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Actualizaci�n sobre encefalopat�a hip�xica isqu�mica secundaria a asfixia perinatal

 

Update on hypoxic ischemic encephalopathy secondary to perinatal asphyxia

 

Atualiza��o em encefalopatia hip�xico-isqu�mica secund�ria � asfixia perinatal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: jsanchez1733@uta.edu.ec �

 

 

 

Ciencias de la Salud

Art�culo de Investigaci�n

 

* Recibido: 23 de septiembre de 2022 *Aceptado: 23 de octubre de 2022 * Publicado: 17 de noviembre de 2022

 

 

        I.            Universidad T�cnica de Ambato, Ambato, Ecuador.

      II.            Universidad T�cnica de Ambato, Ambato, Ecuador.

 

 

Resumen

Los eventos hip�xico-isqu�micos intraparto que generalmente se presentan son el desprendimiento de placenta, ruptura uterina, prolapso del cord�n umbilical, parto obstruido, el mal uso de oxitocina y la infecci�n fetal, lo que da como resultado una mala oxigenaci�n y perfusi�n de �rganos vitales en el feto y el reci�n nacido. La asfixia perinatal se caracteriza por hipoxia, hipercapnia y acidosis metab�lica, particularmente hipoxia e isquemia con da�o a los �rganos vitales. Lesi�n hip�xico-isqu�mica de �rganos como el piel, ri�ones, h�gado y coraz�n suele ser reversible. Sin embargo, la lesi�n cerebral puede conducir a un deterioro neurol�gico permanente. Un evento hip�xico puede causar da�o de manera inmediata en el caso de la necrosis de las c�lulas, o de forma tard�a en el caso de la apoptosis de las c�lulas neuronales, la misma que es responsable de una cantidad sustancial del da�o cerebral permanente despu�s de la asfixia perinatal. La muerte celular retardada por apoptosis puede ser reducida con intervenciones terap�uticas, el tratamiento actual para la Encefalopat�a Hip�xica Isqu�mica (EHI) principalmente comprende la hipotermia terap�utica para limitar la falla energ�tica secundaria. La hipotermia terap�utica ha mejorado dr�sticamente los resultados de los lactantes con EHI, a pesar de esto, en la actualidad un n�mero considerable de beb�s todav�a mueren o sufren una lesi�n cerebral grave. Por lo que es necesario el estudio y la investigaci�n continua y precisa de actualizaciones y estrategias neuroprotectoras adicionales.

Palabras clave: Encefalopat�a Hio�xica Isqu�mica; Asfixia Perinatal; Tratamiento.

 

Abstract

Intrapartum hypoxic-ischemic events that usually present are placental abruption, uterine rupture, umbilical cord prolapse, obstructed labor, misuse of oxytocin, and fetal infection, resulting in poor oxygenation and perfusion of vital organs. in the fetus and newborn. Perinatal asphyxia is characterized by hypoxia, hypercapnia, and metabolic acidosis, particularly hypoxia and ischemia with damage to vital organs. Hypoxic-ischemic injury to organs such as the skin, kidneys, liver, and heart is usually reversible. However, brain injury can lead to permanent neurological impairment. A hypoxic event can cause damage immediately in the case of cell necrosis, or delayed in the case of neuronal cell apoptosis, which is responsible for a substantial amount of permanent brain damage after hypoxia. perinatal asphyxia. Delayed cell death by apoptosis can be reduced with therapeutic interventions, current treatment for Hypoxic Ischemic Encephalopathy (HIE) mainly comprises therapeutic hypothermia to limit secondary energy failure. Therapeutic hypothermia has dramatically improved outcomes for infants with HIE, yet a significant number of infants today still die or sustain severe brain injury. Therefore, the study and the continuous and accurate investigation of updates and additional neuroprotective strategies are necessary.

Keywords: Hyooxic Ischemic Encephalopathy; Perinatal asphyxia; Treatment.

 

Resumo

Os eventos hip�xico-isqu�micos intraparto que geralmente se apresentam s�o descolamento prematuro da placenta, ruptura uterina, prolapso do cord�o umbilical, trabalho de parto obstru�do, uso indevido de ocitocina e infec��o fetal, resultando em m� oxigena��o e perfus�o de �rg�os vitais no feto e no rec�m-nascido. A asfixia perinatal � caracterizada por hip�xia, hipercapnia e acidose metab�lica, particularmente hip�xia e isquemia com danos a �rg�os vitais. A les�o hip�xico-isqu�mica em �rg�os como pele, rins, f�gado e cora��o geralmente � revers�vel. No entanto, a les�o cerebral pode levar a comprometimento neurol�gico permanente. Um evento hip�xico pode causar dano imediato no caso de necrose celular, ou retardado no caso de apoptose de c�lulas neuronais, que � respons�vel por uma quantidade substancial de dano cerebral permanente ap�s hip�xia. A morte celular retardada por apoptose pode ser reduzida com interven��es terap�uticas, o tratamento atual para Encefalopatia Hip�xico-Isqu�mica (HIE) compreende principalmente hipotermia terap�utica para limitar a falha de energia secund�ria. A hipotermia terap�utica melhorou drasticamente os resultados para beb�s com EHI, mas um n�mero significativo de beb�s hoje ainda morre ou sofre les�es cerebrais graves. Portanto, o estudo e a investiga��o cont�nua e precisa de atualiza��es e estrat�gias neuroprotetoras adicionais s�o necess�rios.

Palavras-chave: Encefalopatia Isqu�mica Hio�xica; Asfixia perinatal; Tratamento.

 

Introducci�n

La encefalopat�a hip�xica isqu�mica (EHI) secundara a asfixia es el resultado de la privaci�n de sangre oxigenada hacia el cerebro del reci�n nacido vivo, provocando en dependencia de la duraci�n del evento, secuelas neurol�gicas importantes que pueden marcar el futuro intelectual de los reci�n nacidos e incluso llevarlos a la muerte (1,2).� La EHI secundara a asfixia es considerada parte de las primeras causas a nivel mundial de morbimortalidad infantil, con una incidencia de 1.5 por 1000 reci�n nacidos vivos (3). Es considerada dentro de las principales causas de d�ficits neurol�gicos en la infancia y discapacidad neurol�gica a largo plazo (4).

Seg�n el reporte de la organizaci�n Panamericana de la Salud (OPS) se conoce que el promedio de mortalidad perinatal en la regi�n es de 52.8 muertes por cada 1000 reci�n nacidos vivos. En pa�ses vecinos como Colombia y Per� se conoce que el promedio de mortalidad perinatal es de 24 y 23 muertes por cada 1000 nacidos vivos, respectivamente (7).�

En el ecuador, seg�n reportes del Instituto Nacional de Estad�sticas y Censos (INEC), en el 2016, aparece ocupando el sexto puesto, la asfixia perinatal como una causa de mortalidad infantil (7). De igual manera, el Registro Estad�stico de Nacidos Vivos y Defunciones del 2018 report� que la dificultad respiratoria del reci�n nacido es la principal causa de muerte infantil con un total de 493 defunciones y el noveno puesto le corresponde a la hipoxia intrauterina y asfixia del nacimiento con 93 defunciones (8).

En respuesta a esto se considera importante realizar esta revisi�n bibliogr�fica en busca de difundir informaci�n actualizada sobre la encefalopat�a hip�xico isqu�mica secundaria a asfixia, permiti�ndonos a los futuros profesionales de la salud aportar conocimiento cient�fico a las nuevas generaciones y contribuir con la mejora de la atenci�n m�dica, ayudando a brindar una mejor calidad de vida para nuestros pacientes enfocando nuestros esfuerzos en� la prevenci�n oportuna y manejo adecuado de esta patolog�a.

 

Desarrollo

La asfixia intraparto es una de las causas m�s frecuentes de muerte neonatal precoz, sin embargo, en los supervivientes, puede evolucionar a una encefalopat�a hip�xico isqu�mica, la misma que es responsable de una elevada morbilidad neurol�gica.

La lesi�n cerebral inducida por asfixia es secundaria tanto al evento hip�xico-isqu�mico, el mismo que conduce a la falta de energ�a, como a la re oxigenaci�n - reperfusi�n posterior a la reanimaci�n. Los primeros eventos en la cascada de la lesi�n cerebral se pueden clasificar como inflamaci�n o estr�s oxidativo, a trav�s de la formaci�n de radicales libres. Sin embargo, la inflamaci�n y el estr�s oxidativo est�n estrechamente vinculados y las v�as que conducen a la muerte celular por necrosis y apoptosis no siempre pueden separarse claramente, la isquemia, la hipoxia y la reperfusi�n / re oxigenaci�n inician la producci�n de radicales libres, las llamadas especies reactivas de ox�geno (ROS), incluido el per�xido de hidr�geno y otros radicales hidroxilo. El �xido n�trico (NO) tambi�n est� implicado en la patog�nesis de la lesi�n cerebral por hipoxia � re oxigenaci�n, que puede ser secundario a la reacci�n con el ani�n super�xido para generar peroxinitrito, un potente oxidante (11).

La presencia de episodios hip�xico isqu�micos prolongados conducen a un r�pido agotamiento energ�tico en los tejidos que son exclusivamente dependientes del metabolismo aer�bico, como el sistema nervioso central. El d�ficit energ�tico conlleva una paralizaci�n de las bombas ATP-dependientes y subsiguiente p�rdida del potencial neuronal transmembrana. La poblaci�n neuronal de las regiones m�s sensibles del Sistema Nervioso Central muere por necrosis, mientras que en otras �reas se produce una hiperexcitabilidad neuronal con entrada masiva de calcio i�nico, activaci�n de NO-sintasa, generaci�n de radicales libres que alteran el funcionamiento mitocondrial, provocando un fallo energ�tico secundario y muerte neuronal por apoptosis.

Tambi�n se ha propuesto una tercera fase en la que factores como la inflamaci�n persistente y los cambios epigen�ticos causar�an un bloqueo de la maduraci�n de los oligodendrocitos, alteraci�n de la neurog�nesis, del crecimiento axonal y de la sinaptog�nesis. En este contexto, el estr�s oxidativo va a tener un papel protagonista como responsable tanto en causar da�o directo al Sistema Nervioso Central como en activar cascadas metab�licas conducentes a la apoptosis e inflamaci�n (22). La hipotermia moderada precoz, al preservar las reservas energ�ticas y disminuir la formaci�n de especies reactivas de ox�geno, atenuar� el da�o cerebral posreanimaci�n. La combinaci�n de la hipotermia con terapias coadyuvantes para modular el estr�s oxidativo podr�a contribuir a mejorar el pron�stico.

El paso del tiempo, con los avances tecnol�gicos han podido establecer una clara evoluci�n dentro del ambiente investigativo, sobre la encefalopat�a hip�xica isqu�mica secundaria a asfixia perinatal, apareciendo inicialmente evidencias experimentales y, posteriormente, ensayos cl�nicos de buena calidad, que sugieren que despu�s del parto la hipotermia terap�utica reduce el da�o cerebral por lesi�n hip�xico isqu�mica (21).

Los tejidos llamados oxirreguladores representados por el Sistema Nervioso Central y el miocardio precisan una elevada cantidad de energ�a para el mantenimiento de los potenciales de transmembrana y, por ello, dependen del metabolismo aer�bico que genera energ�a mucho m�s eficientemente que el anaer�bico. En el SNC la transmisi�n del impulso nervioso precisa del concurso de las bombas i�nicas ATP-asa dependientes, que consumen una elevada cantidad de energ�a. Adem�s, el SNC es incapaz de acumular reservas energ�ticas en forma de sustratos de acci�n r�pida como fosfocreatina o gluc�geno, y depende exclusivamente de un aporte continuado de glucosa/ox�geno. Por lo tanto, la privaci�n de ox�geno y glucosa conducen a un r�pido agotamiento de las reservas energ�ticas y a la muerte celular en pocos minutos.

 

Epidemiolog�a

La EHI, definida como lesi�n cerebral causada por falta parcial o total de ox�geno, ocurre en 1,5 por cada 1000 nacidos vivos, sin tratamiento, los lactantes con encefalopat�a moderada tienen un 10% de probabilidad de muerte, y los que sobreviven tienen un 30% de riesgo de discapacidad, los beb�s con encefalopat�a grave tiene un 60% de probabilidad de muerte y muchos de los sobrevivientes sufren una importante discapacidad del neurodesarrollo (12).

Esta patolog�a no presenta diferencias importantes entre sexos, razas o grupos �tnicos (5). En pa�ses desarrollados como Espa�a se observa una incidencia de 0.49/1000 nacidos vivos (6). Los signos agudos de lesi�n cerebral asf�xica incluyen diferentes etapas de EHI, los sobrevivientes con discapacidad a largo plazo com�nmente tienen par�lisis cerebral, la EHI se asocia con discapacidades motoras, cognitivas, neurosensoriales y de memoria a largo plazo y afecta a alrededor de 5000 a 20 000 beb�s por a�o en Europa (1 a 4/1000 nacidos vivos en pa�ses de ingresos altos) y aproximadamente 1.000.000 de beb�s por a�o en todo el mundo (11).

En Latinoam�rica y el Caribe, estas cifras est�n relacionadas en dependencia de las condiciones de vida y los recursos otorgados por los pa�ses. Aproximadamente de 4 a 9 millones de reci�n nacidos presentan asfixia al nacer y de estos, solo 1 mill�n son reanimados exitosamente (7).

Seg�n el reporte de la organizaci�n Panamericana de la Salud (OPS) se conoce que el promedio de mortalidad perinatal en la regi�n es de 52.8 muertes por cada 1000 reci�n nacidos vivos. En pa�ses vecinos como Colombia y Per� se conoce que el promedio de mortalidad perinatal es de 24 y 23 muertes por cada 1000 nacidos vivos, respectivamente (7).�

En el ecuador, seg�n reportes del Instituto Nacional de Estad�sticas y Censos (INEC), en el 2016, aparece ocupando el sexto puesto, la asfixia perinatal como una causa de mortalidad infantil (7). De igual manera, el Registro Estad�stico de Nacidos Vivos y Defunciones del 2018 report� que la dificultad respiratoria del reci�n nacido es la principal causa de muerte infantil con un total de 493 defunciones y el noveno puesto le corresponde a la hipoxia intrauterina y asfixia del nacimiento con 93 defunciones (8).

La asfixia intraparto se caracteriza por periodos de hipoxia/isquemia durante el trabajo del parto que, dependiendo de su intensidad, pueden ocasionar la muerte o evolucionar a una encefalopat�a hip�xico-isqu�mica (EHI). La mortalidad por EHI en pa�ses industrializados es de 1-8 muertes/1.000 nacidos vivos, pudiendo llegar en pa�ses no industrializados a cifras de 26 muertes/1.000 nacidos vivos. El reto de la neonatolog�a es lograr disminuir la morbimortalidad en la EHI, ya que, a pesar de la generalizaci�n de la hipotermia, a�n fallecen el 45% de los pacientes, y entre los que sobreviven un porcentaje elevado padecer� discapacidades graves (10).

 

Fases

La evoluci�n de la EHI se divide en 3 fases, aunque en realidad sea un continuum en el que puede haber interferencias entre las mismas. La primera fase tiene una duraci�n de 6 h y se caracteriza por una disminuci�n del flujo sangu�neo al feto causando una hipotensi�n arterial sist�mica y p�rdida de la autorregulaci�n en la circulaci�n cerebral. La isquemia cerebral produce hipoxia, acidosis y dano� cerebral como consecuencia del fallo energ�tico primario. La falta de ox�geno se suple mediante el metabolismo anaer�bico causando acidosis l�ctica, depleci�n de ATP, acumulaci�n de Na+, Ca++, agua e inhibici�n de la recaptaci�n de neurotransmisores con hiperexcitabilidad neuronal secundaria. La entrada masiva de Ca++ intracelular produce una activaci�n de lipasas, de NO-sintasa, producci�n de radicales libres, disfunci�n mitocondrial y liberaci�n de sustancias apoptog�nicas (20). En una segunda fase (6-48 h) se mantiene el estado de excitotoxicidad, empeora la funci�n mitocondrial y el estr�s oxidativo secundario a alteraciones del potencial de membrana con una reducci�n de la s�ntesis de ATP en un entorno de alcalosis intracelular a pesar de la adecuada oxigenaci�n. Finalmente, hay una tercera fase, que puede durar d�as, semanas e incluso meses, caracterizada por la presencia de inflamaci�n y cambios epigen�ticos que conducen a alteraciones en el crecimiento axonal, neurog�nesis y sinaptog�nesis (10).

 

Clasificaci�n

Existen diferentes escalas para la clasificaci�n de la EHI, la m�s conocida es la de Sarnat y Sarnat, la cual identifica 3 grados de severidad de encefalopat�a hip�xicoisqu�mica. Los reci�n nacidos con EHI moderada presentan un riesgo de muerte del 10% y un riesgo de discapacidad en los supervivientes del 30-40%, mientras que los neonatos con EHI grave tienen riesgo de muerte de casi el 60% y la gran mayor�a que sobreviven tendr�n discapacidad permanente (13).

Seg�n la Clasificaci�n de Sarnat, la EHI grave se define como un lactante con estupor, flacidez, pupilas de posici�n peque�a a media que reaccionan mal a la luz, disminuci�n de los reflejos de estiramiento, hipotermia y reflejos de Moro ausentes (12).

 

Figura 1: Clasificaci�n de Sarnat, Ministerio de Salud P�blica del Ecuador 2019

 

 

 

Diagn�stico

Existen varias herramientas para el diagn�stico de la EHI, que incluyen la Clasificaci�n de Sarnat, m�todos de imagen como el Electroencefalograma (EEG), la Resonancia Magn�tica Nuclear, ex�menes de laboratorio que incluyen niveles de gases en sangre (12).

 

Tratamiento

El tratamiento est�ndar utilizado actualmente, que se menciona en THE JOURNAL OF MATERNAL-FETAL & NEONATAL MEDICINE, es la hipotermia terap�utica, que comienza dentro de las 6 horas de vida, que sirve para reducir la temperatura cerebral profunda y proporcionar neuroprotecci�n a los reci�n nacidos con EHI moderada y grave. Una revisi�n Cochrane, publicado en 2013, encontr� que el enfriamiento es efectivo y parece ser seguro cuando se inicia dentro de las 6 horas de nacimiento en el hospital con reci�n nacidos casi a t�rmino con EHI, en lactantes con EHI moderada, el enfriamiento proporciona una reducci�n tanto de las muertes neonatales como de las principales discapacidades del desarrollo neurol�gico, en los lactantes con EHI grave, hay menos muertes, sin embargo, debido a la disminuci�n de la mortalidad, m�s ni�os sobreviven con mayor discapacidad del neurodesarrollo (12)(19).

La extensi�n de la lesi�n cerebral tras un proceso isqu�mico hip�xico depende b�sicamente del equilibrio entre los mecanismos causales de lesiones irreversibles, como necrosis neuronal o inflamaci�n persistente, y end�genos protecci�n (respuesta de fase aguda, recuperaci�n y reparaci�n neuronal). La estrategia neuroprotectora de la terapia la hipotermia implica la modulaci�n de algunos mecanismos de lesi�n irreversibles, como la inhibici�n de la cascada inflamatoria, reducci�n de la producci�n de especies reactivas de ox�geno, reducci�n de la tasa metab�lica con un consumo reducido de ox�geno y producci�n de di�xido de carbono y un efecto neuroprotector end�geno (18).

Un estudio multic�ntrico del NICHD (National Institute of Child Salud y Desarrollo Humano) mostr� que los casos que persisten con signos severos de encefalopat�a hip�xico-isqu�mica (EHI) y evaluaci�n neurol�gica alterada al alta del servicio de neonatolog�a despu�s de 72 h de hipotermia terap�utica tuvo mayor mortalidad o morbilidad en el seguimiento a los 18 meses de vida (9).

The New England Journal of Medicine en el 2022 public� un estudio sobre la administraci�n de eritropoyetina a reci�n nacidos sometidos a hipotermia terap�utica por encefalopat�a hip�xico-isqu�mica, este estudio se realiz� en 500 beb�s de los cuales, 257 recibieron eritropoyetina y 243 recibieron placebo. La incidencia de muerte o deterioro del desarrollo neurol�gico fue del 52,5 % en el grupo de eritropoyetina y del 49,5 % en el grupo de placebo (riesgo relativo, 1,03; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,86 a 1,24; P = 0,74). El n�mero medio de eventos adversos graves por ni�o fue mayor en el grupo de eritropoyetina que en el grupo de placebo (0,86 frente a 0,67; riesgo relativo, 1,26; IC del 95 %, 1,01 a 1,57). Este estudio concluy� en que la administraci�n de eritropoyetina a reci�n nacidos sometidos a hipotermia terap�utica por encefalopat�a hip�xico-isqu�mica no result� en un menor riesgo de muerte o deterioro del neurodesarrollo que el placebo y se asoci� con una mayor tasa de eventos adversos graves (14).

 

Discusi�n

La encefalopat�a neonatal es una manifestaci�n cl�nica de un desorden en la funci�n cerebral, incluyen serias consecuencias para los reci�n nacidos como: par�lisis cerebral, crisis convulsivas, problemas en el desarrollo cognitivo y del comportamiento e incluso muerte (16).

La privaci�n de ox�geno durante el per�odo perinatal se manifiesta por dos mecanismos: hipoxemia e isquemia, eventos que pueden o no ocasionar encefalopat�a. Las lesiones hip�xico-isqu�micas producen un s�ndrome neurol�gico neonatal, que puede suceder en cualquier momento durante el per�odo perinatal. Los neonatos con EHI moderada presentan un riesgo de muerte de aproximadamente el 10%, mientras que aquellos con EHI grave el riesgo es del 60%. La gran mayor�a de los reci�n nacidos que sobreviven a este suceso tendr�n alg�n grado de discapacidad permanente.(13)(17)

La gravedad de las lesiones neurol�gicas depende de la edad gestacional, de la naturaleza de la causa desencadenante, de los tipos de intervenciones y otros factores (15).

 

Conclusi�n

La encefalopat�a hip�xica isqu�mica secundaria a asfixia perinatal es considerada dentro de las principales causas de muerte neonatal, por las secuelas neurol�gicas derivadas del da�o por los eventos hip�xicos, el tratamiento analizado con mejores resultados es la hipotermia terap�utica, que comienza dentro de las 6 horas de vida, que sirve para reducir la temperatura cerebral profunda y proporcionar neuroprotecci�n a los reci�n nacidos con EHI moderada y grave, sin embargo a pesar de la informaci�n recolectada, es necesario la realizaci�n de estudios actuales sobre la eficacia de la aplicaci�n de este tratamiento, ya que la informaci�n sobre esta patolog�a es muy limitada.

 

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