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El n�mero de reproducci�n de base y sus aplicaciones en epidemiologia

 

The basic reproduction number and its applications in epidemiology

 

O n�mero b�sico de reprodu��o e suas aplica��es em epidemiologia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: eduardo.pozo@espoch.edu.ec

 

 

Ciencias T�cnicas y Aplicadas ���

Art�culo de Investigaci�n

��

* Recibido: 23 de mayo de 2022 *Aceptado: 12 de junio de 2022 * Publicado: 28 de julio de 2022

 

 

 

 

1. Facultad de Ciencias, Escuela Superior Polit�cnica de Chimborazo (ESPOCH), Riobamba, Ecuador.

Resumen

El n�mero de reproducci�n de base, R_0, se define como el n�mero promedio de casos que un individuo infectado va a causar durante el per�odo de contagio dentro de una poblaci�n compuesta por �nicamente por susceptibles. Este concepto es importante porque nos permite tener un indicador simple que valora la evoluci�n de una epidemia. Lo m�s importante es que R_0 suele servir como par�metro que proporciona una estimaci�n de un valor m�nimo para predecir si una infecci�n se propagar� o no. En este art�culo damos una breve visi�n general del m�todo Next-generation matrix (NGM) el cual nos permite dar una formulaci�n de R_0 a partir de modelos deterministas y la forma en que las estimaciones de este par�metro epidemiol�gico pueden servir de fundamento para tomar decisiones relativas a las estrategias de mitigaci�n. Adem�s, indicaremos que por s� solo, el R_0 es una medida insuficiente de la din�mica de las enfermedades infecciosas en las poblaciones; hay otros par�metros que pueden aportar informaci�n m�s �til. No obstante, la estimaci�n del R_0 en una poblaci�n determinada es �til para entender la transmisi�n de una enfermedad en ella. Si se considera el R_0 en el contexto de otros par�metros epidemiol�gicos importantes, su utilidad puede consistir en que permite conocer mejor un brote epid�mico y preparar la respuesta de salud p�blica correspondiente.

Palabras Clave: Next-generation matrix; n�mero de reproducci�n de base.

 

Abstract

The base reproduction number, R_0, is defined as the average number of cases that an infected individual will cause during the period of contagion within a population composed of only susceptibles. This concept is important because it allows us to have a simple indicator that assesses the evolution of an epidemic. Most importantly, R_0 often serves as a parameter that provides an estimate of a minimum value to predict whether or not an infection will spread. In this article we give a brief overview of the Next-generation matrix (NGM) method which allows us to give a formulation of R_0 from deterministic models and the way in which estimates of this epidemiological parameter can serve as a basis for making relative decisions. to mitigation strategies. In addition, we will indicate that by itself, the R_0 is an insufficient measure of the dynamics of infectious diseases in populations; there are other parameters that can provide more useful information. However, the estimation of R_0 in a given population is useful to understand the transmission of a disease in it. If the R_0 is considered in the context of other important epidemiological parameters, its usefulness may be that it allows a better understanding of an epidemic outbreak and the preparation of the corresponding public health response.

Keywords: Next-generation matrix; base reproduction number.

 

Resumo

O n�mero base de reprodu��o, R_0, � definido como o n�mero m�dio de casos que um indiv�duo infectado causar� durante o per�odo de cont�gio em uma popula��o composta apenas por suscet�veis. Este conceito � importante porque nos permite ter um indicador simples que avalia a evolu��o de uma epidemia. Mais importante, R_0 geralmente serve como um par�metro que fornece uma estimativa de um valor m�nimo para prever se uma infec��o se espalhar� ou n�o. Neste artigo damos uma breve vis�o geral do m�todo da matriz de pr�xima gera��o (NGM) que nos permite dar uma formula��o de R_0 a partir de modelos determin�sticos e a forma como as estimativas deste par�metro epidemiol�gico podem servir de base para a tomada de decis�es relativas. �s estrat�gias de mitiga��o. Al�m disso, indicaremos que, por si s�, o R_0 � uma medida insuficiente da din�mica das doen�as infecciosas nas popula��es; existem outros par�metros que podem fornecer informa��es mais �teis. No entanto, a estimativa de R_0 em uma determinada popula��o � �til para entender a transmiss�o de uma doen�a na mesma. Se o R_0 for considerado no contexto de outros par�metros epidemiol�gicos importantes, sua utilidade pode ser que permita um melhor entendimento de um surto epid�mico e a prepara��o da resposta de sa�de p�blica correspondente.

Palavras-chave: Matriz de pr�xima gera��o; n�mero de reprodu��o base.

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Introducci�n

Desde la aparici�n del COVID-19, en la ciudad de Wuhan-China, a finales del 2020 ha llevado a los diferentes gobiernos del mundo a tomar medidas nunca vistas. Con la finalidad de hacer frente y desaparecer la epidemia, los gobiernos optaron por recomendar diversos tipos de medidas entre ellas el aislamiento social. Las razones que justifican estas medidas extremas para afrontar la epidemia son la rapidez con que el virus se propaga, lo letal que puede ser en poblaciones vulnerables, el impacto que puede tener en el sistema hospitalario y la falta de medicamentos o vacunas entre tantos otros. Por ende, es importante conocer en tiempo real el impacto que tienen las medidas adoptadas por los gobiernos y las personas en la evoluci�n de la epidemia. Es de singular importancia, saber si las medidas mencionadas generaron un crecimiento o decrecimiento de la epidemia en t�rminos de poblaci�n infectada.

Para determinar las medidas sanitarias para contrarrestar al COVID-19, los epidemi�logos centran sus modelos y afirmaciones en cifras. Una de las m�s importantes, sobre todo al principio de una enfermedad, es el n�mero de reproducci�n de base, . En una enfermedad, �nos indica la cantidad de personas que pueden ser infectadas a partir de un paciente, denominado el paciente cero. As�, si por ejemplo un �nos indica que un infectado podr� infectar a otro. Si el �entonces, hasta cinco individuos podr�n contraer la enfermedad durante el periodo infeccioso. Esta cifra se calcula a partir de datos emp�ricos, aunque se ve afectada por otras variables. No existe un �nico m�todo para calcular el , sino que este se puede determinar de forma directa seg�n los casos observados en una epidemia, normalmente, o siguiendo modelos estad�sticos que consideran diversas variables. Existen diferentes modelos, algunos m�s simples y otros m�s complejos, para determinar el .

El origen de �se da con los estudios de demograf�a de B�ckh en 1886, Sharp & Lotka en 1911, Dublin & Lotka en 1925 y Kuczynski en 1928, luego, se estudi� de forma independiente para las enfermedades transmitidas por vectores, como la malaria (Ross 1911; MacDonald 1952) y las infecciones humanas de transmisi�n directa (Kermack & McKendrick 1927; Dietz 1975; Hethcote 1975). Actualmente se utiliza ampliamente en el estudio de las enfermedades infecciosas y, m�s recientemente, en los modelos de la din�mica de las poblaciones en el interior de los hogares. Sin embargo, la interpretaci�n de �depende de los contextos antes mencionados. En epidemiolog�a, �es el n�mero de individuos infectados por un solo individuo infectado durante todo su periodo infeccioso, en una poblaci�n totalmente susceptible. Mientras que en la din�mica del par�sito-hu�sped, �es el n�mero de nuevas c�lulas infectadas producidas por una c�lula infectada durante su vida, suponiendo que todas las dem�s c�lulas son susceptibles.

La interpretaci�n de �se deben a los trabajos de George MacDonal (1952) y se sabe que cuando , cada individuo infectado produce, en promedio, menos de un nuevo individuo infectado, y por lo tanto predecimos que la infecci�n ser� eliminada de la poblaci�n, o el par�sito ser� eliminado del individuo. Si , el pat�geno es capaz de invadir la poblaci�n susceptible, que, en t�rminos generales, cuanto mayor es , m�s dif�cil es controlar la enfermedad. Este criterio es donde recae la importancia y utilidad del concepto . As� que, en un proceso infeccioso, podemos determinar las medidas de control, y su magnitud, para tener m�s eficacia en reducir el �por debajo de uno, lo que facilita una importante orientaci�n para las iniciativas de salud p�blica. Adem�s �tambi�n se utiliza para medir el riesgo de una epidemia o pandemia en las enfermedades infecciosas emergentes.

Actualmente se han desarrollado distintos trabajos te�ricos que han ampliado la noci�n de �a una serie de modelos complejos pero el uso pr�ctico de �se ha limitado, en su mayor parte, a sistemas deterministas muy simples.

Al no existir un �nico m�todo para calcular , el tema a tratar en este articulo recae en la explicaci�n del m�todo de siguiente generaci�n o Next-generation, en ingl�s, para la obtenci�n de .

1. El m�todo de next-generation.

Uno de los primeros intentos para definir �es a trav�s de la �Funci�n de supervivencia�. Consideremos una poblaci�n extensa y sea �la probabilidad que un individuo contin�e infectado en el tiempo . Se denomina a esta cantidad como probabilidad de supervivencia. Si �representa el promedio de nuevos individuos contagiados que un individuo infectado producir� por unidad de tiempo cuando tuvo contacto con los otros individuos en un tiempo global. Entonces, el n�mero de individuos infectados luego del contacto con el primer individuo infectado, durante �toda su vida�, es

.

Una discusi�n sobre generalizaci�n de �a partir de esta probabilidad la podemos hallar en Baudrot et al. (2016)

Para lograr un mejor entendimiento del problema de calcular �comencemos por recordar que, , es el n�mero de individuos infectados por un solo individuo contagiado durante todo su periodo infeccioso en una poblaci�n totalmente susceptible, entonces una forma natural de examinar el proceso de infecci�n en t�rminos de generaciones de individuos infectados consecutivos. Las generaciones posteriores que crecen en tama�o indican un crecimiento poblacional, es decir, una epidemia y el factor de crecimiento por generaci�n indica el potencial de crecimiento. De manera natural este factor de crecimiento es entonces la caracterizaci�n matem�tica de .

Como regla los diversos rasgos de los individuos, como el sexo, la edad, la especie, entre otros, son relevantes desde el punto de vista epidemiol�gico, pero nosotros consideraremos el caso en el que estos rasgos dividen a la poblaci�n en un numero finito de categor�as discretas.

Aqu� el inter�s recae en poder definir una matriz que relacione el n�mero de nuevos individuos infectados en las distintas categor�as en generaciones consecutivas. Esta matriz, habitualmente notada , se denomina next-generation matrix (NGM); la cual fue introducida por Diekmann et al. en 1990, quienes adem�s definieron matem�ticamente �como el valor propio dominante de .

Dentro de los diversos modelos en epidemiologia existen los modelos compartimentados; los cuales permiten describir con un numero finito de divisiones donde cada divisi�n est� conectada, por un flujo, a otra divisi�n. Adem�s, la poblaci�n es asignada a cada divisi�n con letras, por ejemplo, , susceptibles; , infectados; , recuperados. Pero esta asignaci�n tambi�n permite denotar el tama�o correspondiente de la subpoblaci�n, ya sea en forma de fracci�n o de n�mero (por ejemplo, �para los individuos en estado infeccioso). La din�mica de los modelos en epidemiologia es descrita por un sistema de Ecuaciones Diferenciales Ordinarias, en general, no lineal aut�nomo. Donde el sistema nos da una descripci�n de los cambios del tama�o de cada subpoblaci�n en el curso del tiempo. Para desarrollar los c�lculos de , nos centraremos solamente en los compartimentos de la poblaci�n infectada.

Para el c�lculo de �procederemos de la siguiente manera. Identificamos aquellos sistemas de ecuaciones que describen la din�mica de los individuos infectados y, por ende, trabajaremos con un subsistema de ecuaciones. Encontramos los puntos de equilibrio del sistema, que, por regla, existen. Luego, nuestro inter�s recae en punto de equilibrio libre de enfermedad o Disease-free equilibrium (DFE) y si el sistema es no lineal procedemos a linealizar el subsistema alrededor del punto DFE. Notemos que la linealizaci�n del sistema no solo permite una manipulaci�n m�s sencilla en el estudio de este, sino que, en t�rminos epidemiol�gicos, la linealizaci�n refleja que �caracteriza el potencial de la propagaci�n inicial cuando un individuo infectado es introducido dentro de una poblaci�n de susceptibles, y, adem�s se asume que el cambio que se genera, dentro de esta poblaci�n en una etapa inicial, es m�nimo.

Recordemos que cualquier sistema de ecuaciones diferenciales ordinarias lineales es descrito por la matriz jacobiana, y, es aqu� donde radica la importancia de linealizar el sistema cuando �ste es no lineal, y, de enlazar esta matriz con una interpretaci�n epidemiol�gica. A la par del algoritmo presentado, tambi�n nos interesa realizar una descomposici�n, particular, del sistema en dos partes; la parte de la transmisi�n, notada , y la parte de la transici�n de los cambios que se presentan en los estados, notada . A continuaci�n, se calcula el valor propio dominante de la matriz , m�s adelante indicaremos la importancia del signo negativo en la definici�n de esta matriz. Donde la entrada �es el n�mero esperado de nuevos casos con estado de infecci�n , generados por un individuo que acaba de nacer (epidemiol�gicamente hablando) en el estado de infecci�n .

 

2. Aproximaci�n formal de la Matriz de Siguiente Generaci�n.

Consideramos que la poblaci�n est� dividida en �compartimientos. El n�mero de individuos en el compartimiento �esta dado por . Suponemos que denotamos les compartimientos de tal manera que los �primeros sean constituidos de individuos no infectados, m�s precisamente no portadores del germen -virus, protozoarios, par�sitos, �-. De hecho, todos los que no evolucionaron hacia un compartimiento de individuos infectados. En estos compartimientos podemos asumir que los susceptibles, individuos vacunados, en cuarentena de manera que no hay una transmisi�n vertical ni horizontal^[1].

El concepto fundamental es que estos compartimientos nunca pueden dar transmisores por s� mismos.

Los compartimientos restantes est�n constituidos de los infectados. Por ejemplo, los infectados, latentes, portadores asintom�ticos.

Denotaremos

 

el estado del sistema.

 

 

 

 

 

Figura 1: �Infectados y no infectados�

Fuente: G. Sallet. (2018).

 

Describimos la din�mica de la enfermedad infecciosa, es decir, la escribiremos a trav�s de la ecuaci�n diferencial siguiente

�

�������������������������������������������������������� ����������������������������������������������� (1)

 

donde �es una funci�n de �en �donde cada componente de esta representa la tasa de cambio de , con . Adem�s

 

�

 

donde �constituye la tasa de aparecimiento de nuevas infecciones presentes en todos los compartimentos. Mientras que la �se expresa como

 

 

con �representando las tasas de transferencia de individuos entre compartimientos y �es la tasa de transferencia de individuos fuera de los compartimentos. Mas espec�ficamente,�

• �la velocidad de aparici�n de nuevos infectados, en el compartimiento . Estos son nuevos infectados, obtenidos por transmisi�n de cualquier tipo -vertical u horizontal-
• �representa los flujos entrantes relacionado al compartimiento �derivados de otras causas (desplazamiento, envejecimiento, recuperaci�n, etc.).
• ��representa los flujos salientes relacionado al compartimiento �producidos por cuestiones de mortalidad, cambios de estado epidemiol�gico, etc.

 

Figura 2: �Infectados y no infectados�

Fuente: A. Perasso. (2018).

 

 

Tenemos finalmente

 

Vamos a considerar un punto de equilibrio del sistema, al cual se le denomina, punto de equilibrio sin enfermedad. Es decir, en este caso representa a una poblaci�n de susceptibles en la cual no hay ning�n individuo infectado (por ende, tampoco recuperados). De hecho, cada �esta fijo y es igual a cero para . En otras palabras, un punto de equilibrio sin enfermedad, �es el punto tal que . Un punto de equilibrio de este tipo suele ser llamado un disease-free equilibrium (DFE). Este punto es dado por

 

��������������������������������������������� ���������������������������� ���������������(2)

 

Recalquemos que la naturaleza de las caracter�sticas epidemiol�gicas implica tener las siguientes propiedades para las funciones, , antes introducidas (Diekmann et al. (1990) y van den Driessche & Watmough (2002)):

 

A.    Cada funci�n representa una transferencia dirigida de individuos, estas funciones son todos no negativas lo que implica a tener la condici�n:

 

Si , entonces �para .

 

B.    Si no hay nada en un compartimiento, nada puede salir -propiedad fundamental de un modelo con compartimientos-. Entonces tenemos la condici�n:

 

Si , entonces �para .

 

C.   Los compartimientos que tienen �ndices inferiores a �son los compartimientos de no infectados. Por ende, no puede aparecer en estos compartimentos infectados. As�,

 

�para .

 

D.    Se asume que no hubo inmigraci�n de agentes infecciosos. Como es �un punto de equilibrio sin enfermedad (DFE), significa que estamos en un estado en el que no hay infecci�n por ninguna parte. �es una pieza infecciosa de otro compartimento. Entonces esta condici�n se traduce como:

 

Si �es un punto de equilibrio sin enfermedad (DFE), entonces �y � para .

 

E.    Si �para todo , entonces todos los valores propios de la matriz jacobiana del sistema (1) tienen partes reales negativas.

 

Esta �ltima supuesto significa sencillamente que cuando no hay enfermedad, la poblaci�n admite un equilibrio localmente asint�ticamente estable, el punto de equilibrio sin enfermedad. Con las hip�tesis precedentes junto con el punto de equilibrio dado en (2), se sigue que

 

 

Adem�s, puesto que las componentes de �de la funci�n �son id�nticamente nulas para �tenemos

 

������� y������� .

 

Las matrices �y �se expresan como

 

�y

donde . Tomando en cuenta las cuatro primeras hip�tesis, la matriz �es una matriz positiva y como �es un DFE entonces por la hip�tesis (A), (B), (C) la matriz �es una matriz de Metzler^[2].

 

3. Deducci�n de la matriz de siguiente generaci�n.

Vamos ahora a dar las etapas utilizadas para deducir la matriz de siguiente generaci�n. Introducimos una cifra peque�a de individuos infecciosos en la poblaci�n de susceptibles y estamos, tambi�n, considerando que est�n en el equilibrio sin enfermedad (DFE). Para determinar la salida de un n�mero peque�o de individuos infectados en la poblaci�n, entonces la hip�tesis (C) nos dice lo que

 

�para

 

y consideramos la din�mica de estos individuos sin que tengan una nueva infecci�n, ya que solo nos interesan los individuos que est�n atenuados por una primera infecci�n y pueden reinfectarse. Con esta consideraci�n, la hip�tesis (D) nos permite obtener:

 

�para .

 

As� tendremos �para .

 

Puesto que deseamos conocer su comportamiento en el futuro, consideremos el sistema aproximado por su linealizaci�n en el punto de equilibrio. Si estemos cerca del equilibrio, el comportamiento del sistema es aproximado por el sistema linealizado.

Como tenemos que �el sistema se convierte, con �igual a , en

 

,

 

y este nuevo sistema puede ser utilizado para determinar el rumbo de un peque�o n�mero de individuos infectados introducidos en la poblaci�n sin presencia de la enfermedad.

Sean �el n�mero inicial de individuos infectados en el compartimiento �y �el n�mero de estas personas inicialmente infectadas que permanecen en los compartimientos de infectados luego de un cierto tiempo. Es decir, el vector �es la componente �de . La partici�n de �implica que

 

 

de donde se observa que . Por lo tanto, �lo que implica

 

������������������������������������������������������ ��������������������������������������������� (3)

La expresi�n en (3) muestra la trayectoria del paciente cero a trav�s de los compartimientos de la enfermedad desde la exposici�n inicial hasta la recuperaci�n o la muerte y �representa la probabilidad que el paciente cero se encuentre en el estado de la enfermedad �en el tiempo . Adem�s, �se considera como un peque�o n�mero de individuos infectados en el tiempo . Al final obtenemos que el tiempo esperado que el paciente cero pasa en cada comportamiento viene dado por la siguiente integral

 

��������������������������������������������������� ���������������������������������������������� (4)

 

donde las entradas �de la matriz �pueden ser interpretadas como el tiempo previsto que un individuo inicialmente introducido en el compartimiento de la enfermedad �pasa en el compartimiento de enfermedad .

Este grupo de infectados va a generar nuevos casos, as�, el numero previsto de nuevas infecciones producidas por el paciente cero viene expresado por

 

��������������������������������������������� ���������������������������������������������� (5)

 

donde la entrada �de la matriz �es la tasa de producci�n de las infecciones en el compartimiento �para un paciente cero en el compartimiento .

Observemos que si �es una matriz positiva y �es una matriz de Metzler invertible y positiva, con esto podemos decir que �es una matriz no negativa.

 

A continuaci�n, damos la interpretaci�n de las componentes de la matriz . Consideremos, ahora, un infectado en el compartimiento , entonces la entrada �de �es el tiempo promedio donde este individuo permanecer� en el compartimiento �en el transcurso de su periodo infeccioso^[3]. Mientras que la entrada �es la rapidez con la cual un individuo en el compartimiento �produce nuevas infecciones en el compartimiento . Consecuentemente la entrada �de �es el numero promedio de nuevas infecciones de compartimiento �producida por un individuo infectado de compartimiento .

 

La matriz

������������������������������������������������������������� �������������������������������������������������� (6)

 

se denomina la next generation matrix (o matriz de siguiente generaci�n) y hemos visto que la entrada �es el n�mero promedio de individuos infectados de compartimiento �producido por un individuo infectado del compartimiento . Notamos tambi�n que la matriz �es una matr�z cuadrada positiva de dimensi�n igual al n�mero de compartimientos de infectados.

4. Definici�n de .

Vamos a enunciar las definiciones suplementarias siguientes acerca de los valores propios de una matriz.

Radio espectral. - Denominamos el radio espectral de una matriz �de tama�o , al valor maximal del m�dulo de sus valores propios.

 

.

M�dulo de estabilidad. - Denominamos m�dulo de estabilidad de una matriz , la m�s grande parte real de los valores propios de

�

.

 

Tengamos en cuenta que las entradas �de la matriz �son los n�meros previstos de nuevas infecciones en el compartimento �producidas por el individuo infectado inicialmente introducido en el compartimento . Entonces, es natural pensar que �representar� la entrada m�s grande de . Luego, adaptando el m�todo de matriz de pr�xima generaci�n descrito en anteriormente, en Diekmann et al. (1990) se establece la siguiente definici�n:

 

Definici�n matem�tica del n�mero de reproducci�n de base �. � Si �entonces definimos el n�mero de reproducci�n de base ligado al punto DFE �del sistema (1) como

 

�������������������������������������������� ��������������������������������������������������� (7)

 

Recalquemos que la condici�n de tener �nos permite obtener la estabilidad del punto DFE . A su vez la matriz jacobiana del sistema (1) se descompone como sigue

 

y como �es una matriz de Metzler invertible entonces �tiene valores propios con parte real negativa y si �tiene tambi�n valores propios con parte real negativa implica la estabilidad del punto DFE �est� determinada por los valores propios de la matr�z .

Mencionemos que la definici�n de matr�z de siguiente generaci�n dada en la secci�n anterior difiere del signo negativo con respecto a la definici�n presentada por Van den Driessche & Watmough (2002). Utilizamos las matrices de Metzler (Berman & Plemmons (1994), Cap. 6), que aparecen de forma natural en los sistemas de compartimientos, mientras que en Van den Driessche & Watmough (2002) se utilizan M-matrices^[4]. Lo que lleva a Van den Driessche a notar �lo que entra, �lo que sale y tambi�n nota que

 

con .

Esto es absolutamente artificial, pero sirve para mostrar que es m�s sencillo abordar la invertibilidad de matrices desde el punto de vista de las matrices de Metzler que desde la teor�a de las M-matrices. Con tal definici�n, mostraremos un resultado principal que trata sobre la estabilidad del punto DFE. Tal como se mencion� en las secciones anteriores, una de las caracter�sticas m�s importantes de �es el hecho que manifiesta la estabilidad del punto DFE. Hay diversos m�todos para la derivaci�n, a partir de un modelo determin�stico, de la estabilidad del punto DFE a trav�s de �pero nuestro enfoque fue el estudio de los valores propios de la matriz jacobiana, asociada al modelo, en el punto de equilibrio libre de enfermedad. Lastimosamente, para algunos modelos, los m�todos existentes no siempre permiten garantizar la interpretaci�n o significado de . Un ejemplo de esta problem�tica se describe en detalle en Diekmann & Heesterbeek (2000; ejercicio 5.43).�

5. Criterio de estabilidad

El sistema epidemiol�gico es asint�ticamente estable con respecto al punto DFE �si �y es inestable si .

 

Este criterio nos indica que si , entonces un individuo infecta en promedio menos de una persona, lo que significa que la enfermedad desaparecer� de la poblaci�n. Mientras que, si , un individuo infecta en promedio a m�s de una persona, es decir, que la enfermedad puede propagarse en la poblaci�n. La determinaci�n de los par�metros del modelo permite, as�, calcular las condiciones de propagaci�n de la enfermedad.

Notemos que la ventaja de este m�todo radica en el hecho que se trata de un m�todo de reducci�n dimensional, ya que la determinaci�n de la estabilidad del m�dulo de la matriz , necesario para efectuar el an�lisis de estabilidad del punto DFE , es reducido al c�lculo del radio espectral de la matriz de siguiente generaci�n �que es de dimensi�n menor.

Por �ltimo, observamos que en la descomposici�n �s�lo es imprescindible que �sea una matriz no negativa y que �sea una matriz de Metzler (Berman & Plemmons; 1994; Cap. 6) con . Sin embargo, estas condiciones no determinan de forma �nica �y ; sino es la interpretaci�n la que lleva a los y �relevantes. La interpretaci�n decide que eventos, producci�n y cambios de estado, se tienen en cuenta en �y que eventos en . Para un ejemplo concreto, nos remitimos a la subsecci�n 6.4.3 del cap�tulo 6 de Brauer, Van den Driessche y Wu (2008), donde se considera, en particular, un modelo simple de procesamiento SEIT. Para cualquier descomposici�n, obtenemos un n�mero de reproducci�n, contando los eventos incrustados en . Sin embargo, diferentes descomposiciones conducen a diferentes n�meros de reproducci�n.

 

6. Ejemplos de aplicaci�n.

Aplicaremos el algoritmo de la matriz de siguiente generaci�n al estudio expl�cito del n�mero de reproducci�n b�sico para algunos modelos epidemiol�gicos. Adem�s, recordemos que, en general, el c�lculo anal�tico del radio espectral como de los puntos de equilibrio no suelen ser f�ciles y es por ello por lo que recurrimos al c�lculo num�rico a trav�s de un logicial (Scilab, Matlab, Octave, entre otros). Sin embargo, en dimensiones peque�as, donde en casos de estructuras particulares podemos dar f�rmulas expl�citas.

 

Modelo SEIR con una din�mica vital. - La din�mica vital (nacimientos y muertes) puede sostener un brote o permitir que se propaguen nuevas infecciones a medida que los nuevos nacimientos proporcionan individuos m�s susceptibles. En una poblaci�n realista como esta, la din�mica de la enfermedad alcanzar� un estado estable. Donde π y �representan las tasas de natalidad y mortalidad, respectivamente, y se supone que son iguales para mantener una poblaci�n constante. Estas consideraciones se pueden resumir en el diagrama descrito en la Figura 3.

Figura 3: �Esquema de la infecci�n�

Fuente: Elaboraci�n propia.

 

En este modelo, �y �son n�meros no negativos. La progresi�n en los compartimientos esta ilustrada en la Figura 3. Las nuevas infecciones en el compartimiento �son debidas a contactos entre personas sensibles e infectadas en los compartimientos �e �con una tasa . Los individuos pasan del compartimiento �hacia el compartimiento �con un ritmo �y desarrollan una inmunidad con una tasa . Adem�s, la mortalidad natural afecta a los individuos con una tasa . En aras de la simplicidad, el modelo asume una incorporaci�n constante, π, de individuos susceptibles. Si la incidencia �y �es constante, este modelo se denomina com�nmente modelo de acci�n de masas. De forma m�s general, �puede verse como una funci�n de la poblaci�n total .

 

El modelo SEIR se escribe como sigue�

 

 

con condiciones iniciales �donde .

Notemos que como �no aparece en las tres primeras ecuaciones. Podemos entonces descartar la �ltima ecuaci�n.

 

Los compartimientos infectados son �e , entonces un punto de equilibrio con �tiene la forma , donde . �El cual se tratar� de un punto DFE.

La progresi�n de �e �y la falla del tratamiento no son consideradas como nuevas infecciones, sino m�s bien como la progresi�n de un individuo infectado a trav�s de los diferentes compartimientos. Por consecuencia,

 

 

Entonces,

 

de donde se obtiene

 

 

As�, la matriz de siguiente generaci�n es

 

y el valor de �es

 

 

Ahora estudiemos la estabilidad del punto DFE . Para ello, la matriz jacobiana asociada al sistema alrededor de �es

 

 

Consecuentemente, el polinomio caracter�stico viene dado por

 

 

Entonces los valores propios de �son

Vemos bien que si , tenemos que , . As�, el punto de equilibrio DFE �es entonces inestables. Mientras que si �tenemos que �son negativos lo que implica que �es asint�ticamente estable.

La inmunidad colectiva es una estrategia de vacunaci�n. � Recordemos que la inmunidad colectiva es una forma de protecci�n contra las enfermedades infecciosas que se produce cuando un porcentaje suficiente de la poblaci�n se vuelve inmune contra una infecci�n, sea por vacunaci�n, sea por infecciones anteriores, lo que reduce la probabilidad de infecci�n en los individuos que no est�n inmunizados.

Para aclarar sobre c�mo la vacunaci�n permite tener una poblaci�n con inmunidad de reba�o, nos centramos en un ejemplo concreto del modelo epid�mico con las siguientes caracter�sticas:

1. Sin transmisi�n vertical: No hay paso directo de una enfermedad, un car�cter gen�tico o una condici�n particular, de una generaci�n a otra, ya sea por herencia o por transmisi�n de madre a hijo.
2. Periodo de exposici�n: El tiempo que el agente infeccioso est� en contacto con la persona expuesta.
3. Sin inmunidad nativa: Hace referencia a la ausencia de mecanismos de defensa no espec�ficos que entran en juego inmediatamente o en las horas siguientes a la aparici�n de un ant�geno en el organismo.
4. No hay recuperaci�n posible

Figura 4: �Esquema epidemiol�gico del modelo SEI�

Fuente: Elaboraci�n propia.

 

La poblaci�n entonces est� separada en tres categor�as: Los susceptibles, , que son los individuos que pueden estar contaminados; los expuestos, , que son los individuos ya infectados pero que no est�n todav�a en un estado contagioso; los infectados, , que son individuos infectados que son los individuos infectados que pueden transmitir la enfermedad a los susceptibles.

Tal modelo SEI se traduce matem�ticamente por el siguiente sistema de ecuaciones diferenciales,

 

cuyo punto DFE �y el n�mero de reproducci�n de base �est�n dados por

La pregunta que nos hacemos, ligada al efecto inmunidad colectiva, para saber qu� proporci�n m�nima de reci�n nacidos debe ser vacunada para evitar la aparici�n de epidemias. Para estudiar esta situaci�n, introducimos un par�metro �que represente la proporci�n de vacunados en el flujo �de la poblaci�n susceptible, entonces podemos escribir el modelo con vacunaci�n en .

As� tenemos el modelo con vacunaci�n siguiente:

Utilizando el m�todo de la matriz de siguiente generaci�n para obtener el n�mero $R_0$ para este nuevo modelo de vacunaci�n, obtenemos:

• El punto de equilibrio DFE .
• La matriz �est� dada por .
• �corresponde al radio espectral de

Deseamos tener �para erradicar la enfermedad. Entonces �y notemos que la cantidad �es el umbral de inmunidad colectiva, es decir, el porcentaje de una poblaci�n dada que est� inmunizada, con la cual, si un sujeto infectado es introducido, ya no transmitir� la enfermedad, ya que los otros individuos est�n protegidos. Tenga en cuenta que la tabla, a continuaci�n, muestra que cuanto mayor sea la proporci�n de individuos inmunes en una comunidad, menor ser� la probabilidad de que los individuos no inmunes entren en contacto con un individuo infeccioso.

 

Tabla 1: �y el nivel de inmunidad colectiva.

Fuente: (L�vy-Bhrul).

 

Tomemos en cuenta que la tabla muestra que cuanto mayor sea la proporci�n de individuos inmunes en una comunidad, menor ser� la probabilidad de que los individuos no inmunes entren en contacto con un individuo infeccioso.

A continuaci�n, mostraremos un ejemplo en donde la descomposici�n �no es �nica. Para ello consideramos el siguiente modelo SEIT:

La descomposici�n en �y �no es �nica: Modelo SEIT

Supongamos que los individuos infecciosos son tratados con una tasa , pero el tratamiento es solo parcialmente efectivo: una fracci�n �de los individuos infecciosos tratados se recupera con inmunidad parcial, y una fracci�n �vuelve a una etapa latente de la infecci�n. La ambig�edad de �se deriva de las dos posibles interpretaciones del fracaso del tratamiento. El tratamiento de personas con infecci�n latente, a una tasa , tambi�n se incluye en el modelo y siempre resulta en una cura.

La din�mica del modelo se ilustra en la Figura 5

Figura 5: �Progresi�n de la infecci�n de los individuos susceptibles (S) a trav�s de los compartimientos expuestos (E), infectados (I) y tratados (T) para el modelo de tratamiento�

Fuente: F. Brauer, P. Van den Driessche & J. Wu. (2008).

 

Este modelo conserva la estructura b�sica del modelo SEIR precedente, pero el compartimento �se reemplaza por un compartimento de individuos tratados con �y se asume una acci�n est�ndar, en lugar de masiva. Como el tratamiento confiere solo inmunidad parcial, los individuos tratados se vuelven a infectar a un nivel de . La tasa de reclutamiento constante utilizada en el ejemplo anterior se generaliza a una tasa dependiente de la densidad, pero todos los dem�s par�metros conservan sus interpretaciones anteriores. El modelo de transmisi�n de enfermedades incluye las siguientes ecuaciones diferenciales, as� como condiciones iniciales no negativas:

������������������������ ����������������������������� (8)

donde �es la tasa de tratamiento de las personas expuestas, �es la progresi�n del estado infeccioso y �es una funci�n que depende de �y representa la tasa total de nuevos individuos susceptibles. Luego, vamos a considerar el t�rmino �como la progresi�n de un individuo infectado.

Notemos que los compartimientos de las enfermedades son �e . El t�rmino �es la progresi�n de un individuo infectado a trav�s de los compartimientos de la enfermedad, en lugar de una nueva infecci�n y tenemos en cuenta adem�s que dada que la poblaci�n total �es constante, solo podemos centrarnos en las ecuaciones de , �e .

 

Con esta interpretaci�n del t�rmino �vamos a utilizar el m�todo de la matriz de siguiente generaci�n. Para obtener el punto de equilibrio libre de enfermedad DFE, resolvemos el sistema de ecuaciones siguiente:

 

 

Recordemos que para obtener el punto DFE, consideramos que la poblaci�n no tiene infecci�n, es decir, . Entonces, del sistema de ecuaciones tenemos:

 

 

y como �se sigue que . De donde, se obtiene

 

���������������������������������������������������� ������������������������������������������������������������������ (9)

 

As� el equilibrio DFE es dado por:

 

 

y remarquemos que �es una soluci�n positiva de la ecuaci�n (9).

Ahora, tomemos en cuenta que tenemos la descomposici�n siguiente:

 

 

Con lo cual,

 

y la matriz inversa de �viene dada por

 

y a partir de esta matriz obtenemos

Entonces, �corresponde al radio espectral de :

 

En resumen, la cantidad �es la fracci�n de individuos que abandonan el compartimento �y avanzan al compartimento , y �es la fracci�n de individuos que abandonan el compartimento �y regresan al compartimento . El producto de ambas fracciones es la porci�n de individuos expuestos que pasan por el compartimento �al menos una vez, y la suma de estos productos es el n�mero esperado de veces que un individuo expuesto pasa por el compartimento . Multiplicando por , obtenemos , ya que cada vez que un individuo ingresa al compartimento infeccioso , pasa un promedio de �unidades de tiempo all� produciendo, en promedio, �infecciones secundarias.

 

Ahora contemplaremos el caso cuando el tratamiento falla y se considera como una nueva infecci�n. En este caso consideramos que el tratamiento fracasa entonces ser� considerado como una nueva infecci�n, as�, el t�rmino �no ser� tomando en cuenta en el compartimiento . Por ende, tenemos la descomposici�n siguiente:

 

Asimismo,

donde la matriz inversa de �se expresa como sigue

y esta expresi�n da

Entonces, �corresponde al radio espectral de :

Percibamos que dado �en el punto DFE, el t�rmino de reinfecci�n no aparece en ninguna de las dos linealizaciones y la elecci�n de colocar el t�rmino �en �o �tiene pocas consecuencias pr�cticas.

Nos centramos, a continuaci�n, en el estudio de la estabilidad del punto DFE. Para esto, observemos que la matriz jacobiana asociada al sistema (8) alrededor de �viene dada por

 

 

Seguidamente, el polinomio caracter�stico de esta matriz es

 

 

Aqu�, los valores propios de �son

 

Si �y si �(o si ), entonces �(o ), �y . El punto de equilibrio DFE �es inestable. Mientras que si �y si �tenemos que los tres valores propios son negativos que implica la estabilidad asint�tica del punto .

Tengamos en cuenta que matem�ticamente, los valores de �y �nos dan una estimaci�n del momento donde una epidemia puede o no ocurrir, pero la diferencia radica en su interpretaci�n epidemiol�gica. N�tese que, en la segunda interpretaci�n, la tasa de infecci�n es �y se asume un individuo expuesto pase �unidades de tiempo en el compartimento . El error en este razonamiento es que la falla del tratamiento no da como resultado un nuevo individuo infectado, sino que solo cambia el estado infecci�n de un individuo ya infectado.

7. Persistencia de una enfermedad

Recuerde que el an�lisis del n�mero b�sico de reproducci�n �radica en el estudio cualitativo de ecuaciones diferenciales ordinarias. Adem�s, sabemos que el m�todo de matriz de siguiente generaci�n nos asegura, bajo supuestos adecuados, que el punto DFE es asint�ticamente estable si �y es inestable si , y aqu� es donde nos interesa el estudio del comportamiento de las personas infectadas y su grado de persistencia de la enfermedad, es decir, si las enfermedades se mantienen inalterables en el tiempo. En esta secci�n, presentaremos la definici�n matem�tica de la persistencia de la enfermedad.

 

Nos interesa estudiar el comportamiento de la poblaci�n infectada a lo largo del tiempo y su relaci�n con la presencia de la enfermedad y para estudiar la persistencia ocuparemos el modelo . Este modelo es un cl�sico en epidemiolog�a matem�tica. Presentamos en esta parte los resultados del estudio de estabilidad propuesto en Perasso (2018), y este an�lisis se basa en el principio de invariancia de LaSalle (Varga, 1960).

El modelo �es el m�s simple de todos los modelos de enfermedades. Los individuos nacen en la poblaci�n sin inmunidad (susceptible). Una vez infectados y sin tratamiento, los individuos permanecen infectados e infecciosos durante toda su vida y permanecen en contacto con la poblaci�n susceptible. La din�mica del modelo est� ilustrada en la Figura 6

 

Figura 6: �Esquema epidemiol�gico del modelo SI�

Fuente: Elaboraci�n propia.

 

donde �es la tasa de infecci�n que controla la tasa de propagaci�n que representa la probabilidad de transmisi�n de una enfermedad entre un individuo susceptible y un individuo infeccioso. Mientras que �y �representan las tasas de natalidad y de mortalidad, respectivamente, para el modelo. Por cuestiones de facilidad, se supone que el modelo tiene un reclutamiento constante, , de individuos susceptibles y para mantener una poblaci�n constante, admitimos que . Por consecuencia, el modelo �se escribe como sigue:

�������������������������������������������������� ����������������������������������������������� (10)

Utilizando el m�todo de matriz de siguiente generaci�n para tener el valor de �para este modelo, obtenemos:

• El punto DFE .
• La matriz de siguiente generaci�n viene dada por .
• �corresponde al radio espectral de

Recordemos que el m�todo de matriz de siguiente generaci�n implica que el punto DFE �es inestable si , pero no estamos seguros si esta condici�n es suficiente para concluir que la enfermedad es persistente. En este modelo notemos que el punto �es la �nica soluci�n del sistema con condici�n inicial . Entonces, se tiene que

 

 

y se observa que la estabilidad del punto DFE, que es global en este caso, significa que toda soluci�n converger� hacia �l. En cambio, la inestabilidad de este punto significa que existe al menos una soluci�n que no converger� hacia �l. Por consecuencia, decir que el punto DFE es inestable no excluye la convergencia de ciertas soluciones hacia �l, lo que implica que entonces no hay contradicci�n con la inestabilidad del punto DFE, es decir, no implica la persistencia de la enfermedad.

Entonces, la noci�n de persistencia est� ligada al hecho de tener soluciones que se alejan del punto de equilibrio. As�, introducimos la definici�n siguiente.

 

Definici�n de persistencia. � Decimos que la enfermedad es persistente si se cumple la siguiente condici�n

 

En otras palabras, la persistencia significa que la poblaci�n infectada permanece en el tiempo, con un umbral m�nimo que es uniforme en el estado inicial y notemos que esta definici�n nos habla de la presencia de otro punto de equilibrio tal que la poblaci�n inicial de infectados . Lo que nos conduce a introducir la noci�n del punto de equilibrio end�mico.

 

Punto de equilibrio end�mico (EE). - El equilibrio end�mico, denotado , es el estado en el cual la enfermedad no puede ser totalmente erradicada, pero permanece en la poblaci�n.

 

En general, para que la enfermedad persiste en la poblaci�n, la clase inmunizada, susceptible, la clase de las infecciones recientes, la clase infecciosa y la clase de recuperaci�n no deben ser nulas en el estado de equilibrio. Es otros t�rminos, si �es el estado de equilibrio end�mico, entonces �y observemos que este punto de equilibrio no debe tener ninguna componente igual a cero.

En el modelo �para que la enfermedad persista, debemos tener un punto de equilibrio que satisfaga . A continuaci�n, vamos a determinar el punto EE para este modelo, para ello resolvemos el sistema siguiente:

 

 

de la �ltima ecuaci�n del sistema tenemos que

De donde, si suponemos que �entonces

Ahora, reemplazando este valor en la primera ecuaci�n del sistema se sigue

El punto de equilibrio end�mico EE viene dado entonces por

Bajo la hip�tesis de que , una realidad biol�gica puede ser asegurada para el punto EE, tenemos entonces el resultado, a continuaci�n, que implica la persistencia de la enfermedad cuando .

 

8. Estudio de la estabilidad del equilibrio end�mico (EE)

Con la definici�n del equilibrio end�mico EE, mostraremos un resultado principal que trata sobre la estabilidad global del punto EE. M�s precisamente tenemos:

 

• Si �entonces el punto DFE �es globalmente estable en .
• Si �entonces el punto DFE �es inestable y el punto EE �es globalmente estable en el octante positivo .

Observemos que para el caso �consideramos la funci�n de Lyapunov siguiente

donde �e �son las componentes del punto de equilibrio end�mico EE y �para todo . Adem�s, la derivada respecto a �de la funci�n �viene dada por

y tambi�n cabe notar que esta derivada es negativa, con lo cual, obtenemos la estabilidad asint�tica del punto de equilibrio EE.

 

Mientras que, para probar la propiedad de atractivo global del punto EE. Para ello, consideramos la funci�n �donde �que implica que �es nula sobre la recta �del octante . Como el punto EE �es el �nico conjunto invariante del sistema del modelo SI sobre la recta �entonces, por el Principio de invarianza de LaSalle se tiene que el punto �es globalmente atractivo.

Combinando este hecho junto a la estabilidad asint�tica del punto EE, tenemos que el equilibrio end�mico �es globalmente estable con respecto a .

 

Por otro lado, para el caso cuando �trabajaremos sobre el conjunto ; consideremos el punto DFE �y la siguiente funci�n de Lyapunov

.

Y su derivada respecto al tiempo viene dada por

la cual es negativa y as� aseguramos que �es globalmente atractivo en , y finalmente en cuando �del sistema (10).

 

Recuerde que si �la enfermedad desaparece, en cambio si �la enfermedad se estabiliza con las prevalencias

donde la prevalencia es la proporci�n de una poblaci�n que todav�a est� afectada por la enfermedad en un momento dado.

 

Finalmente, podemos encontrar en la literatura varios art�culos de epidemiolog�a matem�tica que examinan la cuesti�n de la extinci�n de enfermedades versus la persistencia de enfermedades para sistemas de ecuaciones diferenciales ordinarias, mediante un an�lisis global. En particular, podemos citar el caso de los modelos SIR, SIRS, SIS y una extensi�n a los modelos SIR y SIS multicepa en Brauer et al. (2008).

 

9. Discusi�n

En las secciones anteriores se present� el uso pr�ctico de �que se ha centrado, en gran medida, en la literatura de los a�os, 2002, 2003 y 2004. Adem�s de una cantidad de art�culos incluidos aqu�, y cabe notar que la revisi�n expuesta aqu�, no fue exhaustiva, pero atestigua la relevancia actual de este importante concepto. El m�todo utilizado, en este documento, para calcular �a partir de un modelo de compartimientos vuelve relativamente f�cil la obtenci�n de este valor. Pero para modelos m�s complejos (v�ase G. Sallet. 2010 y et al. 2016) se debe tener en cuenta que, debido a la estructura del modelo, no podemos calcular expl�citamente los puntos de equilibrio. Entonces, antes de calcular el n�mero de reproducci�n, se debe hacer simplificaciones al modelo y as� poder reducirlo a un sistema de dimensi�n menor. Mientras que encontramos un modelo de vacunaci�n imperfecto en G. Sallet en donde se muestra un corto an�lisis sobre la formulaci�n �err�nea� de , lo cual nos hace caer en cuenta que debemos ser m�s rigurosos al momento de estudiar el modelo y ver que en efecto est� bien formulado.

El m�todo jacobiano claramente nos permite derivar un par�metro que refleja la estabilidad del equilibrio libre de enfermedad. Sin embargo, el par�metro obtenido de esta manera puede o no reflejar el valor biol�gicamente significativo de . Un ejemplo donde el m�todo jacobiano no produce �se describe en detalle en Diekmann & Heesterbeek (2000; ejercicio 5.43). A pesar de esta advertencia, esta t�cnica es popular; los usos recientes de este criterio est�n presente en diversas literaturas. Pero en un art�culo de Roberts y Heesterbeek (2003), se sugiere que, si este par�metro de umbral no tiene la misma interpretaci�n biol�gica que el valor propio dominante de la matriz de la pr�xima generaci�n, entonces no deber�a llamarse �ndice reproductivo b�sico, ni denotarse como .

 

10. Conclusiones

• Encontramos que, en los modelos epid�micos presentados, los individuos de la poblaci�n pueden estar en varios compartimentos diferentes, que reflejan diferencias en el estado de infecci�n. Entre los estados que se aplican a las personas infectadas, destacamos los estados en los que las personas pueden estar inmediatamente despu�s de ser infectadas. Estos estados juegan un papel especial en la definici�n y c�lculo de , que se define como el radio espectral de la matriz de pr�xima generaci�n asociada con el sistema de ecuaciones diferenciales ordinarias.

Hemos proporcionado un esquema para la construcci�n de la matriz de pr�xima generaci�n para modelos epidemiol�gicos y hemos visto que este esquema se puede implementar f�cilmente en el software matem�tico de uso com�n. �

 

Referencias

1. ANDERSON, MAY., (1982). �Population Biology of infectious diseases.� Springer-Verlag.
2. ANDERSON, MAY., (1991). �Infectious Diseases of Humans. Dynamics and Control.� Oxford science publications.
3. BAUDROT, PERASSO, FRITSH, GIRAUDOUX, RAOUL., (2016). �The adaptation of generalist predators� diet in a multi-prey context: insights from new functional responses.� J. Theor. Biol., Ecology, 97, pp. 1832-1841.
4. BAUDROT, PERASSO, FRITSH, RAOUL., (2016). �Competence of hosts and complex foraging behavior are two cornerstones in the dynamics of trophically transmitted parasites.� J. Theor. Biol., 397, pp. 158-168.
5. BERMAN, PLEMMONS., (1974). �Nonnegative matrices in the mathematical sciences.� SIAM.
6. BICHARA, IGGIDR AND SALLET., (2014) �Global analysis of multi-strains SIS, SIR and MSIR epidemic models.� J. Appl. Math. Comput., 44 (2014), pp. 273�292.
7. BRAUER, VAN DEN DIRESSCHE, WU., (2008). �Mathematical Epidemiology.� Springer-Verlag.
8. DE JONG, DIEKMANN AND HEESTERBEEK., (1995). �The legacy of Kermack and McKendrick.� in Epidemic models. Their structure and relation to data, D. Mollison, ed., Cambridge University Press, pp. 95-115.
9. DIEKMANN, HEESTERBEEK., (2000). �Mathematical epidemiology of infectious diseases.� Wiley Series in Mathematical and Computational Biology, John Wiley & Sons Ltd., Chichester,. Model building, analysis, and interpretation.
10. DIEKMANN, HEESTERBEEK AND METZ., (1990). �On the definition and the computation of the basic reproduction ratio R_0 in models for infectious diseases in heterogeneous populations.� J. Math. Biol., 28, pp. 365-382.
11. DIEKMANN, HEESTERBEEK, AND ROBERTS., (2009). �The construction of next-generation matrices for Subject collections The construction of next-generation matrices for compartmental epidemic models.� J. R. Soc. Interface.
12. HEESTERBEEK, J., (2002). �A brief history of R_0 and a recipe for its calculation.� Acta Biotheor., 50, pp. 189�204.
13. HEFFERMAN, SMITH AND WAHL., (2005). �Perspectives on the basic reproductive ratio.� Interface: pp. 281-293.
14. KERMACK AND MCKENDRICK., (1927). �A contribution to the mathematical theory of epidemics�, Proc. R. Soc. Lond. Ser. A, 115, pp. 700�721
15. McDONALD, G.,� (1952) �The analysis of equilibrium in malaria�, Trop. Diseases Bull., 49, pp. 813�829
16. PERASSO, A. (2018). �Introduction to the basic reproduction number in mathematical epidemiology.� ESAIM: Proceedings and surveys., Vol. 62 : pp. 123-138.
17. ROBERTS AND HEESTERBEEK., (2013). �Characterizing the next-generation matrix and basic reproduction number in ecological epidemiology.� Journal of Mathematical Biology, pp. 1045-1064.
18. ROSS, R., (1911). �The prevention of malaria.� John Murray.
19. SALLE, J AND LEFSCHETZ, S., (1961). �Stability by Liapunov�s Direct Method.�, Academic Press, New York.
20. SALLET, G. (2018). �R_0.�
21. VAN DEN DRIESSCHE, P. (2017). �Reproduction numbers of infectious disease models.� Infectious Disease Modelling, pp. 288�303.
22. VAN DEN DRIESSCHE, WATMOUGH. (2002). �Reproduction numbers and subthreshold endemic equilibria for compartmental models of disease transmission.� Math. Biosci 180 (1), pp. 29�48.
23. VARGA, R., (1960). �Factorization and normalized iterative methods.� in Boundary problems in differential equations, R. Langer, ed., University of Wisconsin Press, pp. 121-142.
24. VARGA, R., (1962). �Matrix iterative analysis.� Prentice-Hall.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

� 2022 por el autor. Este art�culo es de acceso abierto y distribuido seg�n los t�rminos y condiciones de la licencia Creative Commons Atribuci�n-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0)

(https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/).