2020 (25), se observ� una reducci�n significativa en el tama�o de los fibromas uterinos despu�s del tratamiento. La mediana del porcentaje de reducci�n desde el inicio fue del 24 %. Los resultados de las investigaciones de Giarr� et al 2019 (27) y Szydlowska 2020 (29) se acoplan al estudio anterior, presentando reducci�n media del volumen de los miomas del 18% verificado por ecograf�a. Para el segundo estudio, de igual manera se evalu� mediante ultrasonido el di�metro y volumen de los miomas, evidenci�ndose un reducci�n del volumen del 44.3%, mientras que el di�metro observado se redujo en 18%. Adem�s, se presentan otros estudios con resultados semejantes en relaci�n a la reducci�n del volumen de los miomas. En relaci�n a la investigaci�n por parte de Osuga et al 2021 (15), se produjo una disminuci�n promedio del 21 al 35% en el tama�o de los fibromas. En el estudio publicado por Jha et al 2021 (33), se demostr� de igual manera una reducci�n en el volumen de los miomas posterior a la administraci�n de 2 ciclos (3 meses cada uno) de UPA, manifestando una reducci�n del 32% luego del primer ciclo de tratamiento, y del 52% posterior al segundo ciclo. Sin embargo, en la investigaci�n de Netter et al 2019 (32) los resultados contrastan parcialmente con los estudios anteriores. Los autores evaluaron la reducci�n del volumen de los miomas, tras lo cual, los pacientes fueron sometidos a resonancia magn�tica para determinar el volumen de los miomas antes y despu�s del tratamiento con UPA. En el 72.4% de los pacientes se observ� una disminuci�n del volumen, mientras que el 27.6% de los miomas aumentaron de tama�o o se mantuvieron sin ning�n cambio, Netter observ� que la proporci�n de miomas submucosos que disminuy� de volumen fue estad�sticamente mayor que en los miomas intramurales.

De acuerdo, al estudio de Biscione et al 2019 (26), si bien se adhiere con los resultados de los estudios mencionados anteriormente en relaci�n a la mejor�a de la calidad de vida de las mujeres, todas las pacientes suspendieron la administraci�n de UPA al final del ciclo en curso por los efectos adversos del f�rmaco como cefalea, taquicardia, distensi�n abdominal y artralgia; aunque no estaban claramente relacionados con el tratamiento. Este hecho difiere del resto de investigaciones presentadas, como la de Liu et al 2018 (24), �guas et al 2020 (25), Ghonim 2019 (14), Giarr� 2019 (27), Baggio et al 2018 (28) y Jha et al 2021 (33), en las que las principales reacciones adversas fueron sofocos, cefalea, n�useas y artralgia. Sin embargo, en estos estudios se consideraban reacciones m�nimas o casi nulas, sin llegar a interrumpir el tratamiento por parte de los pacientes.

Finalmente, otra de las caracter�sticas que se evaluaron en las investigaciones fue la seguridad del UPA, en relaci�n, al posible da�o hep�tico ocasionado en las mujeres en tratamiento con este f�rmaco. �De acuerdo a Del Forno et al 2020 (22), se solicit� a las mujeres que evaluaran la funci�n del h�gado mediante la determinaci�n de las transaminasas hep�ticas (AST y ALT). No se detectaron casos de aumento de los niveles s�ricos de AST y ALT, y ninguna mujer notific� s�ntomas sugestivos de da�o hep�tico durante uno o m�s ciclos de tratamiento. Teniendo en cuenta la gran cantidad de mujeres sometidas a UPA y que solo se informaron cinco casos de insuficiencia hep�tica grave, la lesi�n hep�tica inducida por UPA puede considerarse una eventualidad muy rara. Este resultado coincide con la investigaci�n planteada por Kounidas 2021 (31), en la cual, se usaron pruebas de funci�n hep�tica para excluir a los participantes con enzimas hep�ticas elevadas, bilirrubina o m�s signos de hepatotoxicidad antes de que comenzara el ensayo; registrando 12 casos de transaminasas elevadas. Sin embargo, 11 de los 12 casos eran receptores de UPA de 5 mg o 10 mg sin presentar efectos adversos graves que pongan en riesgo la vida del paciente y la suspensi�n del tratamiento, solamente el restante se registr� como un efecto adverso grave relacionado con las transaminasas hep�ticas anormales. Sin embargo, no se indic� si el participante era receptor de UPA o placebo y se consider� no relacionado con el tratamiento. De manera similar, en el estudio elaborado por Carvalho et al 2021 (10), que consist�a en la realizaci�n de una encuesta por parte de Ginec�logos Portugueses. Esta encuesta hace �nfasis en la evaluaci�n de la seguridad y alteraciones espec�ficas en los an�lisis de laboratorio de la funci�n hep�tica (ALT, AST, FA, GGT y bilirrubina) considerando el tratamiento con UPA. Se realiz� monitoreo de funci�n hep�tica en 93 mujeres y se report� alteraci�n en cinco casos. En tres de los cinco casos no se observ� una elevaci�n del doble del nivel normal de las transaminasas hep�ticas, pero en dos casos hubo un aumento de m�s del triple. En relaci�n a los casos que presentaban alteraciones de la funci�n hep�tica antes del tratamiento y m�s de tres veces el valor normal luego del mismo, ten�an una historia clinica anterior como hepatitis autoinmune, hepatitis infecciosa y alcoholismo; produci�ndose una suspensi�n del tratamiento con UPA. Los otros tres casos no presentaron una elevaci�n de las enzimas hep�ticas antes del tratamiento, pero si un aumento leve en relaci�n al nivel normal (menos del doble), en estos casos se continu� el tratamiento. La continuidad del tratamiento con UPA no empeor� los datos de laboratorio (perfil hep�tico) y no se informaron efectos adversos graves.

Todas estas investigaciones difieren de la presentada por Kang et al 2020 (30), en la cual, se identific� nueve casos fuera de EE. UU de da�o hep�tico grave asociado con ulipristal. Cinco casos informaron resultados cl�nicos de trasplante hep�tico y/o muerte y se evalu� que todos ten�an una asociaci�n causal probable con acetato de ulipristal. La evaluaci�n de los otros cuatro casos, notificaron la resoluci�n de la lesi�n hep�tica tras la interrupci�n del tratamiento revelando as� una posible relaci�n causal con el UPA. Los casos de da�o hep�tico que dieron como resultado en trasplantes de h�gado ocurri� en pacientes que tomaban la dosis diaria m�s baja de 5 mg; por lo tanto, hay evidencia de que la dosis m�s baja probada en estos ensayos proporcione una opci�n de dosificaci�n m�s segura. Sin embargo, en algunos de los casos, no est� claro si el UPA se us� de forma continua m�s all� de un per�odo de tratamiento de 90 d�as, sin pausas durante un ciclo menstrual. Por lo tanto, no se puede discernir si las interrupciones regulares de la dosificaci�n diaria despu�s de cada per�odo de tratamiento de 90 d�as reducir�an el mayor riesgo de da�o hep�tico inducido por f�rmacos, asociado con el acetato de ulipristal.

En conclusi�n, en febrero de 2018, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) del Reino Unido emiti� advertencias sobre nuevas medidas de seguridad temporales introducidas para el uso de UPA basadas en informes de lesi�n hep�tica grave (18) (35). Las medidas incluyeron no iniciar nuevos ciclos de tratamiento de UPA incluso en pacientes que hayan concluido ciclos anteriores, garantizar que se realice una prueba de funci�n hep�tica en todos los pacientes a las 2-4 semanas de suspender el tratamiento o que est�n tomando actualmente el medicamento y presenten caracter�sticas indicativas de da�o hep�tico (n�useas, v�mitos, malestar general, dolor hipocondrial derecho, anorexia, astenia o ictericia) (2) (23). Si los rangos de las enzimas hep�ticas son 2 veces el l�mite superior de lo normal, el tratamiento debe suspenderse y el paciente debe ser monitoreado de cerca (8).

En agosto de 2018, la MHRA en conjunto con el Comit� de evaluaci�n de riesgos de farmacovigilancia de la agencia europea del medicamento (PRAC) publicaron recomendaciones sobre el uso de UPA para el tratamiento de la uterina sintom�tica (16) (39):

1. La UPA podr�a ser utilizada por mujeres en edad reproductiva que experimenten s�ntomas moderados o graves de fibromas no aptos para cirug�a. Cada curso de tratamiento no debe durar m�s de 3 meses y solo puede reiniciarse si hubo un per�odo de descanso dentro de los cursos de tratamiento.

2. Tambi�n podr�a usarse como un tratamiento complementario preoperatorio antes de la cirug�a en mujeres en edad reproductiva durante un ciclo.

3. El tratamiento con UPA debe ser instituido y supervisado por un m�dico con experiencia en el manejo de fibromas uterinos.

4. UPA no es para uso en mujeres con enfermedad hep�tica subyacente.

 

Conclusiones

�         Se demostr� la eficacia del Acetato de Ulipristal para cualquier r�gimen de dosificaci�n y tiempo de tratamiento en pacientes sintom�ticas que padecen miomatosis uterina; ya que indujo amenorrea, control� el sangrado uterino, mejor� los niveles de hemoglobina y redujo el volumen de los fibromas uterinos.

�         En relaci�n a los efectos adversos producidos por el uso del Acetato de Ulipristal, encontramos que los m�s frecuentes eran sofocos, cefalea, n�useas y artralgia. Sin embargo, se evidenci� que estas reacciones eran m�nimas o casi nulas como para interrumpir el tratamiento por parte de los pacientes.

�         Una de las principales razones para la interrupci�n del tratamiento con Acetato de Ulipristal fue su posible asociaci�n con da�o o lesi�n hep�tica. Sin embargo, se comprob� en varios estudios que no hubo s�ntomas sugestivos de da�o hep�tico durante uno o m�s ciclos de tratamiento. Los casos de insuficiencia hep�tica grave que se presentaron no hubo una evidencia clara si el UPA se us� de forma continua m�s all� de un per�odo de tratamiento de 90 d�as o si los pacientes eran receptores de placebo y no de UPA. Por lo tanto, la lesi�n hep�tica puede considerarse una eventualidad muy rara.

 

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� 2023 por los autores. Este art�culo es de acceso abierto y distribuido seg�n los t�rminos y condiciones de la licencia Creative Commons Atribuci�n-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0)

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