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Marcadores bioqu�micos para detecci�n temprana de lesi�n renal en pacientes con diabetes mellitus tipo 2

 

Biochemical markers for early detection of kidney injury in patients with type 2 diabetes mellitus

 

Marcadores bioqu�micos para detec��o precoce de les�o renal em pacientes com diabetes mellitus tipo 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: karla.silva.18@est.ucacue.edu.ec

 

 

Ciencias de la Salud ���

Art�culo de Revisi�n

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* Recibido: 23 de abril de 2022 *Aceptado: 12 de mayo de 2022 * Publicado: 22 de junio de 2022

 

1. Bioqu�mica farmac�utica, Estudiante de la Universidad Cat�lica de Cuenca, Programa de Maestr�a en Diagnostico de Laboratorio Cl�nico y Molecular, Azuay, Ecuador.
2. Especialista en Inmunolog�a, M�dico Cirujano, Docente Universidad Cat�lica de Cuenca, Azuay, Ecuador.
3. Doctora en Ciencias de la Salud, Docente Universidad Cat�lica de Cuenca. Azuay, Ecuador.

Resumen

La diabetes mellitus tipo 2 constituye un problema de salud p�blica, que por su prevalencia se convierte en una enfermedad pand�mica, que acarrea varias complicaciones como; ceguera, insuficiencia cardiaca, derrame cerebral, y la insuficiencia renal. La informaci�n que se dispone sobre la diabetes en relaci�n con el manejo cl�nico y la detecci�n temprana de lesi�n renal no se precisa en la actualidad. Por tal raz�n, el objetivo fundamental de esta investigaci�n es analizar los marcadores bioqu�micos de lesi�n renal para una detecci�n precoz del deterioro de la funci�n renal en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, con el fin de realizar intervenciones m�s oportunas que mejoren el curso cl�nico de la enfermedad.� Se realiz� una revisi�n sistem�tica en las bases: Science Direct, Scielo y Pubmed; utilizando los descriptores: �marcadores de da�o renal �nefropat�a diab�tica� y �Diabetes�. La b�squeda se restringi� a art�culos originales de texto completo en espa�ol, ingl�s y portugu�s, entre 2010 y 2021. Se identificaron 2011 art�culos, luego de aplicar las fases de an�lisis, se seleccionaron 16 art�culos para la revisi�n, cada uno con su marcador espec�fico para la poblaci�n estudiada y su respectiva curva ROC. Se concluy� que los marcadores estudiados proporcionan resultados prometedores para el diagn�stico temprano del desarrollo de la nefropat�a diab�tica, ya que por la medida del grado de da�o renal se correlaciona de manera significativa con la albuminuria y la tasa de filtrado glomerular, siendo buenos predictores de enfermedades y complicaciones renales futuras.

Palabras Clave: Marcadores; insuficiencia renal; diabetes; nefropat�a diab�tica.

 

Abstract

Type 2 diabetes mellitus is a public health problem, which due to its prevalence becomes a pandemic disease, which leads to several complications such as; blindness, heart failure, stroke, and kidney failure. The information that is available on diabetes in relation to clinical management and early detection of kidney injury is currently not accurate. Therefore, the fundamental objective of this research is to analyze the biochemical markers of kidney injury for early detection of impaired kidney function in patients with type 2 diabetes mellitus, in order to carry out more timely interventions that improve the clinical course of the disease. A systematic review was carried out in the bases: Science Direct, Scielo and PubMed; using the descriptors: �renal damage markers �diabetic nephropathy� and �Diabetes�. The search was restricted to original full-text articles in Spanish, English and Portuguese, between 2010 and 2021. 2011 articles were identified, after applying the analysis phases, 16 articles were selected for the review, each with its specific marker for the population studied and its respective ROC curve. It was concluded that the reliable markers studied have promising results for the early diagnosis of the development of diabetic nephropathy, since by measuring the degree of kidney damage it correlates significantly with albuminuria and the glomerular filtration rate, being good predictors of diseases. and future kidney complications.

Keywords: Markers; renal insufficiency; diabetes; diabetic nephropathy.

Keywords: Marcadores; insuficiencia renal; diabetes; nefropat�a diab�tica.

 

Resumo

O diabetes mellitus tipo 2 � um problema de sa�de p�blica, que devido a sua preval�ncia torna-se uma doen�a pand�mica, o que acarreta diversas complica��es como; cegueira, insufici�ncia card�aca, acidente vascular cerebral e insufici�ncia renal. As informa��es dispon�veis sobre diabetes em rela��o ao manejo cl�nico e detec��o precoce da les�o renal n�o s�o precisas atualmente. Por tal raz�n, el objetivo fundamental de esta investigaci�n es analizar los marcadores bioqu�micos de lesi�n renal para una detecci�n precoz del deterioro de la funci�n renal en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, con el fin de realizar intervenciones m�s oportunas que mejoren el curso cl�nico de a doen�a. Foi realizada uma revis�o sistem�tica nas bases: Science Direct, Scielo e Pubmed; utilizando os descritores: �marcadores de dano renal �nefropatia diab�tica� e �Diabetes�. A busca foi restrita a artigos originais em texto completo em espanhol, ingl�s e portugu�s, entre 2010 e 2021. Foram identificados 2011 artigos, ap�s a aplica��o das fases de an�lise, 16 artigos foram selecionados para a revis�o, cada um com seu marcador espec�fico para a popula��o estudada e sua respectiva curva ROC. Concluiu-se que os marcadores estudados fornecem resultados promissores para o diagn�stico precoce do desenvolvimento da nefropatia diab�tica, pois ao medir o grau de les�o renal correlaciona-se significativamente com a albumin�ria e a taxa de filtra��o glomerular, sendo bons preditores de doen�as e complica��es renais futuras.

Palavras-chave: Marcadores; insufici�ncia renal; diabetes; nefropatia diab�tica.

 

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Introducci�n

La diabetes es una enfermedad cr�nica que aparece cuando el p�ncreas no secreta suficiente insulina o cuando el organismo no utiliza eficazmente la insulina que produce. Se considera una de las cuatro enfermedades no transmisibles (ENT) m�s importantes seg�n la Organizaci�n Mundial de la Salud (OMS)(1).

Las personas diab�ticas son mayoritariamente diagnosticadas con Diabetes Mellitus tipo ll, que, se asocia a factores, como el exceso de peso y a la falta de actividad f�sica. Claramente representa un problema de salud p�blica con prevalencia entre 4,7% y 8,5% a nivel mundial. Se asocia con da�o, disfunci�n e insuficiencia a largo plazo de diferentes �rganos, especialmente los ojos, los ri�ones, los nervios, el coraz�n y los vasos sangu�neos; por lo que se considera la principal causa de mortalidad en el mundo (2).

Dicha enfermedad multisist�mica, afecta directamente al ri��n de forma cr�nica e irreversible. La poblaci�n adulta se ve afectada en un 10%, siendo 25 veces el riesgo relativo de insuficiencia renal en pacientes diab�ticos y la principal etiolog�a de enfermedad renal cr�nica (ERC) (3,4). La ERC es el da�o estructural del ri��n que es evidenciado por marcadores de da�o renal. Se estratifica en cinco grados que permiten identificar a pacientes con ERC desde sus estadios m�s precoces (4).

La enfermedad renal est� ampliamente asociada a enfermedades cr�nicas con altas tasas de prevalencia. En Ecuador, la mortalidad por ERC alcanza niveles entre el 6 % y 7 %, siendo el 30% de los casos de ERC por causas relacionadas a diabetes mellitus. Actualmente cada vez es mayor la necesidad de recurrir a procedimientos de di�lisis y/o trasplantes renales, por lo que el identificar de manera temprana el deterioro de la funci�n renal es crucial en los pacientes diab�ticos (5).

En este contexto resulta de gran relevancia identificar los marcadores bioqu�micos que sirvan para diagnosticar la aparici�n de enfermedad renal cr�nica en el paciente diab�tico ya que es uno de los campos de investigaci�n de gran importancia. Adem�s de poder centrarse en dar un valor a�adido al abordaje de la enfermedad renal, ya que actualmente no se precisa un enfoque prioritario del manejo de la enfermedad en una actitud preventiva que ayude y mejore la calidad de vida de estos pacientes (6).

Estudios muestran marcadores bioqu�micos cl�sicos y nuevos de detecci�n temprana de la enfermedad renal, en la que destaca el trabajo del perfilado prote�mico de la autora Niewczas. Se eval�a 17 prote�nas inflamatorias en pacientes diab�ticos, donde el 35% de estos marcadores son interleucinas, siendo relevantes en el diagn�stico, predicci�n y progresi�n de la enfermedad renal (ER) (7).

Por otra parte, un estudio retrospectivo demuestra que la micro albuminuria en pacientes diab�ticos act�a como marcador predictivo de ER y sus complicaciones, adem�s de que se correlaciona con el tiempo de evoluci�n y el control metab�lico del paciente (8). En Manta, Ecuador, voluntarios de la Asociaci�n de Diab�ticos proponen el uso de la Cistat�na C como prueba de rutina para evaluar la funci�n renal en pacientes diab�ticos� tipo 2 �(9). La Cistat�na C en los �ltimos a�os se ha manifestado como un marcador sensible y superior a la creatinina, por lo que el estudio de Arrazola indica que la Cistat�na C es �til y eficaz como marcador precoz de da�o renal en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2, aun cuando pudiese existir comorbilidades y complicaciones de la diabetes (10).

Otros marcadores como la Lipocalina asociada a la gelatinasa de neutr�filo (NGAL), determinan la detecci�n renal subcl�nica, KIM 1 y IGFBP7 demuestran ser biomarcadores tempranos de lesi�n renal, teniendo potencial en la predicci�n del resultado renal a largo plazo siendo preferidos en aplicaci�n cl�nica y en procesos cr�nicos (11�13).

Si bien es cierto, los marcadores convencionales s�ricos y urinarios como; creatinina, urea, alb�mina, entre otros que est�n actualmente en uso han demostrado que no son sensibles ni espec�ficos para la detecci�n temprana de da�o renal. Se necesita consensuar m�todos y par�metros de intervenci�n que permitan reducir las fatales consecuencias que la insuficiencia renal cr�nica (IRC) pueda tener sobre los pacientes diab�ticos (14).

Por esta raz�n la pregunta de investigaci�n es: �Cu�les son los biomarcadores que permiten una detecci�n temprana de da�o renal y son capaces de ofrecer un diagn�stico precoz en pacientes diab�ticos?

Esta revisi�n tiene como objetivo analizar los marcadores bioqu�micos de lesi�n renal para una detecci�n precoz del deterioro de la funci�n renal en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, con el fin de realizar intervenciones m�s oportunas que mejoren el curso cl�nico de esta enfermedad.�

 

 

 

 

M�todo

Criterios de selecci�n

Se realiz� una revisi�n sistem�tica documental, para lo cual se recopilaron en las bases digitales: PubMed, ScieLO, Science Direct, eligiendo art�culos originales, que informaron sobre los marcadores bioqu�micos para detecci�n temprana de lesi�n renal en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Esta revisi�n sistem�tica se realiz�, planific� y se inform� de conformidad con los est�ndares de calidad para revisiones sistem�ticas. Para formular la pregunta de investigaci�n se utiliz� la estrategia PICO. Para la inclusi�n y exclusi�n, los estudios fueron evaluados con el m�todo PRISMA, mediante un flujograma que presenta la identificaci�n, cribado, elegibilidad, y selecci�n de cada uno (15).

 

Estrategia de b�squeda

La estrategia de b�squeda se limit� para los art�culos originales de texto completo en idioma espa�ol, ingl�s y portugu�s comprendido entre los a�os 2010 al 2021.

Los t�rminos de b�squeda que se utilizaron en la redacci�n fueron verificados con los descriptores MESH y DeCS, y fueron: �biomarcadores renales� y �diabetes�, �nuevos marcadores renales� y �diabetes mellitus�, �biomarcadores de insuficiencia renal� y �diabetes�, �nefropat�a diab�tica� y �marcadores renales� en ingl�s fueron �biomarkers kidney� and �diabetes�, �new kidney markers� and �diabetes mellitus�, �biomarkers of kidney failure� and �diabetes�, �kidney markers� and �nephropathy diabetic.

 

Criterios de inclusi�n y exclusi�n

Se incluyeron trabajos con los siguientes criterios: ensayos controlados aleatorios, en personas diab�ticas, tener reporte de biomarcador de da�o renal en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. �Se evaluaron los marcadores de �resultado de inter�s�: convencionales y actuales. Se tomaron en consideraci�n estudios de dise�o observacional, como transversal, de casos controlados o de cohorte a nivel mundial. Adem�s, se incluyeron aquellos estudios con reporte del marcador su sensibilidad y efectividad de acuerdo con la detecci�n precoz de da�o renal. Se excluyeron los art�culos realizados en personas no diab�ticas o con diabetes tipo 1, estudios en cualquier otro idioma que no sea espa�ol, ingl�s o portugu�s y art�culos de revisi�n sistem�tica, narrativa o meta an�lisis.�

 

Extracci�n y an�lisis de datos

Los art�culos seleccionados se identificaron mediante el an�lisis de los t�tulos, a�o, res�menes, discusi�n y conclusiones. Los estudios elegibles se evaluaron de acuerdo con: el n�mero de participantes, el dise�o del estudio, edad, el grado de da�o renal, la sensibilidad y efectividad del marcador renal.

Los biomarcadores registrados se estandarizaron seg�n los resultados de estudios de manera comparativa reflejando el reporte del biomarcador, el grado de da�o renal, la sensibilidad y efectividad del biomarcador en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

 

Evaluaci�n de calidad de los art�culos

Los estudios fueron evaluados con la utilizaci�n de la herramienta Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2 (QUADAS-2), para evaluar el est�ndar y riesgo de sesgo de revisiones sistem�ticas de estudios de precisi�n diagnostica. La misma consta de cuatro dominios a evaluarse, partiendo de preguntas que permiten al revisor evaluar si existe riesgo de sesgo con respecto a cada uno de los dominios, as� mismo medir la aplicabilidad del estudio (16).

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Resultados �

Para evaluar los biomarcadores de progresi�n renal en la poblaci�n con diabetes mellitus tipo 2, mostrar sus limitaciones, el grado de da�o renal, la sensibilidad y especificidad de la utilidad diagnostica, se usaron t�rminos generales y amplios de b�squeda (biomarcadores renales, biomarcadores y nefropat�a diab�tica). Se localizaron 2011 art�culos que fueron evaluados. Al revisar los t�tulos y res�menes, seleccionamos 74 art�culos, se eliminaron los duplicados, obteniendo 60 para el an�lisis. Despu�s de aplicar los criterios de inclusi�n y exclusi�n, se asignaron 32 art�culos para revisi�n detallada del texto completo, seleccionando 16 art�culos para la extracci�n y an�lisis de datos. Ver

 

 

Figura 1.- Diagrama de flujo de la revisi�n sistem�tica de la literatura seg�n PRISMA.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Las caracter�sticas principales de los art�culos incluidos en esta revisi�n se muestran en la Tabla 1. Se detallan las principales variables dependientes de los resultados de la investigaci�n en forma de biomarcadores de da�o renal en suero, plasma u orina y se presentan en orden descendente seg�n el grado de da�o renal, sensibilidad y especificidad.

El mayor n�mero de publicaciones halladas provienen de Europa (17�21) �y Estados Unidos (22,23), pa�ses de Ocean�a (24,25), �frica (26�28) y Asia (29,30) en diferentes pa�ses como Irlanda, Alemania, Reino Unido, Espa�a, aportan tambi�n importantes estudios mientras que, en Am�rica Latina se encontraron publicaciones procedentes de Brasil (31) y Cuba (32).

La muestra m�s peque�a fue de 48 pacientes diab�ticos, mientras que la mayor fue de 432 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, con edad media comprendida de 60 a�os (rango, 40 a 82 a�os).� Los estudios incluidos ten�an un dise�o de cohorte transversal, comparativo, prospectivo y casos de control.

 

 

Tabla 2.- Caracter�sticas principales de los estudios.

 

TE: Tipo de Estudio; TM: Tama�o de la Muestra; LB: Liquido biol�gico.

Los participantes incluidos en los estudios seleccionados presentaban un grado de da�o renal el cual fue medido seg�n la evaluaci�n de la tasa de filtrado glomerular (GFR) y la relaci�n albumina/creatinina (UACR). Dentro de los estudios la medida del biomarcador fue la diferencia media que compar� el biomarcador en los pacientes con normo albuminuria, macro albuminuria y micro albuminuria en presencia diabetes mellitus tipo 2, adem�s de presentar el nivel diagnostico por la sensibilidad y especificidad de cada marcador. La tabla 2 resume los aspectos claves de cada art�culo incluido en esta revisi�n.

 

Tabla 2.- Biomarcador, caracter�sticas, grado de da�o renal, sensibilidad y especificidad de los marcadores analizados.

AUTOR Y A�O	BM	CDM	TGF	UACR	S%	E%
Tsai et al.,(24) 2020	FABP1 y FABP2	FABP1������� normo albuminuria�� 27.6 (20.8-39.6) micro albuminuria�� 32.6 (26.2-46.6) 0.001 FABP2;�������� normo albuminuria������ 1.8 (1.2-2.4) micro albuminuria�������� 2.0 (1.4-3.0)	normo albuminuria 82,8�19,9 72, micro albuminuria 7�18,9 , nefropat�a 52,7�27,3	normo albuminuria� 5.1 (1.6-13.4) micro albuminuria 63.3 (42.9-97.7) nefropat�a������� 799.4 (432.8-1114.6)	FABP1. 75,3 % FABP2 48,2 %	FABP1. �75,6 %. FABP2. 85,6 %
Najafi et al., (29) 2021	s-NGAL u-NGAL	Sin datos mostrados	Sin datos mostrados	Sin datos mostrados	s-NGAL 26% u-NGAL 60%;	s-NGAL 98% u-NGAL 79%;
Chou et al., (25) 2018	Tript�fano	E1 53,1 � 7,9������ E2; 51,0 � 9,5 E3;46,9 � 15,1 E4;47,1 � 16,1 E5; 26,0 � 1,3	Estadio 1 115 � 19 Estadio 2� 73 � 8 Estadio 3���������� 44 � 8 Estadio 4����������� 25 � 8 Estadio 5 11 � 2	Estadio 1; 185,5 � 588, Estadio 2 3 735,1 � 2282, Estadio 3; 4794,8 � 1380 Estadio 4 21.340,3 � 1972 Estadio 5 72.600,4 � 843,8	Tript�fano 56,6%	Tript�fano 87%
Banco Satirapoj et al.,(22) 2015	Periostina	normo albuminuria [3,06 (IQR: 1,12, 6,77) ng/mgCr], micro albuminuria [8,71 (IQR: 5,09, 19,29) ng/mgCr] macro albuminuria [13,58 (IQR: 3,99, 16,19) )	control������������������ 100,08 � 12,98��� Normo albuminuria� 69,54 � 22,54 micro albuminuria� 69,94 � 28,32� macro albuminuria 45,96 �29,43	control�������������������� 4,45 (2.6,5.5)�� Normo albuminuria� 9,15 ( 4.3,17.9) micro albuminuria� 65.5(38.5,1.20)� macro albuminuria 458,7(332.2,507.7)	Sensibilidad 69,3 %	Especificidad 70,0 %
Gao P et al.,(20) 2018	mioinositol oxigenasa (MIOX)	sMiox (pg/ml)� MCD 197.8�64.0����� DT2�� 150.1�376.4 uMiox/orina Cr(pg/mg)������� MCD 2480�45.4����� DT2 654.1 �376,6	sanos��������������������� 112,9� 11,6������������������ normo albuminuria 109,4� 11,6������������������������������� micro albuminuria�� 108,3�10,3��������� macro albuminuria 85,3�10,4	sanos��������������������� 5.2(3.7,6.3)����������������� normo albuminuria 15,6(10.3,25.5)���������������������������� micro albuminuria�� 52.5.6(31.8,79.6)�������� macro albuminuria 52.5.6(31.8,79.6)	sMIOX� : sensibilidad 96,67% uMIOX: sensibilidad 93,33%;	sMIOX� : especificidad 86,67 % uMIOX:� especificidad 96,67%
Satirapoj� et al.,(27) 2016	UCCR, UANG, UKIM-1 y UNGAL,	UCCR (mcg/gm)����������������� Disminuci�n de la TFG < 25 % 3.01(1.04, 6.46)����������������� Disminuci�n de la TFG ≥ 25 % 7.52(4.74,10.27)��������������������������� UANG (mcg/gm)������������� Disminuci�n de la TFG < 25 %���������� 2.41(0.31,10.73)��������������� Disminuci�n de la TFG ≥ 25 % por a�o14.26(3.29,24.48)������������������������ UKIM-1 (ng/gm)������������ Disminuci�n de la TFG < 25 % 67.5 (32.1, 132.2) Disminuci�n de la TFG ≥ 25 % 133.1(81.9,255.6) UNGAL (ng/gm)������ �� Disminuci�n de la TFG < 25 %������������������������������ 751.3(413.9,1350.5) Disminuci�n de la TFG ≥ 25 % 1058.3(702.1,1693.3)���������������������������������	Todos los pacientes 49.88 � 29.71 Disminuci�n de la TFG < 25 % 51.98 � 29.36 Disminuci�n de la TFG ≥ 25 % 33.40 � 25.46	Todos los pacientes 887.0 � 210.8 Disminuci�n de la TFG < 25 % 742.6 � 210.3 Disminuci�n de la TFG ≥ 25 % 1885.4 � 214	UCCR 80,5% UANG 73,2 % UKIM-1 70,7% UNGAL 68,3%	UCCR 56,9 %, UANG 63,4 %, UKIM-1 63,4%, UNGAL 51,1%.
Żyłka et al.,(23) 2018	Cistatina C s�rica, sNGAL , uNGAL, uKIM-1 Transferrina en orina, ,IgG en orina, Uromodulina s�rica	Cistatina C s�rica, mg/l uACR < 30mg/g 0,86 (0,78�1,01) uACR 30-300 mg/g 1,15 (0,93�1,37) sNGAL uACR < 30 mg/g 53,8 (43,3�70,4)���������� uACR 30-300 mg/g������ 67,2 (61,0�103,1) uNGAL en orina/creatinina��������� ACR < 30 mg/g�������������� 9,02 (2,97�18,84)������ uACR 30-300 mg/g������ 35,1 (8,89�74,92) uKIM-1 uACR < 30 mg/g 0.73(0.32�1.54) uACR 30-300 mg/g 1.26 (0.73�2.92) Transferrina en orina uACR < 30 mg/g<2.17 uACR 30-300 mg/ <2.17 (<2.17�6.43) UIgG uACR < 30 mg/g <3.36 uACR 30-300 mg/ 5.88 (<3.36�12.60) Uromodilina serica uACR < 30 mg/g 127 (95�173) uACR 30-300 mg/ 100 (58�138)	Albuminuria normal/ligeramente aumentada: uACR < 30 mg/g 94(81-101) Albuminuria moderadamente aumentada: uACR 30-300 mg/g��������������������� 86 (72�97)	ACR aument� en 10 pacientes (34 %), con un aumento medio de 12,2 mg/g.  No observamos relaci�n entre la disminuci�n del FGe y el aumento de la albuminuria	Cistat�na C s�rica, mg/lS, 68% , NGAL s�rico, μ g/l 79%, NGAL en orina, μ g/l 80%, Orina KIM-1, μ g/l 79%, Transferrina en orina, mg/l 47%, IgG en orina, mg/l 74%, Uromodulina s�rica, μ g/l 95%	Cistatina C s�rica, mg/lS, 90% , NGAL s�rico, μ g/l 61%, NGAL en orina, μ g/l 61%, Orina KIM-1, μ g/l 51%, Transferrina en orina, mg/l 98%, IgG en orina, mg/l 93%, Uromodulina s�rica, μ g/l 43%
Li et al.,(28) 2019	uNGAL y RBP	Sin datos mostrados	Sin datos mostrados	Sin datos mostrados	uNGAL: 77,3%������������� RBP: 59,1%	uNGAL: 54,5% RBP: 78,8%
Kaul et al., (30) 2018	uNGAL -sNGAL	NGAL en suero������������� control 42,56 ng/mL (25,94-56,6)����������� Normo albuminuria 113,62 ng/mL (88,51-135,04) micro albuminuria 263,19 ng/mL (217,26-329,06) macro albuminuria 474,88 ng/mL (434,03-49,89) NGAL en orina control� 7.90ng/mL (5.5-13,18)����������� Norm albuminuria� 31.25 ng/mL (22,59-55.47)� micro albuminuria� 110.53� ng/mL (63.17-148.54)� macro albuminuria 352.93 ng/mL (166.18-410.25)	control�������������������������� 104,23(100,82-107,33)�� Normo albuminuria� 95,39 (89,58-103,54)������������� micro albuminuria� 88,26 (80,55-98,27)�������������� macro albuminuria 80,90 (75,35 -91,97)	control�������������������������� 13,5 (9-17,25) Normo albuminuria� 21(12,75-25)� micro albuminuria� 149)107-194)� macro albuminuria 553(486-632)	uNGAL sensibilidad 95.1%��������������� sNGAL 95.1%	uNGAL especificidad 100%���������������� sNGAL 100%
Fawzy and Abu AlSel et al., (26) 2018	VDBP	control������������������������������ 127.7 � 21.9 Normo albuminuria�� 193.1 � 141.0 micro albuminuria 820.4 � 402.8 macro albuminuria 1458.1 � 210	control������������������������������ 102.4 � 17.6 Normo albuminuria�� 111.2 � 36.6 micro albuminuria� 107.9 � 17.2 macro albuminuria 113.3 � 22.9	control������������������������������ 16.7 � 8.7 Normo albuminuria�� 10.5 � 7.8 micro albuminuria� 77.5 � 65.5 macro albuminuria 803.5 � 355	VDBP en orina sensibilidad del 98,8 %	VDBP en orina� especificidad del 80,0 %
Satirapoj et al., (21) 2018	UMCP-1 (Prote�na quimio atrayente de monocitos-1 )	Disminuci�n de la TFG < 25% por a�o�� 1,66 [1, 2,38] ng/mg���������� Disminuci�n de la TFG≥ 25% por a�o�������������������� 3,12 [2,17, 7,97]	Disminuci�n de la TFG < 25% por a�o������������ 51,9 � 27,6���������������� Disminuci�n de la TFG ≥ 25% por a�o�������������������� 36,4 � 27,4	Disminuci�n de la TFG < 25% por a�o������������ 49,7 [19,9, 261,3]����������� Disminuci�n de la TFG ≥ 25% por a�o�������������������� 673.4 [412.6, 2627.6]	UMCP-1 sensibilidad 75,7 %	UMCP1 especificidad 73,9 %
Elsheikh et al.,(31)� 2019	Zinco-alfa2-glicoproteina (ZAG)	ZAG urinario: (mg/g)���������������� grupo de control������ 26,91 � 2,41������� n normo albuminuria 36,86 � 3,76 micro albuminuria�� 46,09 � 2,31 macro albuminuria 56,73 � 2,62������������������� ZAG s�rica: (mg/l)� grupo de control������� 20,27 � 1,52�������������� normo albuminuria 24,55 � 1,68 micro albuminuria��������� 32,23 � 2,11� macro albuminuria 40,82 � 1,89	grupo de control����������� 108,73 � 7,11������������ normo albuminuria 124,09�11,23 micro albuminuria 98,86 � 3,85 macro albuminuria 82,36 � 4,87	grupo de control������������� 20,4 � 5,11������������ normo albuminuria 20,72 � 5,37 micro albuminuria� 77,74 � 28,93 macro albuminuria� 383,55 � 61,59	ZAG urinario:�� sensibilidad 98,5%���������������� ZAG s�rica 97 %	ZAG urinario�� especificidad 86,4% ZAG s�rica 72,7%
Garc�a et al.,(32) 2018	Cistatina c	normo albuminuria���� � 0,7 � 0,3��������� � micro albuminuria���������� � 11,8 � 0,7	normo albuminuria������ 85,2 � 18,9����������� micro albuminuria������������ 70,2 � 25,3	Albumina de 24H normo albuminuria� 11,4�6,5����������� micro albuminuria 155,6�105,6	Cistatina c sensibilidad (96,55 %)	Cistatina c especificidad (57,89 %)
Umapathy et al.,(17) 2018	YKL-40 (proteina1)	YKL-40����� controles sanos 2.7 (0.74-4.63)������������ DMT2���������������������������������� 4.0 (2.62-5.52)�������������������������������������� ND� 10.2 (4.1-36.4) Micro albuminuria 7.381 (4.09-12.79) macro albuminuria� 14.35 (5.1-36.36)	controles sanos 134.6�15.5������������ ������DMT2���������������� 94.3�14.1��������������������������������������� ND�������������������� 76.6�21.4 Micro albuminuria 82.4�16.6 macro albuminuria� 71.1�23.9*	datos no mostrados	sensibilidad del 58,8 %	especificidad del 95,9 %
Hussain et al.,(18)2020	Galectina-3 -GDF-15 (factor de diferenciaci�n de crecimiento)	Galectin-3 (ng/ml) ���������normo albuminuria������ 8.3 � 7.15������� micro albuminuria� 9.8 � 7.85�� macro albuminuria������ 15.1 � 12.19�������������� GDF-15 (pg/ml) ���normo albuminuria 750.3 � 377.80 micro albuminuria 1146.4 � 411.25 macro albuminuria 1289.1 � 521.78	Normo albuminuria����������� 84.0 � 26.31 micro albuminuria�������� 65.3 � 27.19 macro albuminuria������� 66.2 � 28.70	Normo albuminuria���������������� 16.5 � 4.52���� ����micro albuminuria������� 142.6 � 42.27 macro albuminuria�������� 330.1 � 33.62	galectina-3������� La sensibilidad 53% GDF-15 93%	galectina-3 especificidad 97% GDF-15 87%
Xie et al.,(19)2021	podocalicina	grupo de control���������� 0.59 (0.51, 1.56) normo albuminuria���������� 1.59 (0.96, 2.36) micro albuminuria������� 8.05 (3.71, 15.21)	grupo de control 93,32� �� 1,64���������� normo albuminuria���������� 86,23� �� 6,72 micro albuminuria������� 82,37� �� 5,72	grupo de control�� 4.57 (3.48, 5.33) normo albuminuria���������� 14.33 (9.70, 20.80)���������� micro albuminuria�������� 96.95 (80.30, 113.23)	sensibilidad 84%	especificidad �91%

 

BM: Biomarcador; CDM: Caracter�stica del biomarcador; TGF: taza de filtrado glomerular; UACR: relaci�n albumina/creatinina; %S: sensibilidad; %E: especificidad.

De los 16 art�culos incluidos, uno de ellos inform� sobre los marcadores FABP1 y FABP2 (24), los cuales usaron concentraciones plasm�ticas para su diagn�stico, adem�s de mostrar correlaci�n negativa con la TFGe y la alb�mina teniendo asociaci�n significativa con la nefropat�a diab�tica. Otros cinco (22,26�29) estudios hicieron referencia al potencial de NGAL como biomarcador de enfermedad renal; presentaron el nivel elevado de NGAL en suero y orina en pacientes DM2, correlacion�ndose con la gravedad de da�o renal y asoci�ndose con valores de albumina y eGFR. El estudio (28), tambi�n mostr� al marcador RBP con correlaci�n negativa respecto a eGFR.

Dos estudios (23,27) informaron sobre �el marcador KIM-1 los cuales tuvieron correlaci�n positiva con la albuminuria, de manera consistente en pacientes con DM2. As� mismo la investigaci�n demuestra que los marcadores tubulares de orina UCCR Y UANG fueron significativamente altos seg�n el grado de albuminuria con una alta disminuci�n de la TFG.

La cistatina C demostr� en su estudio (32), ser medida en pacientes con DM2 con albuminuria, presentando valores significativos en comparaci�n de los normoalbumin�ricos, y mostrando bajo valor de eGFR, adem�s el estudio (23), presento otros marcadores como IgG en orina, la transferrina, los cuales se correlacionaron con el control de la diabetes, disminuci�n de eGFR y al aumento uACR, siendo efectivos para el diagn�stico de la evoluci�n temprana de la enfermedad renal a diferencia de la uromodulina s�rica (sUMOD) que no presenta correlaci�n con la albumina y eGFR.

Por otra parte, los resultados de siete estudios (18�22,25,31), de diferentes biomarcadores demostraron que los niveles de tript�fano, periostina, UMCP-1, mioinositol oxigenasa (MIOX), galectina-3 y GDF-15, podocalicina y ZAG se correlacionaron significativamente la gran mayor�a con la disminuci�n de la TFG y los niveles de UACR.

En cambio, dos estudios diferentes (17,26), demostraron los niveles de YKL-40.  y VDBP como marcadores de aumento gradual, correlacionados de manera positiva con eGFR y como marcador temprano y bueno para la detecci�n temprana de enfermedad renal en pacientes con DM2.

Para establecer la sensibilidad y especificidad, los estudios usaron la Curva de Caracter�sticas Operativas del Receptor (ROC) como herramienta. Se hall� que la sensibilidad de los marcadores de detecci�n temprana de da�o renal de la mayor�a de los estudios fue superior al 50%, exceptuando tres art�culos (23,24,29) en los que se mostr� porcentajes menores. La especificidad de los marcadores de da�o renal en los art�culos revisados fue superior al 50% excepto en una investigaci�n (23).

La menor sensibilidad calculada fue de 26% encontrada en el marcador sNGAL el cual podr�a servir como prueba �til, no invasiva, y pr�ctica en la evaluaci�n de la detecci�n renal diab�tica, mientras que la m�s alta fue del 98.80% encontrada en el marcador uVDBP que en combinaci�n con otros biomarcadores convencionales ayudan a la predicci�n temprana de nefropat�a diab�tica. La especificidad m�s baja encontrada en los marcadores de da�o renal fue de 43% en el marcador Uromodulina s�rica, mientras que la m�s alta fue de 100% en el marcador de detecci�n de da�o renal uNGAL.

 

Evaluaci�n Quadas-2

Los resultados de la evaluaci�n Quadas -2 de los estudios revisados se muestran en el grafico 1.� Se evidencia que el 75 % de los estudios tuvo un riesgo de sesgo "bajo" con respecto a la selecci�n de pacientes, El cuarenta por ciento y el cincuenta por ciento de los estudios ten�an un riesgo de sesgo "poco claro" o "alto" con respecto al �ndice y los est�ndares de referencia, respectivamente. Esto se debi� a la falta de informaci�n sobre el cegamiento, los umbrales y el orden en que se evaluaron. Y un cincuenta por ciento de los estudios tuvo un riesgo de sesgo "poco claro" o "alto" con respecto al flujo de pacientes.

Gr�fico 1.- Porcentaje de estudios con diversos grados de sesgo para cada uno de los cuatro dominios de QUADAS-2.

 

Discusi�n

La nefropat�a diab�tica es una de las causas principales de mortalidad y morbilidad de enfermedad renal diab�tica que afecta a pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y 2. Actualmente gracias a marcadores convencionales o el patr�n de oro se evidencia a la relaci�n albumina / creatinina uACR y tasa de filtraci�n glomerular (TFG) como �tiles en el diagn�stico y control de la enfermedad renal diab�tica (33,34).

Por lo que es necesario mencionar, que una de las principales limitantes en el diagn�stico de nefropat�a diab�tica se presenta en la medici�n de uACR; afectando la detecci�n temprana de da�o renal, ya que com�nmente� la micro albuminuria es medida y se produce cuando se evidencia da�o glomerular y no conduce necesariamente a un deterioro renal, adem�s se ha demostrado que pacientes diab�ticos con micro albuminuria vuelven a la normo albuminuria con una reducci�n simult�nea en la tasa de excreci�n de alb�mina urinaria (33,35).

Sin embargo, actualmente los marcadores convencionales presentan dificultad al querer un diagn�stico preciso de fases tempranas de la enfermedad renal diab�tica, por lo que se precisa de nuevos biomarcadores que permitan la detecci�n precoz de da�o renal y adem�s tengan una mejor capacidad diagnostica, pronostica y sean sensibles y espec�ficos (6).

En la revisi�n sistem�tica se sintetizo y examino los hallazgos m�s recientes de biomarcadores individuales, y de prote�nas que favorecen, diagnostican o predicen fases tempranas de la enfermedad renal en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, adem�s de la relaci�n que estos pueden tener con la inflamaci�n, da�o glomerular y tubular del ri��n, debido a que tiene un papel importante en dicha patolog�a.

De todos los estudios identificados de pacientes diab�ticos con riesgo de enfermedad renal, se mostr� marcadores relacionados al da�o tubular;� como FABP 1 que es una prote�na que se encuentra en el citoplasma de las c�lulas del t�bulo proximal de los ri�ones y FABP 2 que ayuda a evaluar la p�rdida de integridad de la pared intestinal y la inflamaci�n del ri��n, por lo que los niveles plasm�ticos elevados de estos marcadores presentaron una asociaci�n significativa con la nefropat�a diab�tica (24,36).

Por otro lado, se discute el potencial de la lidoca�na asociada a gelatinasa de neutr�filos (NGAL) sea en suero u orina como biomarcador de la enfermedad renal diab�tica, ya que en pacientes con DM2 en la orina al estar elevada se relaciona con el grado de da�o renal asociado a la albumina y la disminuci�n de tasa de filtraci�n glomerular, Li et al., (28) tambi�n habla sobre el potencial de RBP el cual se asocia con los valores de albumina y eGFT. Por lo que al igual que NGAL son biomarcadores de insuficiencia renal normoalbumin�rica en la DM2

KIM-1 en cambio como prote�na de membrana tipo 1 se expresa en la membrana apical de las c�lulas del t�bulo proximal. El autor Zylca et al,(23), muestra a esta prote�na dentro de hallazgos con una concentraci�n en suero significativa en pacientes con insuficiencia renal adem�s de que la asocia significativamente con la albuminuria, indicando que KIM-1 tiene potencial para usarse como biomarcador de fase temprana de la enfermedad renal diab�tica.

En la misma investigaci�n el autor habla de los marcadores conocidos como IgG y transferrina en orina, como prote�nas que pueden ser diagnosticadas en pacientes normo albumin�ricos con diabetes, siendo marcadores espec�ficos de detecci�n precoz de enfermedad renal, a su vez y con gran diferencia� menciona a la prote�na uromodulina que� aunque se expresa en la parte proximal del t�bulo renal distal, no presenta concentraciones de suero y orina en correlaci�n con la albumina y eGFR, por lo que no lo considera un marcador efectivo en el pron�stico temprano de lesi�n renal.

La Cistatina C se la considera marcador sensible de los cambios en la TFG para la detecci�n del da�o renal temprano en diab�ticos tipo 2, demostrando que los valores medidos son significativamente mayores en grupo de pacientes con excreci�n de alb�mina (32). Conjuntamente los biomarcadores UCCR, UANG tubulares en orina demostraron niveles altos en pacientes con progresi�n renal r�pida al igual que los pacientes con DM2, macro albumin�ricos y micro albumin�ricos. Sin embargo, no hubo diferencia con el grupo de albuminuria, ya que los biomarcadores tubulares, UCCR, UANG, presentan valioso poder predictivo, adem�s de que se correlacionaron con la disminuci�n de la TFG y la albuminuria (27). 

La periostina como marcador de da�o tubular �se expresa de manera prominente en las �reas t�bulo intersticiales durante la lesi�n renal, por lo que sus niveles de orina reportados identificaron a la periostina como biomarcador renal asociado con la albuminuria y los niveles de TFG en pacientes con diabetes tipo 2, demostrando que los niveles de periostina urinaria aumenta antes del inicio de la micro albuminuria y que adem�s juega un papel en el diagn�stico temprano de lesi�n tubular renal en pacientes normoalbumin�ricos con diabetes tipo 2 (22). 

MIOX tambi�n es una prote�na considerada regulador clave de los niveles de mioinositol (MI) exclusivamente del ri��n, donde se evidencia investigaciones que MIOX no solo regula el metabolismo de MI, sino que tambi�n participa en la patogenia de la lesi�n tubular de ND. Adem�s, en suero y orina, la concentraci�n de MIOX en pacientes normoalbumin�ricos, microalbumin�ricos y macroalbumin�ricos es mayor con el aumento de UACR, por lo que se demuestra �til en el diagn�stico precoz de la ND (20).

Diferentes biomarcadores del proceso inflamatorio tambi�n se discuten en la revisi�n dentro de los resultados favorables de la predicci�n del desarrollo de la enfermedad renal diab�tica, UMCP-1 tiene un papel importante en el reclutamiento de macr�fagos y monocitos, en pacientes con albuminuria de grado bajo o normal, present�ndose como predictor de disminuci�n de TFG al igual que el metabolito tript�fano que evidencia su potencial pron�stico (21,25,37).

Los niveles de galectina-3 y GDF-15, se elevaron en pacientes con DM2 con macro albuminuria, encontr�ndose altos en pacientes con funci�n renal deficiente, adem�s de presentar correlaci�n negativa en relaci�n a eGFR, los marcadores demuestran ser efectivos para detecci�n de da�o renal.

En pacientes con nefropat�a diab�tica, el n�mero absoluto de podocitos glomerulares disminuyen significativamente, esta disminuci�n o p�rdida de los podocitos es un indicador importante para evaluar el grado de da�o glomerular en el ri��n(19). En nuestros hallazgos se encontr� que existe una buena correlaci�n entre Podocalicina (PCX) y UACR que en comparaci�n con el autor Shoji et al., (38), demostr� que los niveles de PCX en orina estaban asociados con niveles de UACR y tambi�n aumentaron en pacientes diab�ticos con niveles normales de alb�mina urinaria, siendo consistente con nuestros resultados, adem�s de que se podr�a usar al marcador como indicador sensible de da�o renal. 

Nuestros hallazgos tambi�n presentaron el valor diagn�stico de ZAG mediante la estimaci�n de las concentraciones de orina y suero en pacientes con DM2 a partir de sus niveles de albuminuria. Por lo que el autor et al., (31) menciona que al estar ZAG urinario elevado en grupos diab�ticos, se debe a la susceptibilidad particular de los t�bulos proximales renales y a las lesiones asociadas con la diabetes. A diferencia de casos prolongados de ND, la funci�n renal se correlaciona mejor con el grado de da�o tubulointersticial que con el grado de da�o glomerular.^� Dado que el ZAG se expresa principalmente en los t�bulos rectos y contorneados proximales. Po lo que las concentraciones de ZAG en orina observados son indicativos de da�o tubular presente en las primeras etapas de la ND.

YKL-40 tambi�n demostr� en diferentes etapas de albuminuria, su precisi�n diagn�stica como biomarcador para ND, donde los niveles de YKL-40 se presentaron con un aumento gradual de normo a macro albuminuria adem�s de tener correlaci�n positiva con eGFR, en donde Kapoula et al., (33), corrobora en su estudio que los niveles de YKL-40 se correlacionan con la relaci�n alb�mina/creatinina en orina principalmente en pacientes diab�ticos.

Por �ltimo, se presenta el marcador VDBP como prote�na plasm�tica que desempe�a varias funciones fisiol�gicas del cuerpo como lo indica Sauriasari et al., (37) �adem�s revela que el aumento de la excreci�n de VDBP en la orina se asocia con disfunci�n tubular y demuestra que la concentraci�n de VDBP en orina aumenta en pacientes diab�ticos tipo 2, con niveles de secreci�n de alb�mina, en comparaci�n a el control sano. Que, al comparar con los datos de nuestra revisi�n, estos son similares adem�s del aumento en la orina, las concentraciones de VDBP tambi�n aumentaron en el grupo de micro albuminuria, mostrando VDBP en orina y suero una relaci�n significativa con la UACR (26). 

Para evidenciar un mejor valor diagn�stico y pron�stico de todos los biomarcadores analizados, se utiliz� la curva ROC ya que es un m�todo estad�stico que se usa para establecer una exactitud diagnostica, utilizada con tres prop�sitos espec�ficos: determinar el punto de corte, evaluar la capacidad discriminativa del test diagn�stico, es decir, su capacidad de diferenciar sujetos sanos versus enfermos, y comparar la capacidad discriminativa de dos o m�s test diagn�sticos (39).

De la informaci�n analizada se puede inferir que el biomarcador con mayor sensibilidad en el diagn�stico fue el propuesto por Fawzy, et al.,(26), para la detecci�n precoz de da�o renal en pacientes diab�ticos y la mayor especificidad encontrada fue propuesta por el autor �Kaul et al.,(30) para descartar la presencia de enfermedad renal diab�tica.

A criterio de los autores se recomienda usarse con cautela, ya que se puede observar amplias discordancias entre los valores de sensibilidad y especificidad de los marcadores de da�o renal debido a ciertas caracter�sticas desiguales en la poblaci�n, adem�s de que sus valores no superan los planteados por otros estudios que son de uso masivo en otros pa�ses, ya sea por costos, tecnolog�a u otros. Cabe mencionar que la disminuci�n de la curva ROC en varios art�culos puede deberse al dise�o de estudio y no directamente a una utilidad cl�nica deficiente del marcador en el diagn�stico.

Hubo un riesgo de sesgo "alto" o "incierto" en el 50 % de los estudios con respecto al est�ndar de referencia, Esto se debi� a la informaci�n poco clara de los art�culos. Varios estudios que evaluaron nuevos marcadores ten�an falta de informaci�n sobre el cegamiento, los umbrales y el orden en que se evaluaron. Esto, sin embargo, conduce a un sesgo de selecci�n al evaluar la capacidad diagn�stica de los biomarcadores con respecto a la detecci�n temprana de lesi�n renal.

Las limitaciones principales de la revisi�n de los art�culos incluidos fueron: tama�o peque�o de las muestras, con periodo de seguimiento corto, los resultados de un estudio a otro no siempre son similares ya que utilizan diferente metodolog�a y procesamiento de an�lisis. Los factores como la etnia de la poblaci�n, las condiciones de estilo de vida tambi�n deben tenerse en cuenta al presentar los resultados. Aun se sigue utilizando la eGFR, la UACR como par�metros de da�o renal en los estudios presentes en pacientes diab�ticos. Poca evidencia de biomarcadores con capacidad diagnostica y pronostica diferente a valores de eGFR y AUCR. Sin embargo, algunos de los nuevos biomarcadores presentaron mejor diagn�stico para predecir la disminuci�n de la funci�n renal en pacientes con DM2.

Se recomienda que en futuras investigaciones se realice una comparaci�n entre las diferentes pruebas diagn�sticas para detecci�n temprana de lesi�n renal en pacientes diab�ticos, especialmente en los paneles de biomarcadores ya que el estudio de la tecnolog�a prote�mica se encuentra en innovaci�n. Tambi�n se deber�a evaluar a los marcadores por gravedad del da�o sea este causado por inflamaci�n, da�o tubular o glomerular entre poblaciones relativamente sanas y aquellas que presenten comorbilidades, para tener una mayor visi�n de la utilidad diagnostica de estos marcadores. Adem�s, se requiere profundizar los estudios en diab�ticos sea tipo 1 o 2 ya que presentan factores y comorbilidades que producen importantes cambios en el metabolismo proyectando posible diagnostico renal.

 

Conclusi�n

As� mismo los nuevos biomarcadores emergentes para el diagn�stico de la enfermedad renal diab�tica, proporcionan resultados prometedores para el diagn�stico temprano del desarrollo de la nefropat�a diab�tica, ya que por la medida del grado de da�o renal se correlaciona de manera significativa con la albuminuria, la tasa de filtrado glomerular o ambos.� Siendo estos biomarcadores de inflamaci�n, da�o glomerular y tubular efectivos en el diagn�stico y el monitoreo de la enfermedad, Sin embargo, si se pueden usar como nuevos marcadores para diagnosticar y monitorear la ND. Se necesitan m�s estudios prospectivos que ayuden a confirmar que estos biomarcadores act�an en la identificaci�n del pron�stico en progresi�n de la enfermedad renal en pacientes con DM2, independientemente de su estado de albuminuria y eGFT.

 

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