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Hemofilia A y B: manejo del paciente con inhibidores

 

Hemophilia A and B: Managing the Patient with Inhibitors

 

Hemofilia A e B: manejo do paciente com inibidores

 

 

 

Eliana Alejandra N��ez-P�rez I eliananu.19@hotmail.com https://orcid.org/0000-0003-2483-0271 �	Jeaneth Del Carmen Naranjo-Perugachi II janbato@hotmail.com ������������������������https://orcid.org/0000-0003-4779-5886 �

 

 

 

Correspondencia: eliananu.19@hotmail.com

 

 

 

 

 

Ciencias de la Salud ���������������

Art�culo de Investigacion ��

 

 

 

* Recibido: 25 de abril de 2022 *Aceptado: 19 de mayo de 2022 * Publicado: 27 de Junio de 2022

 

 

 

        I.            Estudiante de la Carrera de Medicina de la Universidad T�cnica de Ambato, Interna Rotativa de Medicina en Hospital General Docente Ambato,Ambato, Ecuador. �

     II.            M�dico especialista en Medicina de Emergencia del Hospital General Docente Ambato, Docente de la Carrera de Medicina de la Universidad T�cnica de Ambato, Ambato, Ecuador.

Resumen

La hemofilia es una afectaci�n definida por una alteraci�n hemorr�gica hereditaria y cong�nita, principalmente se manifiesta por mutaciones en el cromosoma X, en la que hay disminuci�n o ausencia de la actividad de los factores VIII o IX, dentro de esta patolog�a se pueden producir inhibidores los cuales son aloanticuerpos que act�an contra el factor VIII y IX de la coagulaci�n, lo que causa un cese de la actividad de los concentrados de estos factores que se infunden como tratamiento. En la presente revisi�n se indag� en fuentes que contengan informaci�n verificada y real en publicaciones de revistas cient�ficas como The New England Journal of Medicine, The official Journal of the World Federation of Hemophilia, Haematologica, OMS y bases de datos como Scopus, PubMed, The Cochranre, Google acad�mico, Uptodate, BMC Medicine. Esta patolog�a requiere de un manejo interdisciplinario, complejo y muchas veces costoso. El tratamiento depende de la localizaci�n y la gravedad del sangrado, del t�tulo y las caracter�sticas del inhibidor.

Palabras clave: Tratamiento; inhibidores; hemofilia A y hemofilia B.

 

Abstract

Hemophilia is a condition defined by a hereditary and congenital bleeding disorder, mainly manifested by mutations in the X chromosome, in which there is a decrease or absence of the activity of factors VIII or IX, within this pathology inhibitors can be produced which are alloantibodies that act against factor VIII and IX of coagulation, causing a cessation of the activity of the concentrates of these factors that are infused as treatment. In the present review, sources containing verified and real information in publications of scientific journals such as The New England Journal of Medicine, The official Journal of the World Federation of Hemophilia, Haematologica, WHO and databases such as Scopus, PubMed, The Cochranre, Google Scholar, Uptodate, BMC Medicine. This pathology requires an interdisciplinary, complex and often costly management. Treatment depends on the location and severity of the bleeding, the titer and the characteristics of the inhibitor.

Key words: Treatment; inhibitors; hemophilia A and hemophilia B.

 

 

 

Resumo

A hemofilia � uma afec��o definida por uma altera��o hemorr�gica heredit�ria e cong�nita, manifestada principalmente por muta��es no cromossomo X, em que h� diminui��o ou aus�ncia da atividade dos fatores VIII ou IX, dentro dessa patologia podem ser produzidos inibidores, que s�o aloanticorpos que atuam contra os fatores VIII e IX de coagula��o, causando a cessa��o da atividade dos concentrados desses fatores que s�o infundidos como tratamento. Nesta revis�o, foram investigadas fontes que cont�m informa��es verificadas e reais em publica��es de revistas cient�ficas como The New England Journal of Medicine, The Official Journal of the World Federation of Hemophilia, Haematologica, OMS e bases de dados como Scopus, PubMed, The Cochrane, Google Scholar, Uptodate, BMC Medicine. Esta patologia requer uma gest�o interdisciplinar, complexa e muitas vezes onerosa. O tratamento depende da localiza��o e gravidade do sangramento, do t�tulo e das caracter�sticas do inibidor.

Palavras-chave: Tratamento; inibidores; hemofilia A e hemofilia B.

 

Introducci�n

La hemofilia A es la falta del factor VIII de coagulaci�n y la B del factor IX, �son deficiencias hereditarias ligadas al cromosoma X que llevan a la presencia de trastornos hemorr�gicos que pueden ser espont�neos o debido a una lesi�n, el padecer esta enfermedad hace que el estilo de vida de la persona se vea afectada ya que las partes del cuerpo m�s comunes donde se da la manifestaci�n hemorr�gica son los m�sculos y articulaciones causando as� hinchaz�n, rigidez o dolor, dificultando la deambulaci�n, por lo que es necesario realizar profilaxis y promover la participaci�n de los pacientes en un programa de rehabilitaci�n para que de esta forma el individuo pueda desempe�arse de una manera normal en los diferentes �mbitos como son: social, personal, laboral, acad�mico, etc. (1)(2)

La hemofilia A es mucho m�s com�n present�ndose en 1 de cada 5000 a 10000 ni�os varones y la hemofilia B se manifiesta en 1 de cada 30000 a 50000 nacimientos. Entonces si en una pareja el padre no tiene hemofilia, pero la madre si, la madre es portadora del gen de hemofilia lo que hace que exista un 50% de probabilidad de que los hijos varones tengan hemofilia y las hijas mujeres sean portadoras del gen de la hemofilia. (3)

Dentro de esta patolog�a se pueden producir inhibidores los cuales son aloanticuerpos que van contra el factor VIII y IX de la coagulaci�n, los cuales tienen como finalidad interferir en la actividad que deben realizar los concentrados de este factor que se infunden como tratamiento de esta patolog�a por lo que se debe utilizar otras alternativas terap�uticas. El desarrollo de estos inhibidores es la dificultad m�s llamativa y significativa que se manifiesta en pacientes que presentan hemofilia. (4). Los pacientes con Hemofilia A severa y Hemofilia B severa desarrollan inhibidores en un 20 a 30% y un 10% respectivamente, los cuales no intervienen en la severidad o frecuencia de las hemorragias sino m�s bien hacen que se dificulte su manejo generando as� que los pacientes ya no puedan utilizar un factor de reemplazo para tratar el sangrado o para realizar la profilaxis. Estos inhibidores se dan por el n�mero acumulado de d�as de exposici�n a los factores que est�n siendo instaurados como medida de tratamiento. (5)

 

Metodolog�a

La presente investigaci�n ser� una revisi�n bibliogr�fica de la literatura existente de publicaciones en revistas cient�ficas como The New England Journal of Medicine, The official Journal of the World Federation of Hemophilia, Haematologica,� y bases de datos como Scopus, PubMed, The Cochranre, Google acad�mico, Uptodate, BMC Medicine con cinco a�os de fecha l�mite para la b�squeda entre 2016- 2022, en los idiomas espa�ol e ingl�s. Se recopilar�n todos los art�culos que incluyan manejo y tratamiento para Hemofilia tipo A y B con inhibidores.�

Los criterios de inclusi�n incluyen: art�culos que evidencien el tratamiento de hemofilia con inhibidores de t�tulos altos, inhibidores de t�tulos bajos, tratamiento de hemofilia con inhibidores no utilizando factores de tratamiento, en hemorragias y cirug�as de pacientes afectados con hemofilia e inhibidores, que se hayan publicado entre el a�o 2016 y 2021 y los de exclusi�n art�culos que no est�n en el rango de a�os establecidos, informaci�n general sobre manejo de hemofilia sin inhibidores. �

Los t�rminos que ser�n utilizados para la b�squeda incluyen tratamiento, inhibidores, hemofilia A y hemofilia B.

Los tipos de estudios para la recopilaci�n de informaci�n que ser�n tomados en cuenta son: art�culos de revisi�n, art�culos de gu�a, art�culos de investigaci�n, gu�as de pr�ctica cl�nica, libros, revisiones bibliogr�ficas y sistem�ticas. Para cumplir con los objetivos propuestos es indispensable contar con una investigaci�n te�rica, adem�s de la indagaci�n en fuentes que contengan informaci�n verificada y real, con la finalidad de conocer todos los conceptos b�sicos y necesarios sobre la hemofilia A y B y el manejo del paciente con inhibidores, que servir� como una gu�a completa para futuras averiguaciones.

Ya que la investigaci�n es de car�cter exploratorio, la metodolog�a que se utilizar� en el presente proyecto ser� cualitativa, por lo tanto, se centrar� en la recopilaci�n y an�lisis de bibliograf�a relacionada con el tema de estudio.

Hemofilia

La hemofilia es una patolog�a caracterizada por una alteraci�n hemorr�gica hereditaria y cong�nita, dada por mutaciones en el cromosoma X, en la que hay disminuci�n o ausencia de la actividad de los factores VIII o IX, afecta a los varones por el lado de la madre y un tercio de los afectados se da por mutaciones espont�neas sin presentar antecedentes familiares. (6). La hemofilia se sospecha en varones con antecedentes familiares por l�nea materna de hemofilia o con manifestaciones de hemorragia siendo estas: articulares, intracerebrales, presencia de hematuria, hemorragias por extracciones dentales o traumas. (7)

Hemostasia

La hemostasia es el proceso por el cual se da la formaci�n de co�gulos en el lugar de la lesi�n en un vaso, mediante la formaci�n de un tap�n de plaquetas y la activaci�n de la cascada de la coagulaci�n, dentro de esta se activan una serie de proenzimas o prote�nas precursoras inactivas a enzimas activas que desembocaran en la generaci�n local de mallas de fibrina y refuerzo del tap�n plaquetario. Entonces el factor VIII y IX intervienen en el �ltimo paso de la cadena de coagulaci�n, ambos deben activarse al factor IXa para ejercer su papel en dicho proceso, esta activaci�n se manifiesta de dos formas:

• Por el complejo del factor tisular/ factor VIIa de la v�a extr�nseca X ase
• Por el factor XIa que se forma durante la activaci�n de la v�a de la coagulaci�n intr�nseca. (8)

Factor VIII

Se encuentra en el cromosoma X, dividido en 26 exones que abarca con 186000 pares de bases y se sintetiza en un polip�ptido monocatenario de 2351 amino�cidos, este factor circula en el plasma en un complejo no covalente con el factor de von Willebrand, la escisi�n del factor VIII plasm�tico por trombina o factor Xa en Arg372 y Arg1689 es necesaria para activar el factor VIII y permitirle participar en la v�a intr�nseca X-ase. El factor VIII activado (factor VIIIa) es inactivado por la prote�na C activada junto con la prote�na S; el sitio de inactivaci�n proteol�tica es Arg336 en la subunidad A1. (8)

Consta de una cadena pesada con dominios A1 y A2, un espacio para conexi�n con un dominio B y una cadena ligera con dominios A3, C1 y C2, entonces:

Dominio C2: este se une al fosfol�pido fosfatidilserina procoagulante en plaquetas activadas y c�lulas endoteliales y al factor von Willebrand, un sitio diferente en este dominio parece contener el sitio de uni�n para el factor Xa y para la trombina que es la encargada de la escisi�n del factor VIII en Arg1689.

Dominio A2: es un sitio de uni�n del factor IXa la enzima activa en la v�a X- ase.

Dominio A1/A3-C1-C2: permite la uni�n del factor IXa.

Dominio B: es una regi�n de conexi�n que separa el segundo y tercer dominio A, pero no es necesaria para el proceso de la coagulaci�n.

Enlace al factor Von Willebrand: el factor VIII se moviliza en el plasma con el factor von Willebrand en un complejo no covalente, generando dos efectos:

�           La uni�n al VWF protege al factor VIII de la inactivaci�n proteol�tica por la prote�na C activada y su cofactor, la prote�na S. VWF retarda la inactivaci�n del factor VIII de 10 a 20 veces, que prolonga cinco veces su vida media en la circulaci�n.

�           La uni�n al VWF sirve para concentrar el factor VIII en los sitios de lesi�n vascular y hemostasia activa mediante la uni�n del VWF a las prote�nas de la matriz subendotelial y las plaquetas adherentes. (8)

Factor IX

Es una mol�cula unida por disulfuro de dos cadenas una ligera y una pesada, el gen del factor IX se encuentra cerca del extremo del brazo largo del cromosoma X. Al igual que el factor VIII debe ser activado para participar en la coagulaci�n, este es un zim�geno que se activa de dos formas:

• Por el complejo de factor tisular- factor VIIa de la v�a extr�nseca X- ase
• Por el factor Xia que se forma durante la activaci�n de la v�a de la coagulaci�n intr�nseca o por trombina.

Ambos factores son componentes principales en la generaci�n del complejo de la v�a intr�nseca que en sus formas activadas es decir factor VIIIa y IXa que junto con fosfol�pidos y calcio convierten el factor X en factor Xa, entonces los factores VIIIa y IXa son los encargados de la amplificaci�n de la cascada de la coagulaci�n despu�s de la generaci�n inicial de trombina a trav�s de la v�a extr�nseca. (8)

Patog�nesis

Los inhibidores del FVIII se unen a ep�topos que se ubican en los dominios A2, C1 y C2 del factor proteico lo que hace que no se ejerza la funci�n del fator infundido. En los pacientes con Hemofilia A e inhibidores son anticuerpos de tipo inmunoglobulina G y las subclases IgG1 e IgG4, estos �ltimos se manifiestan en los afectados con t�tulos altos y los IgG1 es los de t�tulos bajos. (9)

Los inhibidores se forman cuando el sistema inmunol�gico reconoce al factor infundido como extra�o entonces genera anticuerpos que los neutralizan. Adem�s, son anticuerpos con alta afinidad principalmente de la inmunoglobulina G, estos se dirigen a la prote�na del factor. Pueden ser policlonales producidos por clones de las c�lulas B con varios anticuerpos que reconocen distintos ep�topos. En las personas con hemofilia que adquieren inhibidores por lo general son monoclonales, es decir derivadas de un solo clon de c�lulas B.

En la hemofilia A la mayor�a de anticuerpos se dirigen contra los dominios A2 y C2 de la prote�na. Entre los mecanismos se destacan:

• Interrupci�n con la uni�n del factor VIII a fosfol�pidos o factor von Willebrand a trav�s de la uni�n al dominio C2
• Interferencia con la uni�n del factor VIII al factor IX
• Aumento del aclaramiento del factor VIII a trav�s de la prote�lisis directa

La influencias que contribuyen a la formaci�n de inhibidores son diversas, complejas y multifactoriales que pueden incluir caracter�sticas de los pacientes como modificaciones en los genes, raza, adem�s una cirug�a previa, un trauma y el tratamiento de la hemofilia, la edad que ten�a el paciente ante la primera exposici�n del medicamento utilizado, dosis, uso de profilaxis y tratamiento a demanda, pero todo esto va a variar en relaci�n a las diferencias de las poblaciones ya que pueden manifestar diferentes factores inmunes, determinadas mutaciones, genotipos y diferentes tratamientos aplicados. (3)

Se sospecha de la presencia de inhibidores en pacientes con hemorragias frecuentes o excesivas que no responden al tratamiento habitual y en los afectados por hemofilia B que manifiestan reacci�n al�rgica a la terapia (7)

Inhibidores adquiridos de la coagulaci�n

Una complicaci�n importante en pacientes que padecen hemofilia grave es el desarrollo de aloanticuerpos (inhibidores) que se encargan de bloquear la actividad del factor que se implementa como tratamiento, es decir que se forman en respuesta al factor ex�geno, principalmente se manifiestan en personas afectadas con hemofilia A grave y del 3 a 5 % en Hemofilia B grave, en patolog�a leve no se evidencia esta manifestaci�n ya que puede ser poco probable que el factor infundido sea reconocido como extra�o. (10) (11)

Los inhibidores complican las hemorragias porque disminuyen la respuesta del factor infundido y tambi�n se puede dar una reacci�n anafil�ctica con los inhibidores del factor IX. (10)

S�ntomas

La principal manifestaci�n cl�nica de la hemofilia es el sangrado anormal sea en forma de epistaxis, hemorragia muscular, hemartrosis, hematomas de aparici�n r�pida, etc., y en la presencia de inhibidores se sospecha de los mismos si la hemorragia no se controla con la dosis de inhibidor que se aplica como tratamiento o presenta hemorragias frecuentes a pesar de estar siguiendo un r�gimen terap�utico. (12)

Diagn�stico

Cuando se sospecha de un paciente afectado por hemofilia se debe solicitar biometr�a hem�tica con plaquetas, lamina perif�rica, tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina activada y si este �ltimo resulta prolongado se debe realizar la prueba de mezcla con pools de plasma normal. (7)

Los inhibidores se diagnostican y clasifican mediante la utilizaci�n del ensayo Bethesda, en el que se usa una diluci�n en serie de plasma del paciente para determinar un t�tulo de inhibidor en unidades Bethesda, los inhibidores con un t�tulo <5 UB se denominan inhibidores de baja respuesta a pesar de infusiones repetidas de factor e inhibidores de ≥5 UB /ml se considera de alta respuesta incluso si despu�s es indetectable por falta de reexposici�n. (5) (13)

Tratamiento para el paciente con inhibidores

En el momento cuando se detecta la presencia de inhibidores es importante establecer un plan de manejo para una atenci�n adecuada del paciente. Lo primero que se debe realizar es determinar el t�tulo del inhibidor y clasificarlo en Inhibidor de t�tulos bajos (ITB) o Inhibidor de t�tulos altos (ITA) ya que el tratamiento depende de esta clasificaci�n. (9)

Inhibidores de t�tulos bajos

Muchas veces pueden ser transitorios y desaparecer de una manera espont�nea y sin tratamiento despu�s de seis meses a la detecci�n inicial a pesar de una continua exposici�n al factor, en este caso no habr�a la necesidad de intentar erradicar los inhibidores. Sin embargo, estos pacientes requieren estrecha vigilancia cada 2 a 4 semanas a trav�s de pruebas de Bethesda ya que la situaci�n podr�a convertirse en Inhibidores de t�tulos altos.

La terapia de reemplazo de factor a dosis altas (3 veces m�s elevadas) se puede seguir utilizando en ITB. Cuando se presentan hemorragias y se brinda tratamiento con reemplazo de factor se debe vigilar rigurosamente los niveles de factor ya que puede darse el caso de que se eleven los t�tulos de inhibidor despu�s de la exposici�n. (9)

El FVIII recombinante porcino podr�a estar disponible para Hemofilia A e ITB ya que puede evitar a los inhibidores, en �l se ha eliminado el dominio B y no es inactivado o destruido tan r�pido como el rFVIII humano. La dosis inicial es de 200 UI-Kg de rFVIII porcino con dosis subsecuentes de acuerdo con los niveles plasm�ticos de factor 8 o de la respuesta cl�nica del paciente, en algunos casos se manifiestan anticuerpos rFVIII porcino despu�s de algunos d�as de tratamiento por lo que dejan de responder al mismo. (9)

Inhibidores de t�tulos altos

Los inhibidores de t�tulos altos son persistentes y hacen que los afectados sean resistentes a los concentrados de factor por lo que se debe cambiar el tratamiento mediante el uso de agentes de desv�o o puente o bypass, siendo estos: FVII recombinante activado rFVIIa, concentrados de complejo de protrombina activada (CCPA) que se utilizan para la prevenci�n y tratamiento de hemorragias. (Los inhibidores en la hemofilia: informaci�n b�sica)

Lo que se debe realizar en primera instancia es evitar mayor exposici�n al FVIII hasta que se inicie la inducci�n de la inmunotolerancia lo que hace que el sistema inmunol�gico reciba menos estimulaci�n y producir� menos inhibidores. Para tratar hemorragias en estos pacientes se debe tomar en cuenta el nivel del inhibidor, gravedad de la hemorragia y la respuesta del tratamiento anterior. (9)

Las hemorragias menores se pueden controlar con medidas hemost�ticas locales, cuando esto no funciona o las medidas son inadecuadas entonces son necesarios el uso de agentes de desv�o. (9)

Tratamiento para episodios hemorr�gicos en pacientes con hemofilia e inhibidor

El tratamiento para los episodios hemorr�gicos en personas que han desarrollado inhibidores se centra en la administraci�n de los llamados baip�s.

Depende de la localizaci�n y la gravedad del sangrado, del t�tulo, las caracter�sticas del inhibidor y la experiencia que tenga el paciente con el tratamiento baip�s utilizado en ocasiones previas.

Se puede administrar una terapia con productor de reemplazo del factor VIII o factor IX en pacientes con inhibidores de baja respuesta y bajos t�tulos (< 5 UB) siempre y cuando se realice una monitorizaci�n estricta de los niveles alcanzados, cuando no sea controlado el problema en este caso las hemorragias se utilizara agentes baip�s. (14)

En un paciente con t�tulo de inhibidores ≥5 y sangrado grave con necesidad de una cirug�a mayor se utiliza un producto de derivaci�n, el cual contiene una forma activada de un factor de coagulaci�n como el VIIa que puede activar directamente al X evitando los factores VIII y IX. (5)

Se sugiere precauci�n al combinar acido tranex�mico (antifibrinolitico) + agentes de derivaci�n ya que se puede manifestar eventos tromboemb�licos fatales, en algunos tipos de hemorragia y en caso de ser requerido se puede utilizar acido tranex�mico con agentes de derivaci�n. (15)

Cuando se de una emergencia y el paciente este recibiendo infusiones de factor y el nivel de actividad del mismo no aumenta una hora despu�s y el sangrado no cesa y adem�s no se conoce el nivel de actividad o t�tulo de inhibidor, este paciente debe ser tratado como si tuviera un t�tulo alto o inhibidor de alta respuesta hasta que se pueda realizar la prueba a trav�s del ensayo Bethesda. Las advertencias que se deben tomar en cuenta es que el paciente este diagnosticado correctamente con Hemofilia A o B, el factor de infusi�n fue el adecuado, no hay contaminaci�n de heparina en la muestra. (5)

En los pacientes con alto t�tulo de inhibidor (> 5 UB) se utilizar�n los agentes baip�s para controlar las hemorragias agudas o la hemostasia dentro de una cirug�a. Los agentes baip�s utilizados actualmente son el Concentrado de complejo de protrombina activada CCPa (FEIBA) y el rFVIIa (NovoSeven), en un estudio en el que se compar� los dos medicamentos en pacientes hemof�licos con presentaci�n de inhibidores mayor a dos a�os, se evidencio eficacia de 80-90%.� (14)

�La dosis de CCPa es de 50- 100 UI/Kg cada 8 a 12 horas dependiendo de la gravedad y la localizaci�n del sangrado, no alcanzar dosis mayores a 200 UI/Kg/d�a. (libro hemofilia completo). La dosis se ajusta en relaci�n con la respuesta cl�nica y se continua durante 48 a 72 horas para hemorragias graves o cirug�a mayor, despu�s se ir� reduciendo gradualmente. (5)

En cuanto a rFVIIa (NovoSeven) la vida media es m�s corta por lo que se debe administrar con mayor frecuencia, la dosis recomendada es de 90-120 �g/kg cada 1 a 3 horas, en ni�os dosis entre 150-300 �g/kg, controla la hemorragia ya que genera mayor trombina y estabilidad del co�gulo. En el caso de que en monoterapia no se controle la hemorragia existe evidencia que avale el uso asociado de ambos medicamentos con monitorizaci�n del paciente y en hospitalizaci�n. (14)

SevenFact: producto autorizado en 2020 del factor VIIa, se dosifica en personas mayores de 12 a�os en sangrado severo 225 mcg/kg, seguidos si es necesario seis horas m�s tarde con 75 mcg/kg cada 2 horas. Y en sangrado leve a moderado 75 mcg/kg repetidos cada tres horas hasta que se logre la hemostasia o una dosis inicial de 225 mcg/kg, seguida si es necesario despu�s de 9 horas m�s tarde con dosis adicionales de 75 mcg/kg cada tres horas seg�n sea necesario. No se utiliza en ni�os menores a 12 a�os. (5)

Factor VIII porcino recombinante (Hemofilia A): es una opci�n para pacientes afectados con Hemofilia A y un inhibidor de t�tulo alto, inicialmente se cre� para el tratamiento con autoanticuerpos contra el factor VIII end�geno. Logra hemostasia con una actividad cruzada disminuida a los anticuerpos neutralizantes contra el factor VIII humano. Se reserva para cuando hay hemorragias potencialmente mortales o que amenazan una extremidad que no puede ser controlado mediante un agente Baip�s o de derivaci�n.(5) Cuando se considera al rpFVIII como tratamiento se debe cuantificar el t�tulo de inhibidor del FVIII, se realiza de la misma forma que el ensayo Bethesda, pero se utiliza rpFVIII en lugar de plasma. (15)

Plasmaf�resis: se utiliza en el caso en el que los pacientes presenten un alto t�tulo de inhibidor y se requiera reducirlo de forma aguda y as� permitir el uso transitorio del factor de reemplazo. Se reserva para individuos con hemorragia potencialmente mortal o que amenaza a una extremidad y en quienes la terapia de baip�s no ha sido efectiva o el factor VIII porcino no est� disponible. (5)

Infusi�n de factor a dosis alta: es una opci�n para un individuo que manifieste una hemorragia e inhibidor, se trata de administrar una infusi�n de factor a dosis alta, puede ser eficaz en personas afectadas con Hemofilia A y B y un t�tulo bajo de inhibidor siempre que no se genere una reacci�n a la infusi�n del factor de reemplazo tambi�n se puede utilizar en personas con inhibidores de alta respuesta pero que en la actualidad tienen un t�tulo bajo debido a plasmaf�resis. (5)

Rituximab: la terapia de segunda l�nea para la eliminaci�n de inhibidores se ha recomendado a�os atr�s en gu�as internacionales como la AHA 2009. Este medicamento es utilizado tambi�n en enfermedades como: linfoma no Hodgkin, artritis reumatoide, trombocitopenia inmunitaria. Se sugiere una dosis de 375 mg/m2 semanalmente durante un m�ximo de cuatro grados. Se sugiere agregar Rituximab a la terapia inmunosupresora de primera l�nea en pacientes con mal pron�stico.

Se puede combinar corticosteroides con Rituximab o agente citot�xico en terapia de primera l�nea cuando los pacientes presentan FIVIII menor a 1 UI/dL o un t�tulo de inhibidor > 20 UB (15)

Corticosteroides: en los pacientes con FVIII mayor o igual a 1% e inhibidor menor o igual a 20 UB se utiliza esteroides durante 3 a 4 semanas solos sin combinaci�n ya que el beneficio de reg�menes m�s intensos es incierto y el riesgo de complicaciones infecciosas es alto superando incluso el riesgo de hemorragia. Se indica prednisolona o prednisona a una dosis de 1 mg/kg/ d�a por v�a oral durante un m�ximo de 4 a 6 semanas (seguida de una abstinencia progresiva) (15)

Terapia de reemplazo sin factores en el tratamiento de la hemofilia con inhibidores

Los pacientes que se beneficiaran de un tratamiento sin factor son aquellos que son dif�ciles de tratar, los que se han sometido a inducci�n de tolerancia inmunol�gica sin respuesta favorable, los afectados por dificultad en acceso venoso y hemorragias frecuentes y los ni�os con Hemofilia A e inhibidores de t�tulo alto que desarrollaron recientemente.

Los pacientes que reciben profilaxis con Emicizumab necesitaran soporte hemost�tico adicional en cirug�as mayores, pero en las cirug�as menores se ha demostrado en la mayor�a de los estudios ya realizados que no se ha necesitado.

Para procedimientos orales y dentales los antifibrinol�ticos son utilizados y pueden ser suficientes para lo antes mencionado. En pacientes con t�tulo de inhibidor bajo el FVIII es eficaz para hemorragias quir�rgicas. Para el tratamiento complementario se recomienda rFVIIA en los pacientes tratados con Emicizumab en dosis est�ndar, pero si existe una falta de respuesta se utiliza Concentrado de complejo de protrombina activada derivada del plasma (pd- aPCC) a 50 U/kg al d�a y no exceder las 100 U/kg, adem�s deben ser monitoreados, tambi�n se�alan que el �cido tranex�mico se puede utilizar para hemorragias por cirug�as orales en mucosas.

Emicizumab puede ser suficiente como monoterapia para hemorragias intermenstruales y prevenci�n en cirug�a, pero tambi�n se utiliza el agente de derivaci�n rFVIIa como complemento al uso de este tratamiento.

El FVIII se puede utilizar para hemorragias muy graves en pacientes con t�tulo de inhibidor bajo hasta que se produzca un aumento anamn�sico en los niveles del inhibidor. Si no existe otra alternativa se utilizar� pd-aPPC a dosis bajas menos a 100 U/kg/d�a bajo supervisi�n ya que se pueden manifestar eventos tromb�ticos. (16)

Se debe evitar la terapia dual o secuencial con rFVIIa y pd-aPPC en pacientes que recieben profilaxis con Emicizumab. (14) (17)

 

 

Terapia de inducci�n de tolerancia inmune

La eliminaci�n del inhibidor a trav�s de esta terapia ha mostrado �xito en un 70-80% en los pacientes que presentan Hemofilia A grave, pero en la leve y moderada la respuesta puede ser menos favorable, por lo tanto, en estos pacientes con inhibidores persistentes de baja respuesta se sugiere este tratamiento. Se considera ITI exitosa cuando se realiza la prueba Bethesda y se mantiene negativo y existe una recuperaci�n del factor mayor a 66% y una vida media mayor a 6 horas de los concentrados de factores de coagulaci�n de FVIII, des pues de esto ya se puede iniciar o reanudar una profilaxis con FVIII. (18)

En las personas en quienes la presencia de inhibidores no cede y que fallan en la terapia inmunol�gica o que nunca se sometieron a la misma se recomienda el uso de Emicizumab como profilaxis ya que es m�s eficaz en prevenci�n de hemorragias y m�s f�cil de aplicar por v�a subcut�nea y cada semana. (18)

Tratamiento en pacientes con hemofilia B e inhibidor

El tratamiento debe ser individual para cada paciente, se puede administrar concentrados de FIX en pacientes que tienen t�tulo bajo de inhibidor y fenotipo no al�rgico. Se utilizan tambi�n los agentes bypass en aquellos que responden favorablemente, pero en presencia de reacciones al�rgicas se sugiere el uso de FVIIar ya que el complejo protromb�nico activado (CCPa) puede causar respuesta amn�sica. Entre los agentes bypass utilizados en esta patolog�a y como alternativa se encuentran los agentes TEFI Concizumab (14), que es una t�cnica profil�ctica subcut�nea para la hemofilia, que se une al dominio Kunitz-2 del inhibidor de la v�a del factor tisular (TFPI) una de las mol�culas que contribuyen a la regulaci�n a la baja de la coagulaci�n, logrando as� la hemostasia (19)

En cirug�as menores como mayores est� contraindicado la realizaci�n de anestesia epidural y espinal, t�cnicas de bloqueo completo, antiinflamatorios no esteroideos e inyecciones intramusculares, en ausencia factores de riesgo tromb�tico se podr�a utilizar antifibrinol�ticos. (14)

 

Conclusiones

• El manejo de hemofilia con inhibidor es un proceso dif�cil para las personas afectadas ya que los inhibidores que ha desarrollado el factor se unen a ep�topos funcionales en los dominios A2, C1 y C2 del factor proteico lo que crea una interferencia en la funci�n del factor que se infunde como tratamiento. Por lo que para dar tratarlo adecuadamente se debe valorar y determinar la circunstancia en la que se encuentre el paciente como hemorragias, cirug�as mayores y menores y sobre todo en relaci�n a la concentraci�n de t�tulos de inhibidores.
• En los inhibidores de t�tulos bajos en el caso que no desaparezcan de forma espont�nea se puede utilizar la terapia de reemplazo de factor a dosis altas vigilando que no se eleven los t�tulos del inhibidor despu�s de la exposici�n.
• En los inhibidores de t�tulos altos y en episodios hemorr�gicos est�n disponible los agentes de desvi� o bypass como: FVII recombinante activado rFVIIa, concentrados de complejo de protrombina activada (CCPA) utilizados principalmente para la prevenci�n y tratamiento de hemorragias.
• En casos de emergencia en el que el paciente este recibiendo infusiones de factor y el nivel de actividad del mismo no aumenta en una hora despu�s, el sangrado no para y adem�s no se conoce el nivel de actividad o t�tulo de inhibidor, este paciente debe ser tratado como si tuviera un t�tulo alto o inhibidor de alta respuesta hasta que se pueda realizar la prueba a trav�s del ensayo Bethesda.
• El uso de Rituximab ha sido indicado como segunda l�nea desde a�os atr�s, incluso utilizado en otras patolog�as, en la actualidad la sugerencia es que se a�ada a la terapia inmunosupresora de primera l�nea en pacientes con mal pron�stico.
• En relaci�n a la terapia de reemplazo sin factores se encuentra Emicizumab la cual es utilizada como profilaxis y muchas de las veces necesita soporte de otras opciones sobre todo en cirug�as mayores, para cirug�as menores, hemorragias intermenstruales, prevenci�n en cirug�a, etc.

 

Financiamiento

Fondos propios

 

Conflicto de intereses

Los autores declaramos ning�n conflicto de inter�s.

 

 

Referencias �

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� 2022 por los autores. Este art�culo es de acceso abierto y distribuido seg�n los t�rminos y condiciones de la licencia Creative Commons Atribuci�n-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0)

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