����������������������������������������������������������������������������������

 

Terapia dirigida para c�ncer de tiroides avanzado

Targeted therapy for advanced thyroid cancer

Terapia direcionada para c�ncer de tireoide avan�ado

 

 

 

 

 

 

���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

���������������������������������������������������������������������������������������������

 

�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

Correspondencia: carolina.garcia@est.ucacue.edu.ec

 

Ciencias de la Salud

Art�culo de Investigaci�n

�

* Recibido: 23 de enero de 2023 *Aceptado: 13 febrero ��de 2023 * Publicado: 20 de marzo de 2023

 

                                I.            Estudiante de la Carrera de Medicina de la Universidad Cat�lica de Cuenca, Ecuador.

                             II.            Doctor, Docente de la Carrera de Medicina de la Universidad Cat�lica de Cuenca, Ecuador.

Resumen

�Introducci�n: El c�ncer de tiroides es una patolog�a end�crina m�s frecuente, su prevalencia se ha incrementado de manera significativa en todo el mundo debido a que existe un sobrediagn�stico. Los factores de riesgo m�s relevantes encontrados son la predisposici�n gen�tica, exposici�n a la radicaci�n, sustancias qu�micas nocivas y carcin�genos, gracias a los nuevos m�todos de diagn�sticos basados en los conocimientos sobre las bases moleculares del c�ncer de tiroides han permitido el desarrollo de terapias dirigidas para las correspondientes alteraciones gen�micas que exprese el tumor ofreciendo as� una terapia totalmente individualizada.

Objetivo: describir la terapia dirigida para c�ncer de tiroides avanzado��

Metodolog�a: Para la realizaci�n de la presente revisi�n bibliogr�fica sobre la terapia dirigida para el c�ncer de tiroides avanzado, se consultaron las bases de datos de PubMed y Web of Science, en donde se identificar�n art�culos de relevancia cient�fica utilizando en la estrategia de b�squeda la combinaci�n de palabras clave: terapia dirigida, c�ncer avanzado, tiroides. Tambi�n se incluir�n los art�culos publicados entre el periodo de 2018-2022 en ingl�s y espa�ol.

Resultados: Una mejor comprensi�n de la base molecular del c�ncer de tiroides ha permitido el desarrollo de nuevos medicamentos que tratan las c�lulas cancerosas de la tiroides siendo terapias m�s efectivas contra el c�ncer de tiroides avanzado, se han encontrado cuatro f�rmacos aprobados por la Administraci�n de Medicamentos y Alimentos Sorafenib y Lenvatinib para el c�ncer de tiroides diferenciado refractario al yodo radioactivo, Vandetanib y Cabozantinib est�n aprobados para el c�ncer de tiroides medular recurrente o metast�sico, encontrando un gran porcentaje de eficacia y seguridad a pesar de los efectos adversos que posee.

Conclusi�n: el c�ncer tiroides es una patolog�a con una incidencia alta a nivel mundial por lo cual es necesario tratarlo de manera temprana, gracias al desarrollo de medicamentos dirigidos que act�an en las v�as moleculares han permitido brindar al paciente una terapia completamente individualizada respetando las necesidades de cada paciente.

Palabras claves: terapia dirigida; c�ncer avanzado; tiroides.

 

 

 

 

 

Abstract

Introduction: Thyroid cancer is the most frequent endocrine pathology, and its prevalence has increased significantly worldwide due to overdiagnosis. The most relevant risk factors found are genetic predisposition, exposure to radiation, harmful chemicals, and carcinogens. New diagnostic methods based on the knowledge of the molecular basis of thyroid cancer have allowed the development of targeted therapies for the corresponding genomic alterations expressed by the tumor, thus offering a fully individualized therapy.

Objective: to describe targeted therapy for advanced thyroid cancer.

Methodology: For the present literature review on targeted therapy for advanced thyroid cancer, PubMed and Web of Science databases were consulted, where articles of scientific relevance will be identified using the search strategy the combination of keywords: targeted therapy, advanced cancer, thyroid. Articles published between the period of 2018-2022 in English and Spanish will be included.

Results: A better understanding of the molecular basis of thyroid cancer has enabled the development of new drugs that treat thyroid cancer cells being more effective therapies against advanced thyroid cancer, four drugs have been found approved by the Food and Drug Administration Sorafenib and Lenvatinib for differentiated thyroid cancer refractory to radioactive iodine, Vandetanib and Cabozantinib are approved for recurrent or metastatic medullary thyroid cancer, finding a high percentage of efficacy and safety despite the adverse effects it possesses.

Conclusion: Thyroid cancer is a pathology with a high incidence worldwide, so it is necessary to treat it early. Thanks to the development of targeted drugs that act on molecular pathways, it has been possible to provide the patient with a completely individualized therapy, respecting the needs of each patient.

Keywords: targeted therapy; advanced cancer; thyroid.

 

 

 

 

 

Resumo

Introdu��o: O c�ncer de tireoide � a patologia end�crina mais frequente, e sua preval�ncia tem aumentado significativamente em todo o mundo devido ao sobrediagn�stico. Os fatores de risco mais relevantes encontrados s�o predisposi��o gen�tica, exposi��o � radia��o, subst�ncias qu�micas nocivas e agentes cancer�genos. Novos m�todos de diagn�stico baseados no conhecimento da base molecular do c�ncer de tireoide t�m permitido o desenvolvimento de terapias direcionadas para as correspondentes altera��es gen�micas expressas pelo tumor, oferecendo assim uma terapia totalmente individualizada.

Objetivo: descrever a terapia direcionada para o c�ncer de tireoide avan�ado.

Metodologia: Para a presente revis�o da literatura sobre terapia direcionada para c�ncer de tireoide avan�ado, foram consultadas as bases de dados PubMed e Web of Science, onde ser�o identificados artigos de relev�ncia cient�fica usando a estrat�gia de busca a combina��o de palavras-chave: terapia direcionada, c�ncer avan�ado, tireoide. Ser�o inclu�dos artigos publicados entre o per�odo de 2018-2022 em ingl�s e espanhol.

Resultados: Uma melhor compreens�o da base molecular do c�ncer de tireoide permitiu o desenvolvimento de novos medicamentos que tratam as c�lulas cancer�genas da tireoide, sendo terapias mais eficazes contra o c�ncer de tireoide avan�ado, quatro medicamentos foram aprovados pela Food and Drug Administration Sorafenib e Lenvatinib para tratamento diferenciado c�ncer de tireoide refrat�rio ao iodo radioativo, Vandetanib e Cabozantinib s�o aprovados para c�ncer medular de tireoide recorrente ou metast�tico, encontrando alto percentual de efic�cia e seguran�a, apesar dos efeitos adversos que possui.

Conclus�o: O c�ncer de tireoide � uma patologia com alta incid�ncia em todo o mundo, por isso � necess�rio trat�-lo precocemente. Gra�as ao desenvolvimento de medicamentos direcionados que atuam nas vias moleculares, tem sido poss�vel oferecer ao paciente uma terapia totalmente individualizada, respeitando as necessidades de cada paciente.

Palavras-chave: terapia direccionada; c�ncer avan�ado; tireoide.

 

 

 

Introducci�n

El c�ncer de tiroides (CT) es el c�ncer endocrino m�s com�n a nivel mundial, en las �ltimas tres d�cadas su prevalencia se ha incrementado. El CT se puede clasificar en c�ncer de tiroides diferenciado, c�ncer de tiroides medular� y c�ncer de tiroides anapl�sico (1,2). As� mismo, la prevalencia de esta patolog�a en mujeres se ha elevado de manera significativa con un riesgo m�s alto en los a�os reproductivos por lo cual ha sido dif�cil establecer los factores hormonales relacionados. El CT es considerado una enfermedad de alto riesgo, sus pruebas diagn�sticas presentan una mayor sensibilidad y especificidad para reconocer patolog�as tanto benignas como malignas (3,4).� Adem�s, �se registra la aparici�n de CT de todos los tama�os y estadios, con una mortalidad asociada al c�ncer papilar de tiroides (5,6).

Se ha demostrado que el CT se relaciona con el g�nero, niveles de TSH, enfermedad tiroidea autoinmune, niveles de estr�geno, cambios en el estilo de vida, contaminantes ambientales, carcin�genos implicados, ingesta de yodo, alteraciones cromos�micas y gen�ticas (7,8). Tambi�n existe una coexistencia entre el CT y �la tiroiditis de Hashimoto siendo este un proceso �inflamatorio potencial para el desarrollo del CT� (9).

Se han establecido posibles factores de riesgo para el CT tales como las alteraciones gen�ticas, activaci�n de las v�as de se�alizaci�n MAPK, as� mismo las condiciones hereditarias se encuentran en una amplia relaci�n especialmente el carcinoma no medular familiar (10,11). Ecuador representa una de las tasas m�s altas de CT y es el primero en� mujeres a nivel de Am�rica Latina, es un c�ncer muy frecuente por lo cual es necesario realizar un an�lisis m�s exhaustivo de las variantes patol�gicas y los factores de riesgo relacionados a un tipo de c�ncer especialmente el atribuido a la ingesta de yodo (12�14).

El sobrediagn�stico del CT al momento de encontrar n�dulos tiroideos se ha convertido en un problema adicional, por lo cual, es recomendable no realizar pruebas de detecci�n en personas que no presentan s�ntomas significativos (15).

Por tal raz�n, se realizan importantes mejoras en el diagn�stico que permitir� diferenciar entre patolog�as malignas y benignas, mediante el estudio de marcadores moleculares que detectan las lesiones tumorales, una de ellas es la survivina una prote�na que inhibe la apoptosis celular, designado como un nuevo marcador molecular para el c�ncer (16).

Durante los �ltimos a�os el diagn�stico y tratamiento en los pacientes con CT ha tenido varias actualizaciones, principalmente� el an�lisis de biopsia por aspiraci�n con aguja fina es reconocido como un m�todo de diagn�stico preciso para detectar n�dulos tiroideos y para la clasificaci�n del CT (17).

El tratamiento para el c�ncer de tiroides avanzado (CTA) se encuentra en constantes cambios gracias a los nuevos descubrimientos sobre el panorama molecular y al entendimiento de sus bases gen�ticas del CT, la aprobaci�n de los inhibidores de la tirosina quinasa antiangiogenicos han permitido un desarrollo de nuevas terapias dirigidas individualizadas para cada paciente demostrando un beneficio cl�nico significativo por lo que su uso es aprobado a pesar de los efectos secundarios que estos producen (18,19).

Las mutaciones BRAF y RAS son alteraciones gen�ticas y cualquiera de estas variantes gen�ticas son capaces de producir la tumorig�nesis tiroidea, seg�n varias investigaciones se ha observado que la mutaci�n AKT1 (G49A) est� presenta en la met�stasis del c�ncer tiroideo que nos da a conocer que esta mutaci�n surge durante la progresi�n maligna, de modo que las terapias dirigidas en el c�ncer tiroideo metast�sico son usadas cuando no responden a yodo terapia (20).

El prop�sito por la cual se abord� este tema es poder estudiar las nuevas terapias dirigidas para el CTA y as� poder elegir el mejor tratamiento para el paciente que lo padece, el conocimiento sobre la biolog�a del c�ncer tiroideo ha ido aumentando y sus estrategias tanto diagn�sticas ��como terap�uticas evolucionan r�pidamente, la

terapia dirigida es usada en pacientes no respondedores a la yodo terapia as� mismo en pacientes en donde la quimioterapia no tiene resultados favorables, gracias a la evoluci�n de la comprensi�n de los objetivos terap�uticos moleculares se ha podido aprobar las terapias dirigidas para el CTA, una de las m�s utilizadas son los inhibidores de la tirosina quinasa que ayuda a tratar espec�ficamente las c�lulas cancerosas con mutaciones en los genes BRAF Y RET (20).

 

Metodolog�a

Para la realizaci�n de la presente revisi�n bibliogr�fica se consultaron las siguientes bases de datos: Web of Science y PubMed, los t�rminos empleados fueron Terapia Dirigida, c�ncer de tiroides, avanzado. Dentro de las estrategias de b�squeda se utilizaron los operadores booleanos �AND�, �OR� y �NOT�. Entre los criterios de inclusi�n se consideraron art�culos publicados entre el a�o 2018-2022, se excluyeron tesis de grado, presentaci�n de casos cl�nicos y cartas al editor. Finalmente se seleccionaron los art�culos que respondieron a los objetivos y preguntas de investigaci�n planteados para esta investigaci�n.

Para la realizaci�n de la presente revisi�n bibliogr�fica se consultaron las siguientes bases de datos: Web of Science y PubMed, los t�rminos empleados fueron Terapia Dirigida, c�ncer de tiroides, avanzado. Dentro de las estrategias de b�squeda se utilizaron los operadores booleanos �AND�, �OR� y �NOT�. Entre los criterios de inclusi�n se consideraron art�culos publicados entre el a�o 2018-2022, se excluyeron tesis de grado, presentaci�n de casos cl�nicos y cartas al editor. Finalmente se seleccionaron los art�culos que respondieron a los objetivos y preguntas de investigaci�n planteados para esta investigaci�n.

 

Resultados

En la selecci�n de art�culos se encontraron 137, de los cuales se eliminaron 22 por estar duplicados, 114 art�culos fueron excluidos de la b�squeda de los cuales 41 art�culos presentaban otras tem�ticas, 6 art�culos fueron reportes de caso, 39 art�culos no presentaron datos de inter�s. Finalmente, 28 art�culos no aportaban informaci�n a la b�squeda establecida por lo cual finalmente para los resultados de esta revisi�n se tomaron en cuenta 23 art�culos

 

Titulo	Autor/ A�o	F�rmacos	Conclusiones
A1: Nuevas terapias para el c�ncer de tiroides avanzado (21).	Laha D. et al./ 2020	Dabrafenid Selumetinib Lenvatinib Sorafenib	El tratamiento del c�ncer de tiroides avanzado sigue investig�ndose, los estudios precl�nicos y cl�nicos con terapias dirigidas han demostrado beneficios sin embargo se necesita m�s estudios para ofrecer un mejor tratamiento
A2: Terapia dirigida para el c�ncer de tiroides avanzado: inhibidores de la quinasa y m�s all� (22).	Cabanillas ME. et al /2019	Vandetanib Cabozantinib Sorafenib Lenvatinib	El tratamiento ante pacientes con c�ncer de tiroides avanzado ha mejorado gracias al conocimiento de la base molecular en el c�ncer tiroideo, sin embargo, es necesario recalcar que estos f�rmacos reducen los tumores y retrasan su progresi�n; pero no son curativos
A3: Nuevas terapias dirigidas e inmunoterapia para los c�nceres de tiroides avanzados (23).	Naoum E al / 2018	Lenvatinib Sorafenib	El conocimiento y las nuevas investigaciones permiten una mejor comprensi�n de los cambios moleculares y as� es posible dar una terapia de manera individualizada y dirigida para pacientes con c�ncer tiroideo avanzado
A4: C�nceres de tiroides: de la cirug�a a las terapias sist�micas actuales y futuras a trav�s de sus identidades moleculares (24).	Lorusso L. et al /2021	Cabozantinib Vandetanib	Cuando la enfermedad es metast�sica principalmente se debe iniciar con una terapia sist�mica, es necesario conocer que los inhibidores de la tirosina quinasa no son totalmente curativos por lo que es necesario realizar nuevos abordajes terap�uticos
A5: Alteraciones moleculares en el Carcinoma de Tiroides (25).	Al Rasheed MRH. et al /2020	Lenvatinib Cabozantinib	Gracias a los �ltimos avances gen�micos, se han podido desarrollar terapias dirigidas usadas en el carcinoma de tiroides, la activaci�n de la v�a de se�alizaci�n MAPK es importante para la patogenia y la terapia dirigida del c�ncer de tiroides
A6: Tratamiento con inhibidores de multiquinasa en el c�ncer de tiroides (26).	Ancker O. et al /2020	Sorafenib Lenvatinib Vandetanib	Los inhibidores de la multiquinasa demuestran resultados alentadores en el tratamiento del c�ncer de tiroides avanzado refractario a radioterapia, ya que sus tasas de supervivencia son altas no obstante el manejo de los efectos adversos es importante para mantener un tratamiento a largo plazo
A7: Nuevas terapias basadas en inhibidores para el c�ncer de tiroides: una actualizaci�n (27).	Ratajczak. et al/2021	Lenvatinib Pralsetinib Sorafenib�	Los nuevos enfoques basados en inhibidores de la tirosina quinasa dan a conocer nuevos tratamientos con una supervivencia global y libre de progresi�n ante agentes terap�uticos dirigidos ya que son terapias personalizadas y de bajo riesgo
A8: Carcinoma de tiroides: caracter�sticas fenot�picas, biolog�a subyacente y relevancia potencial para la terapia dirigida (28).	Hu J. et al /2021	Selumetinib	La heterogeneidad del c�ncer tiroideo es un obst�culo para su manejo cl�nico, conocer las bases gen�ticas con la base para el desarrollo de una terapia dirigida efectiva ya que estas deben ser selectivas para alteraciones tanto gen�ticas como epigen�ticas por lo cual su evaluaci�n es necesaria
A9: Caracter�sticas clinicopatol�gicas y moleculares del c�ncer secundario (met�stasis) de tiroides y avances en su manejo (29).	Nguyen M. et al / 2022	Erlotinib Lenvatinib	La terapia dirigida depende del tipo de c�ncer que presente el paciente y la extensi�n de su enfermedad entonces es importante conocer los an�lisis histol�gicos e inmunohistoqu�micos para confirmar el diagn�stico y aplicar estudios moleculares e identificar la terapia dirigida adecuada.
A10: Avances terap�uticos para el c�ncer de tiroides metast�sico (30).	Tiedje V. et al /2019	Lenvatinib Sorafenib	Para el tratamiento para el c�ncer tiroideo metast�sico refractario al yodo se ha usado los inhibidores de la multiquinasa ya que su eficacia se debe a su actividad antiangiogenica sobre las oncoprote�nas mutantes
A11: Terapia dirigida en el c�ncer de tiroides: desaf�o actual en el uso cl�nico de los inhibidores de la tirosina quinasa y el manejo de los efectos secundarios (31).	Puliafito I. et al /2022	Sorafenib Lenvatinib	El tratamiento para el c�ncer de tiroides ha ido evolucionando gracias a sus an�lisis en la base molecular, los inhibidores de la tirosina quinasa son usados de primera l�nea, se han aprobado varios f�rmacos que mejoran la supervivencia en pacientes afectados por distintos tipos de c�ncer tiroideo
A12: Uso de inhibidores multicinasa/lenvatinib en escenarios singulares de c�ncer de tiroides (32).	Zaf�n C. et al /2022	Lenvatinib Sorafenib	En la enfermedad metast�sica refractaria al yodo radioactivo son usados los inhibidores de tirosina quinasa los cuales act�an sobre las v�as moleculares�
A13: Perspectivas sobre el tratamiento del c�ncer de tiroides avanzado: terapias aprobadas, mecanismos de resistencia y direcciones futuras (33).	Porter A. et al /2022	Vandetanib Sorafenib Cabozantinib Lenvatinib	Existen varias terapias usadas para el c�ncer tiroideo avanzado y conocer sus mecanismos moleculares ha permitido el desarrollo de terapias dirigidas, sin embargo, algunos presentan resistencia por lo tanto su enfoque se ha vuelto m�s minucioso
A14: Avances en terapias dirigidas impulsadas por biomarcadores en el c�ncer de tiroides (34).	Mishra P. et al /2021	Sorafenib Selumetinib Lenvatinib	Debido a los nuevos conocimientos sobre la base molecular del c�ncer tiroideo ha permitido el avance de estrategias terap�uticas dirigidas, aunque existe resistencias terap�uticas a distintos f�rmacos que siguen siendo evaluadas
A15: Navegaci�n por la terapia sist�mica en el carcinoma de tiroides avanzado: desde el est�ndar de atenci�n hasta la terapia personalizada y m�s all� (35).	Rao SN. et al /2018	Sorafenib Lenvatinib	Medicamentos aprobados por la FDA han sido usados como terapia dirigida brindando un beneficio notable en pacientes con c�ncer tiroideo avanzado, no obstante, estrategias combinadas est�n siendo investigadas para mejorar el tratamiento
A16: El posible papel de las c�lulas madre cancerosas en la resistencia a los inhibidores de la quinasa del c�ncer de tiroides avanzado (36).	Giani F. et al /2020	Sorafenib Lenvatinib	Estudios moleculares que verifican las mutaciones permitieron el uso de inhibidores selectivos que se dirigen a las v�as desreguladas, sin embargo, existen reca�das. La evaluaci�n de las c�lulas madre tiroideas puede ser �til para las terapias de rediferenciaci�n destinadas a restaurar la captaci�n de yodo radioactivo
A17: Nuevos enfoques para pacientes con c�ncer de tiroides refractario al yodo radiactivo avanzado (37).	Pitoia F. et al / 2022	Sorafenib Lenvatinib	Las opciones terap�uticas han ido evolucionando por sus mecanismos moleculares, pero su impacto en la supervivencia general a�n no se encuentra clara por lo que se ofrece una terapia personalizada centrada en las v�as moleculares criticas
A18: Lenvatinib: un agente dirigido molecular prometedor para c�nceres m�ltiples (38).	Suyama K. et al / 2018	Lenvatinib	Para el uso de lenvatinib debe existir un correcto estudio molecular ya que este f�rmaco puede ocasionar varios efectos adversos que modifican la calidad de vida del paciente
A19: La inhibici�n de la autofagia mejora el efecto terap�utico dirigido de sorafenib en el c�ncer de tiroides (39).	Yi H. et al /2018	Sorafenib	Sorafenib es el primer f�rmaco aprobado usado para el c�ncer tiroideo metast�sico, ante estudios se ha visto que este f�rmaco adquiere resistencia despu�s de 1-2 a�os de su administraci�n por lo cual es un obst�culo en la pr�ctica cl�nica
A20: Lenvatinib en el c�ncer de tiroides refractario al yodo radiactivo avanzado: una instant�nea de la pr�ctica cl�nica de la vida real (40).	Nervo A. et al /2018	Lenvatinib	A pesar de que este f�rmaco inhibidor de la tirosina quinasa tiene un importante perfil t�xico, se ha demostrado su eficacia en pacientes con c�ncer de tiroides avanzado
A21: Lenvatinib en el c�ncer de tiroides refractario al yodo radiactivo avanzado: un an�lisis retrospectivo del programa suizo de pacientes designados de lenvatinib (41).	Balmelli C. et al / 2018	Lenvatinib	Con el conocimiento cada vez mejor de la patogenia molecular se desarrollan terapias dirigidas, lenvatinib presenta beneficios, pero es necesario hacer un seguimiento ya que este f�rmaco presenta un nivel alto de toxicidad y es necesario poder ajustar la dosis
A22: Seguridad de los inhibidores de la tirosina cinasa en pacientes con c�ncer de tiroides diferenciado: uso real de lenvatinib y sorafenib en Corea (42).	Kim SY, et al /2019	Lenvatinib Sorafenib	La seguridad de Lenvatinib y sorafenib ha sido estudiada encontrando algunos efectos adversos debido a su toxicidad, no obstante, al conocer estos efectos se ajust� la dosis y estos efectos fueron manejables con una vigilancia mantenida
A23: Terapia dirigida en el c�ncer de tiroides avanzado para volver a sensibilizar los tumores al yodo radiactivo (43).	Jaber T, et al /2018	Selumetenib Dafrafenib	Existen estudios prometedores que demuestran buenos resultados con el uso de selumetenib y dabrafenib, esta terapia dirigida vuelve a sensibilizar los tumores al yodo dando buenos resultados, sin embargo, los efectos adversos deben ser estudiados

Tabla 1:Reultados de la terapia dirigida para c�ncer de tiroides avanzado. Realizado por Garcia C, Maita J.

En los resultados analizados se pudo conocer cu�les son los f�rmacos que est�n aprobados por la Administraci�n de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos para el c�ncer de tiroides avanzado, y que el estudio de las bases moleculares es necesario para as� administrar un tratamiento individualizado de acuerdo con las necesidades de cada paciente, ya que el objetivo de� la terapia dirigida es interferir con las v�as moleculares activadas de manera err�nea en las c�lulas cancerosas, Lenvatinib y Sorafenib son los f�rmacos m�s utilizados que se encontraron en los art�culos analizados los cuales demostraron su eficacia alta en estos pacientes no obstante su toxicidad sigue en estudios por desarrollar y sus efectos secundarios son leves por lo cual su uso es recomendado.

 

Discusi�n

A continuaci�n, se presentan los principales resultados del an�lisis de la literatura, para esto se plantearon los siguientes objetivos:� describir la terapia dirigida para el c�ncer de tiroides avanzado, reconocer los efectos adversos de la terapia dirigida en el c�ncer de tiroides avanzado y describir la aplicabilidad ���de la terapia dirigida en el c�ncer de tiroides avanzado y describir la aplicabilidad de la terapia dirigida como nuevas alternativas de tratamiento.

 

Terapia dirigida para c�ncer de tiroides avanzado

Seg�n Laha D, et al. (21) y Cabanillas M, et al. (22) gracias a los avances cient�ficos sobre las bases moleculares del c�ncer de tiroides es posible plantear terapias dirigidas para los canceres avanzados, tales como los inhibidores de la tirosina quinasa, se est�n estudiando f�rmacos que act�an en la angiog�nesis, la apoptosis, la proliferaci�n celular, reprogramaci�n metabol�mica y los cambios epigen�ticos.

Cabanillas M, et al. (22) en su estudio nos dan a conocer que el f�rmaco vandetanib es usado como tratamiento para el c�ncer de tiroides medular avanzado y progresivo, vandetanib es un medicamento inhibidor de la tirosina quinasa y su efecto es bloquear los receptores del factor de crecimiento epid�rmico, se realizaron dos ensayos cl�nicos con este f�rmaco en donde se present� una repuesta parcial de 20 % y 16 % respectivamente, de igual manera el 53 % tuvo una enfermedad estable. Del mismo modo, cabozantinib inhibe la se�alizaci�n proliferativa, apoptosis y la angiog�nesis siendo un medicamento antiangiog�nico m�s fuerte que vandetanib.

De acuerdo con Naoum G et al. (23) la Administraci�n de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha aceptado cuatro distintos tipos de medicamentos dirigidos a la v�a de se�alizaci�n de la prote�na quinasa en la terap�utica de canceres de tiroides avanzados, lenvatinib y sorafenib para CT diferenciado avanzado recurrente y refractario a yodo radioactivo y finalmente carbozantinib y vandetanib para el CT medular, estos medicamentos realizan su actividad antitumoral compitiendo con ATP en el lugar de uni�n en el receptor de la tirosina quinasa y as� parcialmente bloquea los mediadores centrales de la v�a MAPK. En su art�culo nos da a conocer un estudio de fase II que eval�a el efecto de temsirolimus un inhibidor de mTOR una prote�na que controla funciones celulares, con sorafenib en pacientes con c�ncer de tiroides refractario al yodo radioactivo de 37 pacientes 8 presentaron una respuesta parcial,m21 enfermedad estable, un paciente desarrollo progresi�n y los 7 faltantes no fueron evaluables, esto refleja la importancia de considerar la prote�na mTOR como un enfoque necesario para pacientes con c�ncer tiroideo avanzado.

La comprensi�n de la gen�tica en el c�ncer tiroideo ha ayudado al avance en su tratamiento, principalmente los f�rmacos inhibidores de la tirosina quinasa antiangiogenicos que trazan los objetivos iniciales en el c�ncer de tiroides avanzado, Cabanillas M, et al. (22) expone que la carga tumoral es un indicador para iniciar el tratamiento, sus datos recomiendan que se debe iniciar la terapia en los pacientes cuando su carga tumoral es baja ya que as� se pueden encontrar resultados m�s efectivos.

Lorusso L et al. (24) coincide con los estudios anteriores en la eficacia de las terapias dirigidas y principalmente los inhibidores de la tirosina quinasa que permiten que exista una supervivencia libre de progresi�n de la enfermedad siendo la opci�n farmacol�gica m�s importante al momento de tratar un c�ncer tiroideo avanzado y progresivo.

Naoum G, et al. (23) y Lorusso et al. (24) seg�n sus estudios analizados manifiestan que el uso de sorafenib como agente �nico puede tener una respuesta potencialmente baja comparada con la combinaci�n de temsirolimus y sorafenib los cuales pueden mejorar los resultados, de 36 pacientes 58 % presento una respuesta parcial, 3 % una enfermedad progresiva y su tasa de respuesta fue del 10 % en los pacientes que hab�an recibido alg�n tratamiento sist�mico previo, 38 % en los que no hab�an recibido tratamiento anteriormente.

De igual forma Al Rasheed MRH, et al. (25) en su estudio sobre las bases moleculares menciona que la activaci�n de la v�a MAPK mediante la mutaci�n RAS y BRAF ejercen un papel importante en la tumorig�nesis permitiendo el uso de los inhibidores de la tirosina quinasa para el CT avanzado.

En el estudio de Ancker O, et al. (26) y Ratajczak M, et al. (27) abordan que aunque varios tipos de canceres tiroideos pueden ser tratados con cirug�a o yodo radioactivo, algunos necesitan una terapia adicional, el nuevo conocimiento de las terapias basadas en la inhibici�n de quinasas nos ayudan a plantear una terapia dirigida espec�ficamente a las c�lulas tumorales, la informaci�n sobre las mutaciones moleculares se vuelve mucho m�s importante que el tipo histol�gico del CT que presenta el paciente ya que ser�a crucial ante la toma de decisiones cl�nicas terap�uticas, el uso de los inhibidores de la tirosina quinasa se basa en las necesidades individuales de cada paciente y su objetivo terap�utico es actuar en el lugar y el tipo de mutaci�n.

Seg�n Puliafito I, et al. (31) la eficacia de lenvatinib en pacientes con enfermedad refractaria al yodo radioactivo presenta los siguientes resultados: en el ensayo SELECT 261 pacientes recibieron 24 mg de lenvatinib mientras que 131 recibieron placebo, la mediana de supervivencia libre de progresi�n fue de 18,3 meses frente a 3,6 meses en el grupo de placebo.

Ancker O, et al. (26) en su trabajo nos da a conocer que tratamiento con los inhibidores de la tirosina quinasa refractaria al yodo radiactivo demuestra resultados favorables, sin embargo, no todos los pacientes tratados presentan una buena respuesta ante este tratamiento as� mismo el uso de estos f�rmacos presenta varios efectos adversos y es necesario centrarse en ello para obtener los resultados esperados a largo plazo.

Por otra parte, Giani F, et al. (36) plantea que los inhibidores de la tirosina quinasa son f�rmacos que no han suministrado efectos duraderos ni significativos y su uso a largo plazo ocasiona el desarrollo progresivo de la resistencia del tumor, por lo tanto, su art�culo menciona que es posible que las c�lulas madre cancerosas mantengan la resistencia del c�ncer tiroideo frente a los inhibidores de la tirosina quinasa ya que este tipo de c�lulas son consideradas como precursores de la actividad metast�sica y la resistencia terap�utica, a pesar de los grandes conocimientos en la biolog�a molecular y las bases gen�ticas del c�ncer tiroideo la resistencia ante los f�rmacos sigue siendo un desaf�o, los nuevos estudios de las v�as activadas en las c�lulas madre del c�ncer de tiroides son posibles para desarrollar terapias dirigidas a volver a captar yodo radioactivo en maneras menos diferenciadas.

Efectos adversos de la Terapia dirigida del c�ncer de tiroides avanzado

Al-Jundi M, et al. (20) expone que los datos del f�rmaco sorafenib aprobado en noviembre del 2013 presentaron el 76,3 % reacci�n en la piel de manos y piel, 68,6 % diarrea, 67,1 % alopecia y 50,2 % descamaci�n. En febrero de 2015 lenvatinib fue aprobado por la FDA y se asoci� a una mediana de supervivencia libre de progresi�n m�s larga de 18,3 meses frente a 3,6 meses en el grupo de placebo, sin embargo, las reacciones adversas influyeron en la reducci�n de dosis en el 68 % de los pacientes y 18 % su suspensi�n, el uso de terapias combinadas se sigue evaluando, plantea que la seguridad y la tolerabilidad de este f�rmaco fueron efectos manejables sin ser graves por lo cual este tratamiento actualmente sigue siendo aprobado de manera efectiva.

Los efectos secundarios ante el uso de los inhibidores de la tirosina quinasa que mencionan Ratajczak M, et al. (27) y Puliafito et al. (31) coinciden que su manejo es necesario para as� evitar toxicidades y que pueda el paciente continuar con su tratamiento, hay que destacar que estos f�rmacos han evitado en gran medida toxicidades como la alopecia, v�mitos que se presentan con el tratamiento de quimioterapia, as� entonces frecuentemente los efectos adversos aparecen de 2-3 semanas despu�s del inicio con el f�rmaco muy pocas veces se presentan como efectos graves, y de manera m�s recurrente se encuentra la fatiga, fiebre, trastornos gastrointestinales, erupciones cut�neas.

En el estudio de Balmelli, C et al. (41) y Nervo A, et al. (40) se recalca que tanto sorafenib como lenvatinib son inhibidores de la tirosina quinasa que a pesar de que no tener ensayos que los comparen directamente, lenvatinib es usado como tratamiento sist�mico preferido aunque sus efectos t�xicos son considerables, el 14,2 % de los pacientes con este medicamento suspendieron su uso por las toxicidades asociadas, se evidenci� que existe mayor beneficio cuando es usado antes en la enfermedad avanzada y cuando su carga tumoral es baja.� Nervo A, et al. (40) en su estudio retrospectivo analizo la seguridad de lenvatinib con una dosis inicial de 24 mg despu�s de un seguimiento de 13,3 meses las tasas de supervivencia sin progresi�n a los 6 y 12 meses fueron del 63,6 % y el 54,6 % respectivamente mientras que se demostr� una supervivencia global igualmente a los 6 y 12 meses con un porcentaje de 83,3 % y 75,0 %, todos los pacientes estudiados presentaron por lo menos un efecto adverso para lo cual se necesit� la interrupci�n de su dosis en 10 casos y la reducci�n de su dosis en 9 casos 0.

La seguridad de los inhibidores de la tirosina quinasa fue estudiada en estudio de Kim SY, et al. (42) en donde tanto lenvatinib como sorafenib presentan efectos adversos que son controlados mediante la implementaci�n de periodos de interrupci�n del tratamiento, ajustando la dosis, lenvatinib muestra con mayor prevalencia diarrea 82,6 %, hipertensi�n 78,3 %, reacci�n cut�nea pie mano 56,5 %, p�rdida de peso 52,2 %, proteinuria 47,8 % y finalmente anorexia 43,5 %. Los efectos secundarios en los pacientes con el medicamento sorafenib fueron reacci�n cut�nea pie-mano 87,5 %, diarrea 62,5 %, anorexia 60,4 %, alopecia 56,3 %, mucositis 52,1 %, debilidad generalizada y p�rdida de peso 50 % e hipertensi�n 43,8 %, todos los resultados encontrados en este estudio lo que coindicen con los resultados encontrados en esta revisi�n bibliogr�fica.

Aplicabilidad de la terapia dirigida

Laha D, et al. (21). Plantea que a pesar de que existe un gran avance en las v�as moleculares del c�ncer de tiroides, todav�a faltan estudios que comprueben totalmente la eficacia de estos f�rmacos, de igual manera Anker O, et al. (26) menciona que el costo elevado de los f�rmacos limita su uso en la poblaci�n quien los necesita.

De igual manera Puliafito I, et al. (31) en su estudio anuncia que los inhibidores de la tirosina quinasa son el tratamiento de primera l�nea para el c�ncer tiroideo avanzado resistente a otros f�rmacos dando resultados prometedores que mejoran la supervivencia libre de progresi�n en los distintos tipos de CT, por esta raz�n su aplicabilidad es un objetivo de inter�s ya que la terapia dirigida interfiere con las v�as moleculares que se activan de manera inadecuada en las c�lulas cancerosas.

Por otro lado, Porter A, et al. (33) nos da a conocer que existen varias terapias disponibles para el CT avanzado, el entendimiento de los mecanismos moleculares relacionados a la patogenia de los tumores malignos ha permitido desarrollar terapias dirigidas espec�ficas, no obstante, el conocer las mutaciones en el CT es una controversia porque no existen laboratorios equipados que nos permitan conocer la base molecular mutada en el CT por lo cual no se puede establecer una terapia dirigida efectiva para los pacientes.

Tal como se describe en el estudio de Rao S, y Cabanillas M (35) las terapias dirigidas para el c�ncer de tiroides avanzado ofrecen un alto �ndice de eficacia con f�rmacos aprobados por la FDA, pero su aplicabilidad tiene varios cuestionamientos ya que a pesar de que reducen el tumor y mejoran la supervivencia libre de progresi�n, es necesarias investigaciones adicionales para evitar la resistencia a los inhibidores de la tirosina quinasa.

 

Conclusi�n

El c�ncer tiroideo es considerado una de las enfermedades m�s prevalentes en el mundo, las nuevas estrategias de diagn�stico desarrolladas nos presentan un amplio panorama y conocimiento de este tipo de c�ncer, su incidencia ha sido favorecida por el sobrediagn�stico y sobretratamiento de esta enfermedad a pesar de que la mortalidad se ha mantenido constante.

Los nuevos conocimientos sobre las bases gen�ticas y la biolog�a tumoral del c�ncer de tiroides se encuentran en un constante avance por lo cual han permitido desarrollar terapias m�s espec�ficas y novedosas para el tratamiento del c�ncer de tiroides avanzado basadas principalmente en la inhibici�n de quinasas que se dirigen hacia las c�lulas tumorales, sin embargo, es necesario mencionar que los nuevos f�rmacos que han sido aprobados por la FDA reducen los tumores y retrasan su progresi�n, pero no son curativos

Las terapias dirigidas que han sido aprobadas tienen una actividad antitumoral en donde se basan en competir con ATP en el sitio de uni�n del receptor de la tirosina quinasa bloqueando los mediadores centrales de la v�a de las prote�nas quinasas activadas por mit�genos, la implementaci�n de los inhibidores de tirosina quinasa da a conocer enfoques personalizados para cada tipo de paciente respondiendo a las necesidades individualizadas de cada uno de ellos actuando en el tipo y lugar de mutaci�n que presente, a pesar de los afectos adversos que presentan estos f�rmacos su uso sigue siendo seguro ya que estos efectos no son potencialmente mortales ni impiden su uso, no obstante, se necesitan m�s estudios para ofrecer una terap�utica mejorada para pacientes con c�ncer de tiroides avanzado. As� mismo su aplicabilidad se encuentra en controversia ya que es necesario plantear pol�ticas p�blicas para que mejoren los costos y el acceso de las pruebas diagn�sticas para encontrar las mutaciones en el CT y establecer un diagn�stico y tratamiento eficaz.

 

Referencias

 

1.�������� Lortet‐Tieulent J, Franceschi S, Dal Maso L, Vaccarella S. Thyroid cancer �epidemic� also occurs in low‐ and middle‐income countries. Int J Cancer. 1 de mayo de 2019;144(9):2082-7.

2.�������� Chmielik E, Rusinek D, Oczko-Wojciechowska M, Jarzab M, Krajewska J, Czarniecka A, et al. Heterogeneity of Thyroid Cancer. Pathobiol J Immunopathol Mol Cell Biol. 2018;85(1-2):117-29.

3.�������� Nyl�n C, Mechera R, Mar�chal-Ross I, Tsang V, Chou A, Gill AJ, et al. Molecular Markers Guiding Thyroid Cancer Management. Cancers. 4 de agosto de 2020;12(8):E2164.

4.�������� Li M, Dal Maso L, Vaccarella S. Global trends in thyroid cancer incidence and the impact of overdiagnosis. Lancet Diabetes Endocrinol. junio de 2020;8(6):468-70.

5.�������� Kim J, Gosnell JE, Roman SA. Geographic influences in the global rise of thyroid cancer. Nat Rev Endocrinol. enero de 2020;16(1):17-29.

6.�������� Prete A, Borges de Souza P, Censi S, Muzza M, Nucci N, Sponziello M. Update on Fundamental Mechanisms of Thyroid Cancer. Front Endocrinol. 13 de marzo de 2020;11:102.

7.�������� Zaridze D, Maximovitch D, Smans M, Stilidi I. Thyroid cancer overdiagnosis revisited. Cancer Epidemiol. octubre de 2021;74:102014.

8.�������� Saravana-Bawan B, Bajwa A, Paterson J, McMullen T. Active surveillance of low-risk papillary thyroid cancer: A meta-analysis. Surgery. enero de 2020;167(1):46-55.

9.�������� Khodamoradi F, Ghoncheh M, Mehri A, Hassanipour S, Salehiniya H. Incidence, mortality, and risk factors of thyroid cancer in the world- a review. :9.

10.������ Zhang P, Guan H, Yuan S, Cheng H, Zheng J, Zhang Z, et al. Targeting myeloid derived suppressor cells reverts immune suppression and sensitizes BRAF-mutant papillary thyroid cancer to MAPK inhibitors. Nat Commun. 24 de marzo de 2022;13(1):1588.

11.������ Singh A, Ham J, Po JW, Niles N, Roberts T, Lee CS. The Genomic Landscape of Thyroid Cancer Tumourigenesis and Implications for Immunotherapy. Cells. 1 de mayo de 2021;10(5):1082.

12.������ Salazar-Vega J, Ortiz-Prado E, Solis-Pazmino P, G�mez-Barreno L, Simba�a-Rivera K, Henriquez-Trujillo AR, et al. Thyroid Cancer in Ecuador, a 16 years population-based analysis (2001-2016). BMC Cancer. 2 de abril de 2019;19(1):294.

13.������ Hoang T, Nguyen Ngoc Q, Lee J, Lee EK, Hwangbo Y, Kim J. Evaluation of modifiable factors and polygenic risk score in thyroid cancer. Endocr Relat Cancer. 17 de junio de 2021;28(7):481-94.

14.������ Matrone A, Campopiano MC, Nervo A, Sapuppo G, Tavarelli M, De Leo S. Differentiated Thyroid Cancer, From Active Surveillance to Advanced Therapy: Toward a Personalized Medicine. Front Endocrinol. 2019;10:884.

15.������ Lam D, Davies L, Sawka AM. Women and thyroid cancer incidence: overdiagnosis versus biological risk. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 1 de octubre de 2022;29(5):492-6.

16.������ Mahmoudian-Sani MR, Alghasi A, Saeedi-Boroujeni A, Jalali A, Jamshidi M, Khodadadi A. Survivin as a diagnostic and therapeutic marker for thyroid cancer. Pathol Res Pract. abril de 2019;215(4):619-25.

17.������ Abooshahab R, Gholami M, Sanoie M, Azizi F, Hedayati M. Advances in metabolomics of thyroid cancer diagnosis and metabolic regulation. Endocrine. julio de 2019;65(1):1-14.

18.������ Miller KC, Chintakuntlawar AV. Molecular-Driven Therapy in Advanced Thyroid Cancer. Curr Treat Options Oncol. 10 de febrero de 2021;22(3):24.

19.������ Lubitz CC, Sadow PM, Daniels GH, Wirth LJ. Progress in Treating Advanced Thyroid Cancers in the Era of Targeted Therapy. Thyroid Off J Am Thyroid Assoc. octubre de 2021;31(10):1451-62.

20.������ Al-Jundi M, Thakur S, Gubbi S, Klubo-Gwiezdzinska J. Novel Targeted Therapies for Metastatic Thyroid Cancer-A Comprehensive Review. Cancers. 29 de julio de 2020;12(8):E2104.

21.������ Laha D, Nilubol N, Boufraqech M. New Therapies for Advanced Thyroid Cancer. Front Endocrinol. 22 de mayo de 2020;11:82.

22.������ Cabanillas ME, Ryder M, Jimenez C. Targeted Therapy for Advanced Thyroid Cancer: Kinase Inhibitors and Beyond. Endocr Rev. 1 de diciembre de 2019;40(6):1573-604.

23.������ Naoum GE, Morkos M, Kim B, Arafat W. Novel targeted therapies and immunotherapy for advanced thyroid cancers. Mol Cancer. 19 de febrero de 2018;17:51.

24.������ Lorusso L, Cappagli V, Valerio L, Giani C, Viola D, Puleo L, et al. Thyroid Cancers: From Surgery to Current and Future Systemic Therapies through Their Molecular Identities. Int J Mol Sci. 18 de marzo de 2021;22(6):3117.

25.������ Al Rasheed MRH, Xu B. Molecular Alterations in Thyroid Carcinoma. Surg Pathol Clin. diciembre de 2019;12(4):921-30.

26.������ Ancker OV, Kr�ger M, Wehland M, Infanger M, Grimm D. Multikinase Inhibitor Treatment in Thyroid Cancer. Int J Mol Sci. 18 de diciembre de 2019;21(1):10.

27.������ Ratajczak M, Gaweł D, Godlewska M. Novel Inhibitor-Based Therapies for Thyroid Cancer�An Update. Int J Mol Sci. 31 de octubre de 2021;22(21):11829.

28.������ Hu J, Yuan IJ, Mirshahidi S, Simental A, Lee SC, Yuan X. Thyroid Carcinoma: Phenotypic Features, Underlying Biology and Potential Relevance for Targeting Therapy. Int J Mol Sci. 16 de febrero de 2021;22(4):1950.

29.������ Nguyen M, He G, Lam AKY. Clinicopathological and Molecular Features of Secondary Cancer (Metastasis) to the Thyroid and Advances in Management. Int J Mol Sci. 17 de marzo de 2022;23(6):3242.

30.������ Tiedje V, Fagin JA. Therapeutic breakthroughs for metastatic thyroid cancer. Nat Rev Endocrinol. febrero de 2020;16(2):77-8.

31.������ Puliafito I, Esposito F, Prestifilippo A, Marchisotta S, Sciacca D, Vitale MP, et al. Target Therapy in Thyroid Cancer: Current Challenge in Clinical Use of Tyrosine Kinase Inhibitors and Management of Side Effects. Front Endocrinol. 2022;13:860671.

32.������ Zaf�n C, Castelo B. Use of multikinase inhibitors/lenvatinib in singular thyroid cancer scenarios. Cancer Med. octubre de 2022;11 Suppl 1:3-4.

33.������ Porter A, Wong DJ. Perspectives on the Treatment of Advanced Thyroid Cancer: Approved Therapies, Resistance Mechanisms, and Future Directions. Front Oncol. 2020;10:592202.

34.������ Mishra P, Laha D, Grant R, Nilubol N. Advances in Biomarker-Driven Targeted Therapies in Thyroid Cancer. Cancers. 9 de diciembre de 2021;13(24):6194.

35.������ Rao SN, Cabanillas ME. Navigating Systemic Therapy in Advanced Thyroid Carcinoma: From Standard of Care to Personalized Therapy and Beyond. J Endocr Soc. 1 de octubre de 2018;2(10):1109-30.

36.������ Gian� F, Vella V, Tumino D, Malandrino P, Frasca F. The Possible Role of Cancer Stem Cells in the Resistance to Kinase Inhibitors of Advanced Thyroid Cancer. Cancers. 11 de agosto de 2020;12(8):E2249.

37.������ Pitoia F, Jerkovich F, Trimboli P, Smulever A. New approaches for patients with advanced radioiodine-refractory thyroid cancer. World J Clin Oncol. 24 de enero de 2022;13(1):9-27.

38.������ Suyama K, Iwase H. Lenvatinib: A Promising Molecular Targeted Agent for Multiple Cancers. Cancer Control J Moffitt Cancer Cent. diciembre de 2018;25(1):1073274818789361.

39.������ Yi H, Ye T, Ge M, Yang M, Zhang L, Jin S, et al. Inhibition of autophagy enhances the targeted therapeutic effect of sorafenib in thyroid cancer. Oncol Rep. 1 de febrero de 2018;39(2):711-20.

40.������ Nervo A, Gallo M, Sam� MT, Felicetti F, Alfano M, Migliore E, et al. Lenvatinib in Advanced Radioiodine-refractory Thyroid Cancer: A Snapshot of Real-life Clinical Practice. Anticancer Res. marzo de 2018;38(3):1643-9.

41.������ Balmelli C, Railic N, Siano M, Feuerlein K, Cathomas R, Cristina V, et al. Lenvatinib in Advanced Radioiodine-Refractory Thyroid Cancer - A Retrospective Analysis of the Swiss Lenvatinib Named Patient Program. J Cancer. 2018;9(2):250-5.

42.������ Kim SY, Kim SM, Chang H, Kim BW, Lee YS, Chang HS, et al. Safety of Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Differentiated Thyroid Cancer: Real-World Use of Lenvatinib and Sorafenib in Korea. Front Endocrinol. 12 de junio de 2019;10:384.

43.������ Jaber T, Waguespack SG, Cabanillas ME, Elbanan M, Vu T, Dadu R, et al. Targeted Therapy in Advanced Thyroid Cancer to Resensitize Tumors to Radioactive Iodine. J Clin Endocrinol Metab. 1 de octubre de 2018;103(10):3698-705.

 

 

 

 

 

 

����

 

 

 

 

 

� 2023 por los autores. Este art�culo es de acceso abierto y distribuido seg�n los t�rminos y condiciones de la licencia Creative Commons Atribuci�n-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0)

(https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/).