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Respuesta inmune al SARS-CoV-2 e inmunoterapia anti-COVID-19

 

Immune response to SARS-CoV-2 and anti-COVID-19 immunotherapy

 

Resposta imune � imunoterapia SARS-CoV-2 e anti-COVID-19

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: sojushan50@gmail.com

 

 

Ciencias de la Salud ���

Art�culo de Investigaci�n

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* Recibido: 23 de junio de 2022 *Aceptado: 12 de julio de 2022 * Publicado: 05 de agosto de 2022

 

1. Especialista en Histolog�a, Escuela Superior Polit�cnica de Chimborazo (ESPOCH). Riobamba, Ecuador.
2. Especialista en Pediatr�a, M�ster en Atenci�n Integral al Ni�o, Escuela Superior Polit�cnica de Chimborazo (ESPOCH), Riobamba, Ecuador.
3. Especialista en Ginecolog�a y Obstetricia, M�ster en Atenci�n Integral a la Mujer, Escuela Superior Polit�cnica de Chimborazo (ESPOCH), Riobamba, Ecuador.

Resumen

La infecci�n por SARS-CoV-2 est� causando una pandemia de COVID-19 que se manifiesta desde s�ntomas leves o moderadas hasta un cuadro grave que puede producir la muerte. Se realiz� una revisi�n bibliogr�fica durante 4 meses en SciELO https://scielo.org/es, Google Acad�mico https://scholar.google.com.cu, PubMed Central https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc y The Lancet https://www.thelancet.com. Se utilizaron los descriptores COVID-19�� y SARS-CoV-2 sacados de https://decs.bvsalud.org/es.� Los trabajos deb�an estar escritos en espa�ol o ingl�s a texto completo, en revistas arbitradas por pares y en p�ginas web de organizaciones internacionales reconocidas; no se excluy� ning�n trabajo.� Los objetivos fueron describir el papel del sistema inmune en la patogenia de la infecci�n por SARS-CoV-2 y los principales m�todos de inmunoterapia. Se destaca el rol de la inmunidad natural y adquirida en la protecci�n contra la COVID-19,� de los anticuerpos producidos por las c�lulas B y los linfocitos T, responsables principales de la inmunidad celular. Se describen las principales opciones terap�uticas de la inmunoterapia como el empleo de interferones, anticuerpos neutralizantes, plasma de convalecientes, esteroides, terapia anticitocinas, c�lulas madre mesenquinales y vacunas. El conocimiento de la respuesta inmune al SARS-CoV-2 permite comprender la fisiopatolog�a y sintomatolog�a de la COVID y de terapia basada en esta respuesta.

Palabras Clave: coronavirus; COVID-19; SARS-CoV-2; respuesta inmune; tormenta de citocinas; inmunoterapia.

 

Abstract

SARS-CoV-2 infection is causing a pandemic of COVID-19 that manifests from mild or moderate symptoms to a severe condition that can lead to death. A 4-month literature review was performed in SciELO https://scielo.org/es, Google Scholar https://scholar.google.com.cu, PubMed Central https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc and The Lancet https://www.thelancet.com. The descriptors COVID-19 and SARS-CoV-2 taken from https://decs.bvsalud.org/es were used.� Papers had to be written in Spanish or English in full text, in peer-reviewed journals and on the web pages of recognized international organizations; no papers were excluded.� The objectives were to describe the role of the immune system in the pathogenesis of SARS-CoV-2 infection and the main methods of immunotherapy. The role of natural and acquired immunity in protection against COVID-19, antibodies produced by B cells and T lymphocytes, mainly responsible for cell-mediated immunity, is highlighted. The main therapeutic options of immunotherapy such as the use of interferons, neutralizing antibodies, convalescent plasma, steroids, anti-cytokine therapy, mesenchymal stem cells and vaccines are described. Knowledge of the immune response to SARS-CoV-2 provides insight into the pathophysiology and symptomatology of COVID and therapy based on this response.

Keywords: coronaviruses; COVID-19; SARS-CoV-2; immune response; cytokine storm; immunotherapy.

 

Resumo

A infec��o por SARS-CoV-2 est� causando uma pandemia de COVID-19 que varia de sintomas leves ou moderados a sintomas graves que podem causar a morte. Foi realizada uma revis�o bibliogr�fica durante 4 meses no SciELO https://scielo.org/es, Google Scholar https://scholar.google.com.cu, PubMed Central https://www.ncbi.nlm.nih.gov /pmc e The Lancet https://www.thelancet.com. Foram utilizados os descritores COVID-19 e SARS-CoV-2 retirados de https://decs.bvsalud.org/es. Os artigos deveriam ser escritos em espanhol ou ingl�s em texto completo, em peri�dicos revisados ​​por pares e nas p�ginas da web de organiza��es internacionais reconhecidas; nenhum trabalho foi exclu�do. Os objetivos foram descrever o papel do sistema imunol�gico na patog�nese da infec��o por SARS-CoV-2 e os principais m�todos de imunoterapia. Destaca-se o papel da imunidade natural e adquirida na prote��o contra a COVID-19, dos anticorpos produzidos pelas c�lulas B e linf�citos T, principais respons�veis ​​pela imunidade celular. S�o descritas as principais op��es terap�uticas da imunoterapia, como o uso de interferons, anticorpos neutralizantes, plasma convalescente, esteroides, terapia anticitocina, c�lulas-tronco mesenquimais e vacinas. O conhecimento da resposta imune ao SARS-CoV-2 nos permite entender a fisiopatologia e os sintomas do COVID e a terapia com base nessa resposta.

Palavras-chave: coronav�rus; COVID-19; SARS-CoV-2; resposta imune; tempestade de citocinas; Imunoterapia.

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Introducci�n

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) comenz� en la ciudad china de Wuhan en diciembre de 2019 y se extendi� como pandemia. ^(1,2,3) Hasta el 15 de octubre de 2021 se hab�an reportado a la OMS (https://covid19.who.int) 239 437 517 casos confirmados y 4 879 235 fallecidos por la COVID-19 en todo el mundo, unas cifras impresionantes.

El largo periodo de incubaci�n, la gran cantidad de casos asintom�ticos o con escasos s�ntomas que transmiten la infecci�n y la aparici�n de variantes gen�ticas del SARS-CoV-2 debido a las mutaciones, hacen de la COVID-19 una enfermedad altamente transmisible que ha dificultado su control; aunque con el desarrollo de f�rmacos y sobre todo vacunas se abre un horizonte de esperanzas.�

El SARS-CoV-2 es un ARN virus, causante de la COVID-19, que infecta las c�lulas a trav�s de la prote�na S cuando se une a su receptor, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2).� ^(4,5,6,7) La prote�na S o de espiga o esp�cula (spike) del virus es la prote�na inmunoreactiva dominante y algunas de sus regiones como el dominio de uni�n al receptor (RBD). ⁽⁸⁾

El sistema inmune es capaz de eliminar al SARS-CoV-2 o evitar que ocurra una enfermedad grave en la mayor�a de los casos, pero en determinadas personas, por causas multifactoriales no bien precisadas se promueve la replicaci�n viral y se produce una tormenta de citocinas que origina un estado inflamatorio exagerado que puede resultar fatal. ⁽⁹⁾

El conocimiento de la respuesta inmune al virus es fundamental para comprender la fisiopatolog�a y sintomatolog�a de la COVID-19 y para el dise�o y empleo de terapias basadas en la respuesta inmune natural y adquirida. ^{(10,11,12,13)} En esta revisi�n se describir�n el papel del sistema inmune en la patogenia de la infecci�n por SARS-CoV-2 y los principales m�todos de inmunoterapia.

Se aclara que el tema se est� estudiando mucho a nivel mundial, por lo que es probable que aparezcan nuevas terapias contra el virus;� adem�s, se har� un resumen del tema por la gran cantidad de informaci�n disponible. Tambi�n hay aspectos pol�micos y controversiales.

 

Desarrollo

M�todo

La b�squeda bibliogr�fica se realiz� en las bases de datos: SciELO https://scielo.org/es, Google Acad�mico https://scholar.google.com.cu, PubMed Central https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc y The Lancet https://www.thelancet.com.

Para ello se seleccionaron los descriptores COVID-19�� y�� SARS-CoV-2 de los descriptores en ciencias de la salud (DeCS) en https://decs.bvsalud.org/es. �

Los criterios de selecci�n de los trabajos eran que estuvieran en espa�ol o ingl�s a texto completo en revistas arbitradas por pares y en p�ginas web de organizaciones internacionales reconocidas; no se excluy� ning�n trabajo.�

El periodo de revisi�n dur� 4 meses. Al final por consenso se aprobaron las referencias acotadas.

 

Coronavirus 2 del s�ndrome respiratorio agudo grave

El SARS-CoV-2 es un �β-coronavirus envuelto que pertenece a la familia de coronaviridae que causa infecciones sist�micas, ent�ricas y respiratorias en humanos y animales. ^(9,14)

El SARS-CoV-2 contiene un genoma de ARN de una cadena compuesta por unas 30 000 bases y cuatro prote�nas estructurales que conforman la c�pside viral: S, E (envoltura), M (membrana) y N. ^{(14,15,16,17)} Adem�s, su genoma codifica prote�nas accesorias y no estructurales (NSP) en los marcos de lectura abiertos (ORF) que desempe�an funciones en la replicaci�n y ensamblaje del virus. ^(3,6,18)

De las prote�nas estructurales, la prote�na S es responsable de la entrada celular del SARS-CoV-2 a trav�s del reconocimiento de su receptor, la ACE2. ⁽¹⁷⁾ Este receptor se expresa en las c�lulas epiteliales de los alv�olos pulmonares, en los endotelios y en los macr�fagos alveolares. ⁽²⁾

La prote�na S del virus SARS-CoV-2 est� compuesta de dos subunidades funcionales: la subunidad S1 consiste en el RBD y un dominio amino terminal. ^(2,4) Este RBD determina la uni�n y en qu� grado con la enzima ACE2. La subunidad S2 presenta una regi�n con una prote�na de fusi�n (FP) y dos regiones HR1 y HR2, siete veces repetida. ⁽²⁾

La uni�n de RBD de S1 a ACE2 activa la endocitosis, provoca la fusi�n de las membranas virus-c�lula y la entrada celular del virus. ⁽¹³⁾ Sin embargo, el SAR-CoV-2 presenta un dominio adicional en la prote�na S, susceptible de ser escindido por proteasas como la furina o la TMPRSS2 de la membrana de la c�lula. ⁽²⁾

La proteasa TMPRSS2 es esencial para que el SARS-CoV-2 infecte las c�lulas. De esta manera, la prote�na S o TMPRSS2 son dianas terap�uticas para el desarrollo de nuevos f�rmacos para el tratamiento de la COVID-19.� ⁽¹⁹⁾

El ciclo de vida del virus en la c�lula tiene 5 etapas: adhesi�n, penetraci�n, bios�ntesis, maduraci�n y liberaci�n. ⁽⁴⁾ Tras la entrada del genoma en el citoplasma, se genera una secuencia de sentido negativo a partir de la cadena gen�mica principal por la ARN polimerasa viral-dependiente de ARN. Esta cadena de sentido negativo se utiliza para la replicaci�n y producci�n de ARN gen�mico de sentido positivo.

En el siguiente paso, la prote�na N se une al ARN gen�mico y las prote�nas S, M y E se unen a la membrana del ret�culo endopl�smico (RE). ⁽⁴⁾� Tras el ensamblaje de los componentes virales, la progenie viral es transportada a la membrana celular por las ves�culas de Golgi y por exocitosis se libera el virus. En la fig. 1 aparece una representaci�n esquem�tica del virus.

 

Fisiopatolog�a y respuesta inmune �

Dos procesos est�n involucrados en la patogenia de la COVID-19: en la primera fase de la infecci�n del SARS-CoV-2, el da�o es inducido por la entrada del virus a la c�lula hospedera al unirse la prote�na S a sus receptores ACE2 y comenzar la replicaci�n. ⁽²⁰⁾ En la segunda fase, la enfermedad se caracteriza por una exagerada respuesta inflamatoria. El tratamiento se indica seg�n el estadio de la infecci�n.

No se conocen los mecanismos de la diversidad de manifestaciones cl�nicas de la COVID-19. Los aspectos basados en la respuesta inmune no son suficientes para explicarlo, pero ayudar�n a entender el comportamiento de este nuevo pat�geno. ⁽²¹⁾ Cuando la carga viral es baja, los mecanismos innatos de defensa pueden hacerle frente a la infecci�n y eliminar eficazmente el virus, mientras que una elevada carga viral sobrepasar� la capacidad de respuesta del sistema inmune y traer� como consecuencia manifestaciones cl�nicas m�s severas. ⁽¹⁾ Se implican la inmunidad a otras vacunas, los anticuerpos contra bacterias y virus, la disminuci�n de interferones y los receptores de ACE2.

Cuando un virus entra en el cuerpo a trav�s de la nariz o la boca, se queda cerca de la cavidad paranasal y trata de hacer colonias, lo que provoca dolor de cabeza y p�rdida de olfato y gusto. Despu�s de 24-36 horas, invade el sistema respiratorio y gastrointestinal y provoca dolor abdominal y p�rdida de movimiento.

Cuando el SARS-CoV-2 infecta el tracto respiratorio superior se activa la respuesta inmune de la mucosa de la nasofaringe, am�gdalas y adenoides. Los anticuerpos IgA juegan un papel en la salvaguarda de la inmunidad del tracto respiratorio superior e inferior al evitar la replicaci�n viral y reducir el riesgo de reinfecci�n.�

Los pulmones reciben miles de litros de aire al d�a, lo que genera oportunidades para que los pat�genos entren en el cuerpo. ⁽²²⁾ Por ello, el sistema inmunitario de los pulmones es sensible y est� activo. El moco, una barrera protectora que recubre las capas epiteliales, atrapa peque�as part�culas y pat�genos que se eliminan al toser.�� Sin embargo, los coronavirus son capaces de atravesar esta barrera.

El virus infecta las c�lulas pulmonares y desencadena una respuesta inmunitaria mediante el reclutamiento de c�lulas que liberan citocinas inflamatorias y preparan las c�lulas o linfocitos T y B para la respuesta inmunitaria. ⁽²²⁾� Este proceso tiene como objetivo la eliminaci�n del virus; sin embargo, en algunos casos se produce una respuesta disfuncional, que causa grave da�o pulmonar e inflamaci�n sist�mica.

Los primeros en responder son los macr�fagos alveolares que portan los TLR2, 4, 6, IL-1R, IFNγ-R y TNFR inflamatorios, as� como CD200R, SIRP, receptor de manosa, TREM2, IL-10R y TGFBR que desempe�an funciones reguladoras en el control de la respuesta inmunitaria. ⁽²²⁾

Un subgrupo de c�lulas dendr�ticas (DC) CD103+ residentes en las v�as respiratorias utilizan sus estructuras dendr�ticas para atravesar la capa epitelial y capturar el ant�geno. Posteriormente, el ant�geno es procesado para su presentaci�n por el MHC I y el MHC II a las c�lulas T CD8+ y CD4+, respectivamente.

Los linfocitos T CD4+ contribuyen a la respuesta adaptativa general estimulando los linfocitos B y los linfocitos T CD8+, mediando tanto las respuestas inmunitarias celulares y por anticuerpos duraderas como el desarrollo de poblaciones de c�lulas de memoria. ⁽²²⁾

Las DC tambi�n migran a los ganglios linf�ticos para la educaci�n de las c�lulas T nativas. En particular, la respuesta inmunitaria de tipo Th1 desempe�a un papel dominante en la respuesta inmunitaria adaptativa. ⁽²²⁾ Las c�lulas T CD4+ se activan r�pidamente en c�lulas T helper secretoras de GM-CSF (Th1), que activan los monocitos CD14+ CD16+ con alta expresi�n de IL-6 para acelerar la inflamaci�n. Las c�lulas Th17 producen IL-17 para reclutar a�n m�s monocitos, macr�fagos y neutr�filos, y estimular la liberaci�n de citocinas.

Los macr�fagos, monocitos, neutr�filos y linfocitos que responden combaten el virus. ⁽²²⁾ Simult�neamente, se liberan grandes cantidades de IFNα, IFNγ, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-33, TNFα, TGFβ, entre otras, contribuyendo a una tormenta de citocinas. En los �ltimos estadios de la infecci�n por coronavirus, la tormenta de citocinas es la causa principal de la progresi�n de la enfermedad, el s�ndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), la inflamaci�n sist�mica, la insuficiencia de m�ltiples �rganos y, finalmente, la muerte.

La respuesta inmune antiviral es crucial para la eliminaci�n del virus en las primeras etapas de la infecci�n, pero una respuesta inmune persistente puede conducir a la producci�n masiva de citocinas y al da�o de los tejidos del hu�sped.⁽²²⁾ Aproximadamente el 14% de los pacientes con COVID-19 enferman gravemente con disnea y dificultad para respirar, y el 5% entran en estado cr�tico.

Tras el reconocimiento de un ant�geno pat�geno y la recuperaci�n, un subconjunto de c�lulas T de memoria permanece en los pulmones, listo para actuar en caso de una segunda exposici�n o infecci�n. ⁽²²⁾Las c�lulas T de memoria son fundamentales para la eliminaci�n del virus.

Es crucial para controlar la infecci�n por el SARS-CoV-2 que las c�lulas T CD4+ interact�en con las c�lulas B para producir anticuerpos neutralizantes espec�ficos.�

En condiciones normales, esta respuesta coordinada de los distintos componentes celulares, moleculares y humorales del sistema inmune es capaz de eliminar el virus y generar memoria antig�nica celular. ⁽²⁾ Sin embargo, el SARS-CoV-2 es capaz de alterar o producir un inadecuado comportamiento del sistema inmune que puede determinar que la enfermedad curse de manera grave, cr�tica o mortal.

 

Tormenta de citocinas

La tormenta de citocinas o s�ndrome de liberaci�n de citocinas es una respuesta inmunol�gica mal direccionada, exagerada que se acompa�a de una excesiva expresi�n de citocinas proinflamatorias por las c�lulas inmunes y no inmunes. ^(9,15) Esta, para generarse, no requiere de un sistema inmunol�gico originalmente desregulado, de hecho, un sistema �ptimo puede reaccionar de forma excesiva. ⁽¹⁵⁾�

Las tormentas de citocinas se describieron por primera vez hace tres d�cadas en un informe sobre la enfermedad de injerto contra hu�sped. ⁽²³⁾ El t�rmino tormentas de citocinas aplicado a las enfermedades infecciosas se ha centrado en las enfermedades v�ricas, la gripe y el shock� s�ptico causadas por pat�genos no virales. El inter�s por las tormentas de citocinas ha aumentado con el estudio de la COVID-19.

La liberaci�n masiva de citocinas proinflamatorias provoca lesi�n pulmonar aguda, el distr�s respiratorio, la neumon�a fatal, la falla multiorg�nica, linfopenia severa, incremento de la permeabilidad vascular, hipercoagulabilidad y trombosis. ⁽¹⁵⁾� Estos eventos se acompa�an de otros potenciadores del da�o viral, como la activaci�n del complemento, de c�lulas proinflamatorias, y la formaci�n de autoanticuerpos, c�lulas inmunes autorreactivas y complejos inmunes. ��

Contrariamente, existen bajos niveles de interferones tipo I, que normalmente forman parte de la respuesta inmune innata. Esto trae como consecuencia la supresi�n de respuestas cooperadoras Th1, lo que favorece la de tipo Th2. ⁽²¹⁾

 

Inmunoterapia contra la COVID-19

Actualmente no se dispone de agentes antivirales cl�nicamente certificados para tratar las infecciones por el SARS-CoV-2. ⁽⁶⁾ Desafortunadamente la eficacia y seguridad de estos tratamientos se mantienen en estudio como resultado de estudios observacionales y ensayos cl�nicos frecuentemente contradictorios.

La inmunoterapia comprende un grupo de terapias basadas en el control de la inmunidad, que se describir�n a continuaci�n: terapia con interferones, anticuerpos neutralizantes, plasma de convalecientes, esteroides, terapia anticitocinas, c�lulas madre mesenquinales y vacunas. Es probable que las personas asintom�ticas tengan una respuesta inmune d�bil a la infecci�n del SARS-CoV-2, mientras los ni�os tengan una m�s efectiva respuesta al virus que los adultos. ⁽²⁴⁾

 

Terapia con interferones

Los coronavirus pueden interferir profundamente en la respuesta del IFN sin inhibir la cascada inflamatoria NF- κ B. ⁽²⁵⁾ Los experimentos in vitro con c�lulas infectadas por el SARS-CoV-2 identificaron varias prote�nas virales como potenciales inhibidores de la se�alizaci�n del IFN, como el ORF3b, el ORF6, el ORF8 y la prote�na N.

En China se ejecuta un ensayo sobre la eficacia de gotas nasales de IFN-α-1β combinado con el inmunomodulador timosina α1 para la prevenci�n de la COVID-19 en personal m�dico de alto riesgo. (n=2944). ⁽²⁵⁾ Un ensayo iran� demostr� que la administraci�n de IFN-β-1α a pacientes con COVID-19 grave redujo su estad�a hospitalaria y la mortalidad a los 28 d�as, especialmente con tratamiento precoz. ⁽²⁶⁾

Los interferones tipo III son una alternativa al IFN-I debido a su menor toxicidad. ⁽²⁶⁾IFN-III�IFN-λ inducen la s�ntesis de IFN-γ por las c�lulas NK indirectamente mediante IL-12, lo cual parcialmente suprime y enlentece la respuesta inmune.

La principal ventaja de IFN-λ es que previene el efecto da�ino de los neutr�filos sobre los pulmones. ⁽²⁶⁾Por otro lado, reduce la tasa de reparaci�n tisular; en el contexto de la COVID-19 con un curso prolongado, este efecto puede incrementar el riesgo de infecciones secundarias. �

La administraci�n de interferones puede trastornar la respuesta inmune y la inmunopatolog�a grave de la COVID-19; lo que requiere un monitoreo cuidadoso de la seguridad y eficiencia de esta terapia. ⁽²⁶⁾

 

Anticuerpos neutralizantes�

La respuesta de anticuerpos espec�ficos inducida por el SARS-CoV-2 pudiera ayudar a contrarrestar la infecci�n y diseminaci�n del virus por el organismo mediante la s�ntesis de anticuerpos neutralizantes. ⁽²⁴⁾

Varios anticuerpos monoclonales directos contra el RBD de la prote�na S recibieron autorizaci�n de uso de emergencia para el tratamiento de la COVID-19 leve o moderada. ⁽²⁰⁾ Estos anticuerpos podr�an prevenir la transmisi�n de la infecci�n por el SARS-CoV-2 y proteger de la enfermedad grave.

Los anticuerpos monoclonales dirigidos a la prote�na S son f�rmacos prometedores. ⁽²⁰⁾ La Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA), han aconsejado el uso de dos combinaciones de anticuerpos monoclonales, casirivimab e imdevimab (REGN-COV2) y bamlanivimab y etesevimab en pacientes ambulatorios con riesgo de gravedad.⁽²⁰⁾

El bamlanivimab y el etesevimab son inmunoglobulinas G1 (IgG1) kappa neutralizantes humanizados que act�an contra el RBD de la prote�na S.⁽²⁰⁾ La FDA y la EMA han emitido una autorizaci�n de uso combinado de estos anticuerpos para tratar la COVID-19 leve a moderada en adultos y ni�os. Se descubri� que el bamlanivimab reduc�a la replicaci�n viral en las v�as respiratorias en modelos animales.�

Se est� investigando una gran cantidad de otros anticuerpos monoclonales. CT-P59 ha recibido la autorizaci�n de uso de emergencia en Corea del Sur y VIR-7831 ha solicitado autorizaci�n a la FDA. Se est�n realizando ensayos con AZD7442, BRII 198, BRII 196 y SCTA01. ⁽²⁰⁾

 

Plasma de convalecientes�

La mayor�a de los pacientes que se recuperaron del COVID-19 desarrollan anticuerpos. ^(20,27) El plasma de convalecientes puede mejorar eficazmente la respuesta inmunitaria humoral, reducir la carga viral e inhibir la posible respuesta de citocinas, aunque hay dudas en casos de COVID-19 grave. De hecho, los ensayos aleatorios en pacientes hospitalizados no demostraron un beneficio claro en comparaci�n con el placebo o el tratamiento est�ndar.

Esta terapia consiste en el bloqueo de la infecci�n por el virus para lo cual se administran sueros que contienen anticuerpos contra el SARS-CoV-2. ⁽²⁸⁾ Los pacientes que ya han sido infectados y se han recuperado de la COVID-19 y que tambi�n albergan actualmente t�tulos elevados de anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 son la fuente de donantes de la terapia.

El tratamiento precoz con plasma podr�a aumentar la respuesta inmunitaria del paciente y reducir el riesgo de progresi�n de la enfermedad, sobre todo en pacientes con deficiencias inmunol�gicas. ⁽²⁰⁾ Sin embargo, la eficacia del plasma de convalecencia a�n no est� clara.

 

Glucocorticoides

Al igual que en otras neumon�as virales (por ejemplo, el s�ndrome respiratorio agudo grave y la gripe aviar), la respuesta inflamatoria grave durante la infecci�n por el SARS-CoV-2 puede desempe�ar un papel fundamental en el desarrollo de la insuficiencia org�nica. ⁽²⁸⁾

Los pacientes con COVID-19 grave se enfrentan a un doble reto. ⁽²⁶⁾ Por un lado, su lucha contra la infecci�n viral requiere la eliminaci�n del virus y por otro, los pacientes sufren reacciones hiperinflamatorias, trombosis pulmonar, aumento de la permeabilidad vascular y SDRA; estos trastornos requieren el uso de glucocorticoides.

Los esteroides son f�ciles de conseguir y el tratamiento es rentable. �Sin embargo, su uso se asoci� a efectos secundarios en estudios con SARS-CoV-1 y MERS-CoV. Entre ellos, hubo una ralentizaci�n del aclaramiento viral, un aumento de las infecciones oportunistas, hiperglucemia y supresi�n del eje hipot�lamo-hip�fisis-suprarrenal; estas complicaciones pueden limitar su empleo en las infecciones por coronavirus. ⁽²⁶⁾

La dexametasona tiene efectos antiinflamatorios e inmunosupresores.�� Los efectos antiinflamatorios son debidos principalmente a la inhibici�n de las c�lulas inflamatorias y la supresi�n de la expresi�n de mediadores inflamatorios. ⁽²⁶⁾ Este f�rmaco se ha utilizado ampliamente en el tratamiento de la COVID-19, principalmente en cr�ticos que necesitan ox�geno. No se recomienda el uso de corticoides en personas sin suplemento de ox�geno y ambulatorios con s�ntomas ligeros o moderados.

El ensayo RECOVERY ⁽²⁸⁾ encontr� el tratamiento con dexametasona superior al tratamiento est�ndar en la reducci�n de la mortalidad a los 28 d�as en pacientes con oxigenoterapia o ventilaci�n mec�nica; sin embargo, no tuvo efecto en pacientes sin apoyo ventilatorio. ^(20,26) El tocilizumab se recomienda con dexametasona en pacientes hospitalizados con r�pida descompensaci�n respiratoria e incremento de marcadores inflamatorios. ⁽²⁰⁾

Un meta-an�lisis demostr� que la administraci�n de esteroides se asociaba a una menor mortalidad a los 28 d�as por cualquier causa. ⁽²⁶⁾La OMS propone el uso de esteroides sist�micos para las formas graves y cr�ticas de la COVID-19, as� como en el shock refractario y, si es necesario, en pacientes con SDRA en ventilaci�n mec�nica.

Los esteroides sist�micos reducen la mortalidad a corto plazo y la necesidad de ventilaci�n mec�nica en pacientes con insuficiencia respiratoria aguda. ⁽²⁶⁾Sin embargo, es demasiado pronto para sacar conclusiones sobre la eficacia y la seguridad de los esteroides en la COVID-19.

Terapia anti-citocinas

La hiperinflamaci�n y la tormenta de citocinas, as� como el incremento de los niveles de citocinas proinflamatorias IL-6, -8, -2, -10, TNF-α, e IFN-α, se correlacionan con la gravedad y pobre desenlace de la COVID-19. ⁽²⁶⁾

La IL-6 tiene efectos reguladores de las reacciones inflamatorias, las respuestas inmunitarias y las infecciones. ^(18,27) En la mayor�a de los pacientes cr�ticos, la dificultad respiratoria aguda y la disfunci�n multiorg�nica se encuentran entre las principales causas de muerte; por lo tanto, se propuso un agente que bloquea las acciones de la IL-6 como terapia para el tratamiento de la COVID-19.

Se est�n realizando estudios cl�nicos para evaluar la eficacia de la terapia con anticuerpos monoclonales contra el receptor de �IL-6 (tocilizumab, sarilumab, siltuximab) en la neumon�a causada por la COVID-19 con resultados preliminares.

El sarilumab parece seguro y eficaz en algunos pacientes con neumon�a por COVID-19. ⁽⁶⁾ Otro estudio no encontr� diferencias significativas en la tasa de mortalidad entre los pacientes tratados con tocilizumab y los que no lo recibieron. ⁽⁶⁾ No se observaron efectos secundarios graves y la ventilaci�n invasiva fue menos frecuente debido al tocilizumab. Por lo tanto, se necesitan m�s investigaciones para validar la eficacia y la idoneidad del bloqueo de la IL-6 para el tratamiento de la COVID-19.�

En un estudio retrospectivo se encontr� una relaci�n entre el tratamiento con tocilizumab y una disminuci�n de la probabilidad de ingreso en la unidad de cuidados intensivos y de la necesidad de ventilaci�n mec�nica. ⁽²⁶⁾Sin embargo, no se observ� una reducci�n significativa de la mortalidad en 30 pacientes con neumon�a grave asociada a COVID-19.

Anakinra puede bloquear las se�ales inflamatorias inducidas por IL-1a y IL-1b y se usa en el tratamiento de la artritis reumatoide y el s�ndrome de fiebre peri�dica asociado a prote�na. ⁽²⁷⁾La anakinra puede mejorar la tasa de supervivencia de la ventilaci�n no invasiva y no tiene efectos adversos significativos.

Un cohorte mostr� que a los pacientes con altas dosis de anakinra se podr�a retirar la ventilaci�n mec�nica. Otros estudios tambi�n mostraron su eficacia contra el COVID-19. ⁽²⁷⁾Sin embargo, se necesitan m�s estudios para determinar el momento y la dosis adecuados de f�rmaco para garantizar la m�xima eficacia terap�utica.

El uso de glucocorticoides puede provocar un aumento de la demanda de insulina, los pacientes con diabetes de tipo 2 que elijan �inhibidores de la IL-1 deben utilizar los glucocorticoides con precauci�n. ⁽²⁷⁾

 

C�lulas madre mesenquimales

Las c�lulas madre mesenquimales multipotenciales (MSC), presentes en la mayor�a de los tejidos, pueden obtenerse de la m�dula �sea, el estroma de los �rganos y otros tejidos conectivos. ⁽²⁷⁾ Estas c�lulas inyectadas en la circulaci�n alcanzan los focos de inflamaci�n, donde ejercen una funci�n inhibidora sobre neutr�filos, monocitos, c�lulas dendr�ticas, linfocitos NK, B y T. ⁽²⁷⁾ En varios ensayos cl�nicos la terapia MSC se aplic� con seguridad y efectos positivos.

Las MSC pueden reducir la lesi�n pulmonar aguda e inhibir la respuesta inflamatoria mediada por c�lulas causada por el SARS-CoV-2. ⁽²⁶⁾ Las MSC carecen de ACE2; por tanto, son resistentes a la infecci�n. En un estudio de China sobre el trasplante intravenoso de MSC participaron 10 pacientes con COVID-19 confirmado. ⁽²⁶⁾Los siete pacientes que recibieron MSC se recuperaron. �

En otro estudio, 29 pacientes con COVID-19 grave recibieron la terapia est�ndar; 12 pacientes recibieron terapia est�ndar e infusi�n de MSC de cord�n umbilical humano. ⁽²⁶⁾Todos los pacientes que recibieron MSC se recuperaron y no requirieron ventilaci�n mec�nica. En 4 pacientes que s�lo recibieron la terapia est�ndar, tres murieron. Sin embargo, los resultados no son significativos por el peque�o tama�o muestral.

 

Vacunas

Hasta el 14 de octubre de 2021, seg�n la OMS (https://covid19.who.int) se hab�an administrado un total de 6 495 672 032 de dosis de vacunas en todo el mundo, lo que est� contribuyendo a la reducci�n de la incidencia de la COVID-19. Se debate el acceso a las vacunas para los pa�ses de bajos ingresos y los criterios �ticos de la vacunaci�n, tema que no se tratar� en esta revisi�n. ⁽²⁹⁾

La vacunaci�n contra el SARS-CoV-2 �puede causar una reacci�n aguda a la vacuna o aumentar la gravedad de la infecci�n cuando se contacte con el virus; este mecanismo podr�a desarrollarse �por aumento de c�lulas T y el s�ndrome de amplificaci�n dependiente de anticuerpos. ⁽²⁶⁾Adem�s, algunos virus emplean anticuerpos para entrar a las c�lulas diana.

Las vacunas desarrolladas contra el SARS-CoV-2 son: virus inactivados, virus vivos atenuados, subunidades proteicas, vectores, basados en ��part�culas semejantes a virus y basados en �cidos nucleicos. ^(26,27) Para la mayor�a de las vacunas la diana es la prote�na S, aunque tambi�n la prote�na N es inmunog�nica.

Llama la atenci�n que la vacuna rusa Sputnik V empleada en tantos pa�ses no ha sido aprobada por la OMS. ⁽²⁶⁾Las vacunas aprobadas o pendientes de aprobaci�n por la OMS, incluyendo las vacunas cubanas Soberana 01, Soberana 02, Soberana Plus y Abdala, aparecen en https://extranet.who.int/pqweb/sites/default/files/documents/Status_COVID_VAX_29Sept2021_0.pdf En la tabla 1 se describen las vacunas aprobadas. ⁽³⁰⁾

 

Conclusiones

La COVID-19 es una enfermedad infecciosa viral causada por el SARS-CoV-2 que ha provocado una pandemia con p�rdidas humanas y materiales incalculables.

Como la respuesta inmune humoral y celular juega un papel esencial en la aparici�n y desarrollo de la enfermedad, comprender la din�mica y caracter�sticas de la inmunidad en pacientes infectados con el� SARS-CoV-2 es de gran importancia para el control de la COVID-19.

La inmunoterapia de la COVID-19 comprende, entre otros, la utilizaci�n de interferones, anticuerpos neutralizantes, plasma de convalecientes, esteroides, terapia anticitocinas, c�lulas madre mesenquinales y vacunas, en estudios precl�nicos y cl�nicos, que aportan un arsenal de procedimientos y f�rmacos para la prevenci�n y control de la pandemia.

 

Tabla 1. Vacunas aprobadas por la OMS hasta el 29/09/2021

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