Envía por correo este artículo 
Hemofilia A y B: manejo del paciente con inhibidores
Hemophilia A and B: Managing the Patient with Inhibitors
Hemofilia A e B: manejo do paciente com inibidores
|
Eliana Alejandra Nez-Prez I |
Jeaneth Del Carmen Naranjo-Perugachi II |
|
|
|
Correspondencia: eliananu.19@hotmail.com
Ciencias de la Salud
Artculo de Investigacion
* Recibido: 25 de abril de 2022 *Aceptado: 19 de mayo de 2022 * Publicado: 27 de Junio de 2022
I. Estudiante de la Carrera de Medicina de la Universidad Tcnica de Ambato, Interna Rotativa de Medicina en Hospital General Docente Ambato,Ambato, Ecuador.
II. Mdico especialista en Medicina de Emergencia del Hospital General Docente Ambato, Docente de la Carrera de Medicina de la Universidad Tcnica de Ambato, Ambato, Ecuador.
Resumen
La hemofilia es una afectacin definida por una alteracin hemorrgica hereditaria y congnita, principalmente se manifiesta por mutaciones en el cromosoma X, en la que hay disminucin o ausencia de la actividad de los factores VIII o IX, dentro de esta patologa se pueden producir inhibidores los cuales son aloanticuerpos que actan contra el factor VIII y IX de la coagulacin, lo que causa un cese de la actividad de los concentrados de estos factores que se infunden como tratamiento. En la presente revisin se indag en fuentes que contengan informacin verificada y real en publicaciones de revistas cientficas como The New England Journal of Medicine, The official Journal of the World Federation of Hemophilia, Haematologica, OMS y bases de datos como Scopus, PubMed, The Cochranre, Google acadmico, Uptodate, BMC Medicine. Esta patologa requiere de un manejo interdisciplinario, complejo y muchas veces costoso. El tratamiento depende de la localizacin y la gravedad del sangrado, del ttulo y las caractersticas del inhibidor.
Palabras clave: Tratamiento; inhibidores; hemofilia A y hemofilia B.
Abstract
Hemophilia is a condition defined by a hereditary and congenital bleeding disorder, mainly manifested by mutations in the X chromosome, in which there is a decrease or absence of the activity of factors VIII or IX, within this pathology inhibitors can be produced which are alloantibodies that act against factor VIII and IX of coagulation, causing a cessation of the activity of the concentrates of these factors that are infused as treatment. In the present review, sources containing verified and real information in publications of scientific journals such as The New England Journal of Medicine, The official Journal of the World Federation of Hemophilia, Haematologica, WHO and databases such as Scopus, PubMed, The Cochranre, Google Scholar, Uptodate, BMC Medicine. This pathology requires an interdisciplinary, complex and often costly management. Treatment depends on the location and severity of the bleeding, the titer and the characteristics of the inhibitor.
Key words: Treatment; inhibitors; hemophilia A and hemophilia B.
Resumo
A hemofilia uma afeco definida por uma alterao hemorrgica hereditria e congnita, manifestada principalmente por mutaes no cromossomo X, em que h diminuio ou ausncia da atividade dos fatores VIII ou IX, dentro dessa patologia podem ser produzidos inibidores, que so aloanticorpos que atuam contra os fatores VIII e IX de coagulao, causando a cessao da atividade dos concentrados desses fatores que so infundidos como tratamento. Nesta reviso, foram investigadas fontes que contm informaes verificadas e reais em publicaes de revistas cientficas como The New England Journal of Medicine, The Official Journal of the World Federation of Hemophilia, Haematologica, OMS e bases de dados como Scopus, PubMed, The Cochrane, Google Scholar, Uptodate, BMC Medicine. Esta patologia requer uma gesto interdisciplinar, complexa e muitas vezes onerosa. O tratamento depende da localizao e gravidade do sangramento, do ttulo e das caractersticas do inibidor.
Palavras-chave: Tratamento; inibidores; hemofilia A e hemofilia B.
Introduccin
La hemofilia A es la falta del factor VIII de coagulacin y la B del factor IX, son deficiencias hereditarias ligadas al cromosoma X que llevan a la presencia de trastornos hemorrgicos que pueden ser espontneos o debido a una lesin, el padecer esta enfermedad hace que el estilo de vida de la persona se vea afectada ya que las partes del cuerpo ms comunes donde se da la manifestacin hemorrgica son los msculos y articulaciones causando as hinchazn, rigidez o dolor, dificultando la deambulacin, por lo que es necesario realizar profilaxis y promover la participacin de los pacientes en un programa de rehabilitacin para que de esta forma el individuo pueda desempearse de una manera normal en los diferentes mbitos como son: social, personal, laboral, acadmico, etc. (1)(2)
La hemofilia A es mucho ms comn presentndose en 1 de cada 5000 a 10000 nios varones y la hemofilia B se manifiesta en 1 de cada 30000 a 50000 nacimientos. Entonces si en una pareja el padre no tiene hemofilia, pero la madre si, la madre es portadora del gen de hemofilia lo que hace que exista un 50% de probabilidad de que los hijos varones tengan hemofilia y las hijas mujeres sean portadoras del gen de la hemofilia. (3)
Dentro de esta patologa se pueden producir inhibidores los cuales son aloanticuerpos que van contra el factor VIII y IX de la coagulacin, los cuales tienen como finalidad interferir en la actividad que deben realizar los concentrados de este factor que se infunden como tratamiento de esta patologa por lo que se debe utilizar otras alternativas teraputicas. El desarrollo de estos inhibidores es la dificultad ms llamativa y significativa que se manifiesta en pacientes que presentan hemofilia. (4). Los pacientes con Hemofilia A severa y Hemofilia B severa desarrollan inhibidores en un 20 a 30% y un 10% respectivamente, los cuales no intervienen en la severidad o frecuencia de las hemorragias sino ms bien hacen que se dificulte su manejo generando as que los pacientes ya no puedan utilizar un factor de reemplazo para tratar el sangrado o para realizar la profilaxis. Estos inhibidores se dan por el nmero acumulado de das de exposicin a los factores que estn siendo instaurados como medida de tratamiento. (5)
Metodologa
La presente investigacin ser una revisin bibliogrfica de la literatura existente de publicaciones en revistas cientficas como The New England Journal of Medicine, The official Journal of the World Federation of Hemophilia, Haematologica, y bases de datos como Scopus, PubMed, The Cochranre, Google acadmico, Uptodate, BMC Medicine con cinco aos de fecha lmite para la bsqueda entre 2016- 2022, en los idiomas espaol e ingls. Se recopilarn todos los artculos que incluyan manejo y tratamiento para Hemofilia tipo A y B con inhibidores.
Los criterios de inclusin incluyen: artculos que evidencien el tratamiento de hemofilia con inhibidores de ttulos altos, inhibidores de ttulos bajos, tratamiento de hemofilia con inhibidores no utilizando factores de tratamiento, en hemorragias y cirugas de pacientes afectados con hemofilia e inhibidores, que se hayan publicado entre el ao 2016 y 2021 y los de exclusin artculos que no estn en el rango de aos establecidos, informacin general sobre manejo de hemofilia sin inhibidores.
Los trminos que sern utilizados para la bsqueda incluyen tratamiento, inhibidores, hemofilia A y hemofilia B.
Los tipos de estudios para la recopilacin de informacin que sern tomados en cuenta son: artculos de revisin, artculos de gua, artculos de investigacin, guas de prctica clnica, libros, revisiones bibliogrficas y sistemticas. Para cumplir con los objetivos propuestos es indispensable contar con una investigacin terica, adems de la indagacin en fuentes que contengan informacin verificada y real, con la finalidad de conocer todos los conceptos bsicos y necesarios sobre la hemofilia A y B y el manejo del paciente con inhibidores, que servir como una gua completa para futuras averiguaciones.
Ya que la investigacin es de carcter exploratorio, la metodologa que se utilizar en el presente proyecto ser cualitativa, por lo tanto, se centrar en la recopilacin y anlisis de bibliografa relacionada con el tema de estudio.
Hemofilia
La hemofilia es una patologa caracterizada por una alteracin hemorrgica hereditaria y congnita, dada por mutaciones en el cromosoma X, en la que hay disminucin o ausencia de la actividad de los factores VIII o IX, afecta a los varones por el lado de la madre y un tercio de los afectados se da por mutaciones espontneas sin presentar antecedentes familiares. (6). La hemofilia se sospecha en varones con antecedentes familiares por lnea materna de hemofilia o con manifestaciones de hemorragia siendo estas: articulares, intracerebrales, presencia de hematuria, hemorragias por extracciones dentales o traumas. (7)
Hemostasia
La hemostasia es el proceso por el cual se da la formacin de cogulos en el lugar de la lesin en un vaso, mediante la formacin de un tapn de plaquetas y la activacin de la cascada de la coagulacin, dentro de esta se activan una serie de proenzimas o protenas precursoras inactivas a enzimas activas que desembocaran en la generacin local de mallas de fibrina y refuerzo del tapn plaquetario. Entonces el factor VIII y IX intervienen en el ltimo paso de la cadena de coagulacin, ambos deben activarse al factor IXa para ejercer su papel en dicho proceso, esta activacin se manifiesta de dos formas:
- Por el complejo del factor tisular/ factor VIIa de la va extrnseca X ase
- Por el factor XIa que se forma durante la activacin de la va de la coagulacin intrnseca. (8)
Factor VIII
Se encuentra en el cromosoma X, dividido en 26 exones que abarca con 186000 pares de bases y se sintetiza en un polipptido monocatenario de 2351 aminocidos, este factor circula en el plasma en un complejo no covalente con el factor de von Willebrand, la escisin del factor VIII plasmtico por trombina o factor Xa en Arg372 y Arg1689 es necesaria para activar el factor VIII y permitirle participar en la va intrnseca X-ase. El factor VIII activado (factor VIIIa) es inactivado por la protena C activada junto con la protena S; el sitio de inactivacin proteoltica es Arg336 en la subunidad A1. (8)
Consta de una cadena pesada con dominios A1 y A2, un espacio para conexin con un dominio B y una cadena ligera con dominios A3, C1 y C2, entonces:
Dominio C2: este se une al fosfolpido fosfatidilserina procoagulante en plaquetas activadas y clulas endoteliales y al factor von Willebrand, un sitio diferente en este dominio parece contener el sitio de unin para el factor Xa y para la trombina que es la encargada de la escisin del factor VIII en Arg1689.
Dominio A2: es un sitio de unin del factor IXa la enzima activa en la va X- ase.
Dominio A1/A3-C1-C2: permite la unin del factor IXa.
Dominio B: es una regin de conexin que separa el segundo y tercer dominio A, pero no es necesaria para el proceso de la coagulacin.
Enlace al factor Von Willebrand: el factor VIII se moviliza en el plasma con el factor von Willebrand en un complejo no covalente, generando dos efectos:
La unin al VWF protege al factor VIII de la inactivacin proteoltica por la protena C activada y su cofactor, la protena S. VWF retarda la inactivacin del factor VIII de 10 a 20 veces, que prolonga cinco veces su vida media en la circulacin.
La unin al VWF sirve para concentrar el factor VIII en los sitios de lesin vascular y hemostasia activa mediante la unin del VWF a las protenas de la matriz subendotelial y las plaquetas adherentes. (8)
Factor IX
Es una molcula unida por disulfuro de dos cadenas una ligera y una pesada, el gen del factor IX se encuentra cerca del extremo del brazo largo del cromosoma X. Al igual que el factor VIII debe ser activado para participar en la coagulacin, este es un zimgeno que se activa de dos formas:
- Por el complejo de factor tisular- factor VIIa de la va extrnseca X- ase
- Por el factor Xia que se forma durante la activacin de la va de la coagulacin intrnseca o por trombina.
Ambos factores son componentes principales en la generacin del complejo de la va intrnseca que en sus formas activadas es decir factor VIIIa y IXa que junto con fosfolpidos y calcio convierten el factor X en factor Xa, entonces los factores VIIIa y IXa son los encargados de la amplificacin de la cascada de la coagulacin despus de la generacin inicial de trombina a travs de la va extrnseca. (8)
Patognesis
Los inhibidores del FVIII se unen a eptopos que se ubican en los dominios A2, C1 y C2 del factor proteico lo que hace que no se ejerza la funcin del fator infundido. En los pacientes con Hemofilia A e inhibidores son anticuerpos de tipo inmunoglobulina G y las subclases IgG1 e IgG4, estos ltimos se manifiestan en los afectados con ttulos altos y los IgG1 es los de ttulos bajos. (9)
Los inhibidores se forman cuando el sistema inmunolgico reconoce al factor infundido como extrao entonces genera anticuerpos que los neutralizan. Adems, son anticuerpos con alta afinidad principalmente de la inmunoglobulina G, estos se dirigen a la protena del factor. Pueden ser policlonales producidos por clones de las clulas B con varios anticuerpos que reconocen distintos eptopos. En las personas con hemofilia que adquieren inhibidores por lo general son monoclonales, es decir derivadas de un solo clon de clulas B.
En la hemofilia A la mayora de anticuerpos se dirigen contra los dominios A2 y C2 de la protena. Entre los mecanismos se destacan:
- Interrupcin con la unin del factor VIII a fosfolpidos o factor von Willebrand a travs de la unin al dominio C2
- Interferencia con la unin del factor VIII al factor IX
- Aumento del aclaramiento del factor VIII a travs de la protelisis directa
La influencias que contribuyen a la formacin de inhibidores son diversas, complejas y multifactoriales que pueden incluir caractersticas de los pacientes como modificaciones en los genes, raza, adems una ciruga previa, un trauma y el tratamiento de la hemofilia, la edad que tena el paciente ante la primera exposicin del medicamento utilizado, dosis, uso de profilaxis y tratamiento a demanda, pero todo esto va a variar en relacin a las diferencias de las poblaciones ya que pueden manifestar diferentes factores inmunes, determinadas mutaciones, genotipos y diferentes tratamientos aplicados. (3)
Se sospecha de la presencia de inhibidores en pacientes con hemorragias frecuentes o excesivas que no responden al tratamiento habitual y en los afectados por hemofilia B que manifiestan reaccin alrgica a la terapia (7)
Inhibidores adquiridos de la coagulacin
Una complicacin importante en pacientes que padecen hemofilia grave es el desarrollo de aloanticuerpos (inhibidores) que se encargan de bloquear la actividad del factor que se implementa como tratamiento, es decir que se forman en respuesta al factor exgeno, principalmente se manifiestan en personas afectadas con hemofilia A grave y del 3 a 5 % en Hemofilia B grave, en patologa leve no se evidencia esta manifestacin ya que puede ser poco probable que el factor infundido sea reconocido como extrao. (10) (11)
Los inhibidores complican las hemorragias porque disminuyen la respuesta del factor infundido y tambin se puede dar una reaccin anafilctica con los inhibidores del factor IX. (10)
Sntomas
La principal manifestacin clnica de la hemofilia es el sangrado anormal sea en forma de epistaxis, hemorragia muscular, hemartrosis, hematomas de aparicin rpida, etc., y en la presencia de inhibidores se sospecha de los mismos si la hemorragia no se controla con la dosis de inhibidor que se aplica como tratamiento o presenta hemorragias frecuentes a pesar de estar siguiendo un rgimen teraputico. (12)
Diagnstico
Cuando se sospecha de un paciente afectado por hemofilia se debe solicitar biometra hemtica con plaquetas, lamina perifrica, tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina activada y si este ltimo resulta prolongado se debe realizar la prueba de mezcla con pools de plasma normal. (7)
Los inhibidores se diagnostican y clasifican mediante la utilizacin del ensayo Bethesda, en el que se usa una dilucin en serie de plasma del paciente para determinar un ttulo de inhibidor en unidades Bethesda, los inhibidores con un ttulo <5 UB se denominan inhibidores de baja respuesta a pesar de infusiones repetidas de factor e inhibidores de ≥5 UB /ml se considera de alta respuesta incluso si despus es indetectable por falta de reexposicin. (5) (13)
Tratamiento para el paciente con inhibidores
En el momento cuando se detecta la presencia de inhibidores es importante establecer un plan de manejo para una atencin adecuada del paciente. Lo primero que se debe realizar es determinar el ttulo del inhibidor y clasificarlo en Inhibidor de ttulos bajos (ITB) o Inhibidor de ttulos altos (ITA) ya que el tratamiento depende de esta clasificacin. (9)
Inhibidores de ttulos bajos
Muchas veces pueden ser transitorios y desaparecer de una manera espontnea y sin tratamiento despus de seis meses a la deteccin inicial a pesar de una continua exposicin al factor, en este caso no habra la necesidad de intentar erradicar los inhibidores. Sin embargo, estos pacientes requieren estrecha vigilancia cada 2 a 4 semanas a travs de pruebas de Bethesda ya que la situacin podra convertirse en Inhibidores de ttulos altos.
La terapia de reemplazo de factor a dosis altas (3 veces ms elevadas) se puede seguir utilizando en ITB. Cuando se presentan hemorragias y se brinda tratamiento con reemplazo de factor se debe vigilar rigurosamente los niveles de factor ya que puede darse el caso de que se eleven los ttulos de inhibidor despus de la exposicin. (9)
El FVIII recombinante porcino podra estar disponible para Hemofilia A e ITB ya que puede evitar a los inhibidores, en l se ha eliminado el dominio B y no es inactivado o destruido tan rpido como el rFVIII humano. La dosis inicial es de 200 UI-Kg de rFVIII porcino con dosis subsecuentes de acuerdo con los niveles plasmticos de factor 8 o de la respuesta clnica del paciente, en algunos casos se manifiestan anticuerpos rFVIII porcino despus de algunos das de tratamiento por lo que dejan de responder al mismo. (9)
Inhibidores de ttulos altos
Los inhibidores de ttulos altos son persistentes y hacen que los afectados sean resistentes a los concentrados de factor por lo que se debe cambiar el tratamiento mediante el uso de agentes de desvo o puente o bypass, siendo estos: FVII recombinante activado rFVIIa, concentrados de complejo de protrombina activada (CCPA) que se utilizan para la prevencin y tratamiento de hemorragias. (Los inhibidores en la hemofilia: informacin bsica)
Lo que se debe realizar en primera instancia es evitar mayor exposicin al FVIII hasta que se inicie la induccin de la inmunotolerancia lo que hace que el sistema inmunolgico reciba menos estimulacin y producir menos inhibidores. Para tratar hemorragias en estos pacientes se debe tomar en cuenta el nivel del inhibidor, gravedad de la hemorragia y la respuesta del tratamiento anterior. (9)
Las hemorragias menores se pueden controlar con medidas hemostticas locales, cuando esto no funciona o las medidas son inadecuadas entonces son necesarios el uso de agentes de desvo. (9)
Tratamiento para episodios hemorrgicos en pacientes con hemofilia e inhibidor
El tratamiento para los episodios hemorrgicos en personas que han desarrollado inhibidores se centra en la administracin de los llamados baips.
Depende de la localizacin y la gravedad del sangrado, del ttulo, las caractersticas del inhibidor y la experiencia que tenga el paciente con el tratamiento baips utilizado en ocasiones previas.
Se puede administrar una terapia con productor de reemplazo del factor VIII o factor IX en pacientes con inhibidores de baja respuesta y bajos ttulos (< 5 UB) siempre y cuando se realice una monitorizacin estricta de los niveles alcanzados, cuando no sea controlado el problema en este caso las hemorragias se utilizara agentes baips. (14)
En un paciente con ttulo de inhibidores ≥5 y sangrado grave con necesidad de una ciruga mayor se utiliza un producto de derivacin, el cual contiene una forma activada de un factor de coagulacin como el VIIa que puede activar directamente al X evitando los factores VIII y IX. (5)
Se sugiere precaucin al combinar acido tranexmico (antifibrinolitico) + agentes de derivacin ya que se puede manifestar eventos tromboemblicos fatales, en algunos tipos de hemorragia y en caso de ser requerido se puede utilizar acido tranexmico con agentes de derivacin. (15)
Cuando se de una emergencia y el paciente este recibiendo infusiones de factor y el nivel de actividad del mismo no aumenta una hora despus y el sangrado no cesa y adems no se conoce el nivel de actividad o ttulo de inhibidor, este paciente debe ser tratado como si tuviera un ttulo alto o inhibidor de alta respuesta hasta que se pueda realizar la prueba a travs del ensayo Bethesda. Las advertencias que se deben tomar en cuenta es que el paciente este diagnosticado correctamente con Hemofilia A o B, el factor de infusin fue el adecuado, no hay contaminacin de heparina en la muestra. (5)
En los pacientes con alto ttulo de inhibidor (> 5 UB) se utilizarn los agentes baips para controlar las hemorragias agudas o la hemostasia dentro de una ciruga. Los agentes baips utilizados actualmente son el Concentrado de complejo de protrombina activada CCPa (FEIBA) y el rFVIIa (NovoSeven), en un estudio en el que se compar los dos medicamentos en pacientes hemoflicos con presentacin de inhibidores mayor a dos aos, se evidencio eficacia de 80-90%. (14)
La dosis de CCPa es de 50- 100 UI/Kg cada 8 a 12 horas dependiendo de la gravedad y la localizacin del sangrado, no alcanzar dosis mayores a 200 UI/Kg/da. (libro hemofilia completo). La dosis se ajusta en relacin con la respuesta clnica y se continua durante 48 a 72 horas para hemorragias graves o ciruga mayor, despus se ir reduciendo gradualmente. (5)
En cuanto a rFVIIa (NovoSeven) la vida media es ms corta por lo que se debe administrar con mayor frecuencia, la dosis recomendada es de 90-120 g/kg cada 1 a 3 horas, en nios dosis entre 150-300 g/kg, controla la hemorragia ya que genera mayor trombina y estabilidad del cogulo. En el caso de que en monoterapia no se controle la hemorragia existe evidencia que avale el uso asociado de ambos medicamentos con monitorizacin del paciente y en hospitalizacin. (14)
SevenFact: producto autorizado en 2020 del factor VIIa, se dosifica en personas mayores de 12 aos en sangrado severo 225 mcg/kg, seguidos si es necesario seis horas ms tarde con 75 mcg/kg cada 2 horas. Y en sangrado leve a moderado 75 mcg/kg repetidos cada tres horas hasta que se logre la hemostasia o una dosis inicial de 225 mcg/kg, seguida si es necesario despus de 9 horas ms tarde con dosis adicionales de 75 mcg/kg cada tres horas segn sea necesario. No se utiliza en nios menores a 12 aos. (5)
Factor VIII porcino recombinante (Hemofilia A): es una opcin para pacientes afectados con Hemofilia A y un inhibidor de ttulo alto, inicialmente se cre para el tratamiento con autoanticuerpos contra el factor VIII endgeno. Logra hemostasia con una actividad cruzada disminuida a los anticuerpos neutralizantes contra el factor VIII humano. Se reserva para cuando hay hemorragias potencialmente mortales o que amenazan una extremidad que no puede ser controlado mediante un agente Baips o de derivacin.(5) Cuando se considera al rpFVIII como tratamiento se debe cuantificar el ttulo de inhibidor del FVIII, se realiza de la misma forma que el ensayo Bethesda, pero se utiliza rpFVIII en lugar de plasma. (15)
Plasmafresis: se utiliza en el caso en el que los pacientes presenten un alto ttulo de inhibidor y se requiera reducirlo de forma aguda y as permitir el uso transitorio del factor de reemplazo. Se reserva para individuos con hemorragia potencialmente mortal o que amenaza a una extremidad y en quienes la terapia de baips no ha sido efectiva o el factor VIII porcino no est disponible. (5)
Infusin de factor a dosis alta: es una opcin para un individuo que manifieste una hemorragia e inhibidor, se trata de administrar una infusin de factor a dosis alta, puede ser eficaz en personas afectadas con Hemofilia A y B y un ttulo bajo de inhibidor siempre que no se genere una reaccin a la infusin del factor de reemplazo tambin se puede utilizar en personas con inhibidores de alta respuesta pero que en la actualidad tienen un ttulo bajo debido a plasmafresis. (5)
Rituximab: la terapia de segunda lnea para la eliminacin de inhibidores se ha recomendado aos atrs en guas internacionales como la AHA 2009. Este medicamento es utilizado tambin en enfermedades como: linfoma no Hodgkin, artritis reumatoide, trombocitopenia inmunitaria. Se sugiere una dosis de 375 mg/m2 semanalmente durante un mximo de cuatro grados. Se sugiere agregar Rituximab a la terapia inmunosupresora de primera lnea en pacientes con mal pronstico.
Se puede combinar corticosteroides con Rituximab o agente citotxico en terapia de primera lnea cuando los pacientes presentan FIVIII menor a 1 UI/dL o un ttulo de inhibidor > 20 UB (15)
Corticosteroides: en los pacientes con FVIII mayor o igual a 1% e inhibidor menor o igual a 20 UB se utiliza esteroides durante 3 a 4 semanas solos sin combinacin ya que el beneficio de regmenes ms intensos es incierto y el riesgo de complicaciones infecciosas es alto superando incluso el riesgo de hemorragia. Se indica prednisolona o prednisona a una dosis de 1 mg/kg/ da por va oral durante un mximo de 4 a 6 semanas (seguida de una abstinencia progresiva) (15)
Terapia de reemplazo sin factores en el tratamiento de la hemofilia con inhibidores
Los pacientes que se beneficiaran de un tratamiento sin factor son aquellos que son difciles de tratar, los que se han sometido a induccin de tolerancia inmunolgica sin respuesta favorable, los afectados por dificultad en acceso venoso y hemorragias frecuentes y los nios con Hemofilia A e inhibidores de ttulo alto que desarrollaron recientemente.
Los pacientes que reciben profilaxis con Emicizumab necesitaran soporte hemosttico adicional en cirugas mayores, pero en las cirugas menores se ha demostrado en la mayora de los estudios ya realizados que no se ha necesitado.
Para procedimientos orales y dentales los antifibrinolticos son utilizados y pueden ser suficientes para lo antes mencionado. En pacientes con ttulo de inhibidor bajo el FVIII es eficaz para hemorragias quirrgicas. Para el tratamiento complementario se recomienda rFVIIA en los pacientes tratados con Emicizumab en dosis estndar, pero si existe una falta de respuesta se utiliza Concentrado de complejo de protrombina activada derivada del plasma (pd- aPCC) a 50 U/kg al da y no exceder las 100 U/kg, adems deben ser monitoreados, tambin sealan que el cido tranexmico se puede utilizar para hemorragias por cirugas orales en mucosas.
Emicizumab puede ser suficiente como monoterapia para hemorragias intermenstruales y prevencin en ciruga, pero tambin se utiliza el agente de derivacin rFVIIa como complemento al uso de este tratamiento.
El FVIII se puede utilizar para hemorragias muy graves en pacientes con ttulo de inhibidor bajo hasta que se produzca un aumento anamnsico en los niveles del inhibidor. Si no existe otra alternativa se utilizar pd-aPPC a dosis bajas menos a 100 U/kg/da bajo supervisin ya que se pueden manifestar eventos trombticos. (16)
Se debe evitar la terapia dual o secuencial con rFVIIa y pd-aPPC en pacientes que recieben profilaxis con Emicizumab. (14) (17)
Terapia de induccin de tolerancia inmune
La eliminacin del inhibidor a travs de esta terapia ha mostrado xito en un 70-80% en los pacientes que presentan Hemofilia A grave, pero en la leve y moderada la respuesta puede ser menos favorable, por lo tanto, en estos pacientes con inhibidores persistentes de baja respuesta se sugiere este tratamiento. Se considera ITI exitosa cuando se realiza la prueba Bethesda y se mantiene negativo y existe una recuperacin del factor mayor a 66% y una vida media mayor a 6 horas de los concentrados de factores de coagulacin de FVIII, des pues de esto ya se puede iniciar o reanudar una profilaxis con FVIII. (18)
En las personas en quienes la presencia de inhibidores no cede y que fallan en la terapia inmunolgica o que nunca se sometieron a la misma se recomienda el uso de Emicizumab como profilaxis ya que es ms eficaz en prevencin de hemorragias y ms fcil de aplicar por va subcutnea y cada semana. (18)
Tratamiento en pacientes con hemofilia B e inhibidor
El tratamiento debe ser individual para cada paciente, se puede administrar concentrados de FIX en pacientes que tienen ttulo bajo de inhibidor y fenotipo no alrgico. Se utilizan tambin los agentes bypass en aquellos que responden favorablemente, pero en presencia de reacciones alrgicas se sugiere el uso de FVIIar ya que el complejo protrombnico activado (CCPa) puede causar respuesta amnsica. Entre los agentes bypass utilizados en esta patologa y como alternativa se encuentran los agentes TEFI Concizumab (14), que es una tcnica profilctica subcutnea para la hemofilia, que se une al dominio Kunitz-2 del inhibidor de la va del factor tisular (TFPI) una de las molculas que contribuyen a la regulacin a la baja de la coagulacin, logrando as la hemostasia (19)
En cirugas menores como mayores est contraindicado la realizacin de anestesia epidural y espinal, tcnicas de bloqueo completo, antiinflamatorios no esteroideos e inyecciones intramusculares, en ausencia factores de riesgo trombtico se podra utilizar antifibrinolticos. (14)
Conclusiones
- El manejo de hemofilia con inhibidor es un proceso difcil para las personas afectadas ya que los inhibidores que ha desarrollado el factor se unen a eptopos funcionales en los dominios A2, C1 y C2 del factor proteico lo que crea una interferencia en la funcin del factor que se infunde como tratamiento. Por lo que para dar tratarlo adecuadamente se debe valorar y determinar la circunstancia en la que se encuentre el paciente como hemorragias, cirugas mayores y menores y sobre todo en relacin a la concentracin de ttulos de inhibidores.
- En los inhibidores de ttulos bajos en el caso que no desaparezcan de forma espontnea se puede utilizar la terapia de reemplazo de factor a dosis altas vigilando que no se eleven los ttulos del inhibidor despus de la exposicin.
- En los inhibidores de ttulos altos y en episodios hemorrgicos estn disponible los agentes de desvi o bypass como: FVII recombinante activado rFVIIa, concentrados de complejo de protrombina activada (CCPA) utilizados principalmente para la prevencin y tratamiento de hemorragias.
- En casos de emergencia en el que el paciente este recibiendo infusiones de factor y el nivel de actividad del mismo no aumenta en una hora despus, el sangrado no para y adems no se conoce el nivel de actividad o ttulo de inhibidor, este paciente debe ser tratado como si tuviera un ttulo alto o inhibidor de alta respuesta hasta que se pueda realizar la prueba a travs del ensayo Bethesda.
- El uso de Rituximab ha sido indicado como segunda lnea desde aos atrs, incluso utilizado en otras patologas, en la actualidad la sugerencia es que se aada a la terapia inmunosupresora de primera lnea en pacientes con mal pronstico.
- En relacin a la terapia de reemplazo sin factores se encuentra Emicizumab la cual es utilizada como profilaxis y muchas de las veces necesita soporte de otras opciones sobre todo en cirugas mayores, para cirugas menores, hemorragias intermenstruales, prevencin en ciruga, etc.
Financiamiento
Fondos propios
Conflicto de intereses
Los autores declaramos ningn conflicto de inters.
Referencias
1. Hoots KW, Shapiro AD, Heiman M. Genetics of hemophilia A and B Authors. Bibl Haematol. 2019;23:1299300.
2. Fuenmayor Castao A, Jaramillo Restrepo M, Salinas Durn F. Calidad de vida en una poblacin con hemofilia: estudio de corte transversal en un centro de tratamiento de hemofilia. Rev Colomb Reumatol. 2017;24(1):1824.
3. Hoots AWK, Shapiro AD. Inhibitors in hemophilia: Mechanisms, prevalence, diagnosis, and eradication. UpToDate Inc http//www.uptodate.com [Internet]. 2019;125. Available from: http://uptodate/contents/inhibitors-in-hemophilia-mechanisms-prevalence-diagnosis-and eradication?search=Inhibitors in hemophilia: Mechanisms, prevalence, diagnosis, and eradication &source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1
4. Ministerio de Salud Pblica del Ecuador, Sistema Nacional de Salud. Diagnstico y tratamiento de la hemofilia congnita [Internet]. 2016. 21 p. Available from: http://www.fundhec.com/Images/Guia.pdf
5. Hoots WK, Shapiro AD. Treatment of bleeding and perioperative management in hemophilia A and B. UpToDate [Internet]. 2019;23:122. Available from: http://www.uptodate.com
6. Borchichi S, Do Nascimneto P, Cocca A, Costa A, Elhelou, Ludmila Golobuzky V, Lpez, Mara Jos Martnez, Mnica Pierdominich, Marta Portalez A, et al. Hemofilia. 2019;17788.
7. Ordoez SM, Urcia NL, Cerna MT, Cunti CH, Avila RY, Apaza WO, et al. Gua de prctica clnica para el diagnstico y tratamiento de hemofilia en el Seguro Social de Salud del Per ( EsSalud ) Clinical practice guideline for the diagnosis and treatment of hemophilia for the Peruvian Social Security ( EsSalud ). An Fac med. 2018;79(1):8393.
8. Hoots WK, Shapiro AD. Biology and normal function of factor VIII and factor IX. UpToDate. 2020;(figure 2).
9. Carcao M, Goudemand J. Los Inhibidores En La Hemofilia: Informacin Bsica. Fed Mund LA HEMOFILIA [Internet]. 2018;(7):122. Available from: http://www1.wfh.org/publications/files/pdf-1123.pdf
10. Hoots, Keith W; Shapiro AD. Clinical manifestations and diagnosis of hemophilia. 2019;118. Available from: http://uptodate/contents/hemophilia-a-and-b-routine-management-including-prophylaxis?search=hemophilia a y b&source=search_result&selectedTitle=2~74&usage_type=default&display_rank=2
11. Ragni M V. Mimicking Factor VIII to Manage the Factor VIII Deficient State. 2018;2931.
12. Gallo S, Castillo A, Villalobos G, Caro V, Arroyo A. Hemofilia, una revisin de la literatura. Crnicas cientficas [Internet]. 2019;14(14):621. Available from: https://www.cronicascientificas.com/images/ediciones/edicion14/hemofilia.pdf
13. Bachelet D, Albert T, Mbogning C, Hassler S, Zhang Y, Schultze-Strasser S, et al. Risk stratification integrating genetic data for factor VIII inhibitor development in patients with severe hemophilia A. PLoS One. 2019;14(6):116.
14. Mingot Castellano ME, lvarez-Romn MT, Bonanad Boix S, De la Corte Rodrguez H, Falcn Rodrguez M, Fernndez Bello I, et al. Recomendaciones para el tratamiento de la hemofilia con inhibidor [Internet]. 2019. 76 p. Available from: http://rfve.es/wp-content/uploads/2019/04/LIBRO-HEMOFILIA-Completo.pdf
15. Tiede A, Collins P, Knoebl P, Teitel J, Kessler C, Shima M, et al. International recommendations on the diagnosis hemophiliaand a treatment of acquired. Haematologica. 2020;105(7):1791801.
16. Jimnez-Yuste V, Auerswald G, Benson G, Dolan G, Hermans C, Lambert T, et al. Practical considerations for nonfactor-replacement therapies in the treatment of haemophilia with inhibitors. Haemophilia. 2021;27(3):34050.
17. Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B, Schmitt C, Callaghan MU, Young G, et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med. 2017;377(9):80918.
18. Ragni V M, Berntorp E, Carcao M, Ettingshausen CE, Nedzinskas A, Ozelo MC, et al. Inhibitors to Clotting Factor. Haemophilia. 2020;26(6, SI):95107.
19. Shapiro AD. Concizumab: a novel anti-TFPI therapeutic for hemophilia. Blood Adv. 2021;5(1).
2022 por los autores. Este artculo es de acceso abierto y distribuido segn los trminos y condiciones de la licencia Creative Commons Atribucin-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0)
(https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/).
Enlaces de Referencia
- Por el momento, no existen enlaces de referencia
Polo del Conocimiento
Revista Científico-Académica Multidisciplinaria
ISSN: 2550-682X
Casa Editora del Polo
Manta - Ecuador
Dirección: Ciudadela El Palmar, II Etapa, Manta - Manabí - Ecuador.
Código Postal: 130801
Teléfonos: 056051775/0991871420
Email: polodelconocimientorevista@gmail.com / director@polodelconocimiento.com
URL: https://www.polodelconocimiento.com/
