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Hallazgos de baciloscopias, genexpert MTB/RIF y cultivos en pacientes con tuberculosis drogoresistente. Hospital Pablo Arturo Su�rez

 

Findings of smears, genexpert MTB / RIF and cultures in patients with drug resistant tuberculosis. Pablo Arturo Su�rez Hospital

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Achados de esfrega�os, genexpert MTB / RIF e culturas em pacientes com tuberculose resistente a medicamentos. Hospital Pablo Arturo Su�rez

 

Mar�a Johanna Jima-Sanchez ^I

ariesjms4@yahoo.es

https://orcid.org/0000-0003-4414-4367

Marcelo Ramiro Mont�far-Silva ^II

dr_marmontufar@yahoo.com

https://orcid.org/0000-0001-8526-8054

 

Jessica Paola Cevallos-Montalvo ^III

jessy_0107@hotmail.com

https://orcid.org/0000-0003-1902-1015

 

Byron Mauricio S�nchez-Andino ^IV

byron.sanchez05@hotmail.com

https://orcid.org/0000-0001-6776-9808

Cecilia Alejandra Garc�a-R�os ^V

cecygar20@hotmail.com

https://orcid.org/0000-0001-5179-0303

Correspondencia: ariesjms4@yahoo.es

 

Ciencias t�cnicas y aplicadas

Art�culo de investigaci�n

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*Recibido: 05 de julio de 2020 *Aceptado: 20 de agosto 2020 * Publicado: 07 de septiembre de 2020

 

        I.            Especialista en Medicina Interna, Medica General, Investigador Independiente, Quito, Ecuador.

     II.            Mag�ster en Gerencia de Salud para el Desarrollo Local, Especialista en Gerencia y Planificaci�n Estrat�gica en Salud, Diploma Superior en Desarrollo Local y Salud, Especialista en Medicina Interna, Diploma Superior en Docencia en Ciencias de la Salud, Doctor en Medicina y Cirug�a, Escuela Superior Polit�cnica de Chimborazo, Chimborazo, Ecuador.

   III.            Medico Posgradista, M�dico General, Investigador Independiente, Quito, Ecuador.

  IV.            Especialista en Medicina Interna, Medico, Investigador Independiente, Quito, Ecuador.

     V.            Mag�ster en Seguridad Industrial Menci�n Prevenci�n de Riesgos y Salud Ocupacional, Especialista en Pediatr�a, Medica Cirujana, Escuela Superior Polit�cnica de Chimborazo, Chimborazo, Ecuador.

Resumen

La tuberculosis es una enfermedad que sigue present�ndose en el pa�s en relaci�n a pobreza y hacinamiento, para el diagn�stico de multidrogoresistencia es un pilar fundamental la microbiolog�a. El objetivo del estudio fue describir la microbiolog�a de los pacientes con diagn�stico de tuberculosis drogoresistente, atendidos en el Hospital Provincial General Pablo Arturo Su�rez, entre los a�os 2013 y 2016. Fue un estudio descriptivo de prevalencia. Se revisaron 60 historias cl�nicas con resultados disponibles de baciloscop�as, Genexpert y cultivos pre y pos tratamiento. El an�lisis estad�stico se realiz� en SPSS V23 y Excel Microsoft office 8. De los casos confirmados fueron: 32 varones (53,33 %) y 28 mujeres (46,67 %). En relaci�n a los antecedentes 20% fueron casos nuevos, 31,67% reca�da, 80% fracaso de tratamiento, 21,67% abandono y 10% p�rdida del seguimiento recuperado. En la microbiolog�a el 77% de baciloscop�as se mostr� positivas, el 100% de Genexpert y cultivos positivos, previo al inicio del tratamiento. Predomin� la resistencia a rifampicina (93,33 %). Se concluy� que el Genexpert y cultivos son �tiles para el diagn�stico de TB-DR, con una sensibilidad superior a la baciloscopia.

Palabras Claves: Tuberculosis drogoresistente; Genexpert MTB/RIF; cultivos; resistencia.

 

Abstract

Tuberculosis is a disease that continues to occur in the country in relation to poverty and overcrowding; for the diagnosis of multidrug resistance, microbiology is a fundamental pillar. The objective of the study was to describe the microbiology of patients diagnosed with drug-resistant tuberculosis, treated at the Pablo Arturo Su�rez General Provincial Hospital, between 2013 and 2016. It was a descriptive study of prevalence. Sixty medical records were reviewed with available results of smear microscopies, Genexpert and pre and post treatment cultures. Statistical analysis was performed in SPSS V23 and Excel Microsoft office 8. Of the confirmed cases were: 32 men (53.33%) and 28 women (46.67%). In relation to the antecedents, 20% were new cases, 31.67% relapsed, 80% treatment failure, 21.67% abandoned and 10% lost to follow-up recovered. In microbiology, 77% of smear microscopies were positive, 100% of Genexpert and positive cultures, prior to the start of treatment. Rifampicin resistance predominated (93.33%). It was concluded that Genexpert and cultures are useful for the diagnosis of DR-TB, with a superior sensitivity to smear microscopy.

Keywords: Drug resistant tuberculosis; Genexpert MTB / RIF; crops; resistance.

 

Resumo

A tuberculose � uma doen�a que continua ocorrendo no pa�s em fun��o da pobreza e da superlota��o, e para o diagn�stico da multirresist�ncia a microbiologia � um pilar fundamental. O objetivo do estudo foi descrever a microbiologia de pacientes com diagn�stico de tuberculose resistente aos medicamentos, atendidos no Hospital Geral Provincial Pablo Arturo Su�rez, entre 2013 e 2016. Tratou-se de um estudo descritivo de preval�ncia. Sessenta prontu�rios m�dicos foram revisados ​​com resultados dispon�veis de baciloscopias, Genexpert e culturas pr� e p�s-tratamento. A an�lise estat�stica foi realizada no SPSS V23 e Excel Microsoft office 8. Dos casos confirmados foram: 32 homens (53,33%) e 28 mulheres (46,67%). Em rela��o aos antecedentes, 20% eram casos novos, 31,67% recidiva, 80% falha do tratamento, 21,67% abandonados e 10% perdidos para o seguimento recuperado. Em microbiologia, 77% das baciloscopias eram positivas, 100% de Genexpert e culturas positivas, antes do in�cio do tratamento. A resist�ncia � rifampicina predominou (93,33%). Concluiu-se que o Genexpert e as culturas s�o �teis para o diagn�stico de DR-TB, com sensibilidade superior � baciloscopia.

Palavras-chave: Tuberculose resistente a medicamentos; Genexpert MTB / RIF; cultivo; resist�ncia.

 

Introducci�n

La tuberculosis dogroresistente (TB-DR) se manifiesta cuando la bacteria Mycobacterium tuberculosis es resistente a la isoniazida y/o rifampicina que son medicamentos antituberculosos (ATB) de primera l�nea, en menos casos puede establecerse resistencia combinada con otros f�rmacos ATB mediante pruebas de sensibilidad a drogas (PSD) convencionales. Es la novena causa de muerte y la principal de mortalidad por �nico agente infeccioso a nivel mundial. Es tratable con una duraci�n a veces hasta de 2 a�os, con f�rmacos que pueden tener efectos secundarios severos.(1�3)

El diagn�stico de la TB-DR puede sospecharse por el cuadro cl�nico, pero su confirmaci�n se basa en la microbiolog�a. Entre las t�cnicas empleadas para determinar la enfermedad, se encuentra la baciloscopia, con una especificidad mayor del 98% y sensibilidad de 75% ya que necesita la cantidad de 5.000 bacilos/ml para que pueda ser detectado al microscopio. Dicha prueba se considera positiva con m�s de 5 bacilos por 100 campos.(4�7)

Se habla de resistencia microbiol�gica cuando el 1% o m�s de la poblaci�n bacteriana del complejo M. tuberculosis presentan una concentraci�n cr�tica a un determinado f�rmaco, y se ha demostrado que existe una buena correlaci�n cl�nica con todos los medicamentos ATB de primera l�nea. Sin embargo, en los f�rmacos de segunda l�nea no se ha demostrado en todos los casos. (8)

El cultivo es considerado el est�ndar de oro para la detecci�n de las micobacterias, ya que permite el crecimiento, aislamiento, identificaci�n y sensibilidad de f�rmacos de las micobacterias. Teniendo en cuenta que la baciloscopia tiene una sensibilidad de 75% y especificidad de 98%; junto con el cultivo se aumenta a un 90% de probabilidad diagn�stica.(1,9,10)

Debido a que los m�todos utilizados de forma tradicional no permiten detectar micobacterias de manera r�pida y a la necesidad de iniciar tratamiento de forma precoz para evitar mayor progresi�n de la enfermedad, se han desarrollado t�cnicas moleculares fenot�picas que permiten obtener resultados en corto tiempo, con alta especificidad y sensibilidad. (11,12)

Las m�s conocidas y utilizadas son GeneXpert MTB/RIF se recomienda en la actualidad como m�todo diagn�stico de primera elecci�n en personas con VIH. Su sensibilidad es de 95% y especificidad del 98%, en pacientes con baciloscopia positiva es de 98,2%. (8,13).

GenoType MTBDRplus detecta mutaciones de resistencia a la R en el gen rpoB y para la H en el gen katG y en la regi�n promotora del gen inhA, permite detectar resistencia a las fluoroquinolonas (FQ), en los genes gyrA y gyrB. La especificidad de este m�todo es superior al 98%. Ambas aprobadas por la OMS. (7,8,14�16)

El Ecuador no est� fuera de este panorama, ocupa el s�ptimo lugar de casos reportados de TB-MDR a nivel de Am�rica. (17,18)

El estudio que se propone describe la microbiolog�a de los pacientes con diagn�stico de tuberculosis drogoresistente, atendidos en el �rea de neumolog�a del HPAS, centro de referencia en la provincia de Pichincha para manejo de pacientes con TB y TB-DR.

 

Objetivo de la investigaci�n

El objetivo del estudio fue describir la microbiolog�a de los pacientes con diagn�stico de tuberculosis drogoresistente, atendidos en el Hospital Provincial General Pablo Arturo Su�rez, en el periodo 2013-2016

 

Materiales y m�todos

Se trat� de una investigaci�n de tipo descriptivo, de prevalencia, con una muestra de 60 pacientes mayores de 18 a�os de edad, con diagn�stico de TB-DR, que se encontraban en los expedientes m�dicos de la base de datos del servicio de neumolog�a del HPAS (hospital de referencia a nivel nacional de pacientes con tuberculosis multidrogoresistencia), durante el periodo 2013 al 2016. El an�lisis se realiz� con el programa Statistical Package for the Social Sciences Statistics (SPSS V23.0), mediante la base de datos digital realizada en las hojas de c�lculo de Excel Microsoft office 8, con medidas de tendencia central (media) y de desviaci�n (desviaci�n est�ndar), frecuencia, porcentaje, Odds Ratio, modelos de asociaci�n utilizando la prueba de chi cuadrado. Se consider� como significancia estad�stica una p < 0,05. Los resultados se fundamentaron con el marco te�rico y estudios comparativos. Se salvaguardaron los aspectos �ticos.

 

Criterios de inclusi�n

�                     Pacientes con diagn�stico de TB-DR

�                     Pacientes mayores de 18 a�os.

 

Criterios de Exclusi�n

�                     Expediente m�dico incompleto.

�                     Diagn�stico de TB-DR no confirmada mediante las pruebas de resistencia realizadas en el Ministerio de Salud P�blica.

 

Resultados

Se incluyeron para el estudio a 60 pacientes con diagn�stico de TB - DR, procedentes de diferentes provincias del pa�s, que fueron atendidos en el �rea de neumolog�a del Hospital General Pablo Arturo Su�rez, que cumplieron los criterios de inclusi�n.

El 77% de los pacientes presentaron baciloscop�as positivas. De 57 pacientes que se les realiz� Genexpert el 100% fue positivo; con igual resultado en el estudio de cultivo previo al inicio del tratamiento para TB-DR. El 96,67% de los pacientes fue diagnosticado de TB-DR pulmonar y en 1,67 TB-DR extrapulmonar (ganglionar y cut�nea) cada una. El 35% de las baciloscop�as y el 65% de cultivos fueron negativos luego de haber recibido tratamiento; mientras que el 22% de los individuos participantes se desconoce su evoluci�n

Los cultivos de acuerdo a los antibiogramas tuvieron mayor resistencia a rifampicina (58%), seguido de multidrogoresistencia (37%). Del 100% de los cultivos realizados con pruebas de sensibilidad a drogas (PSD) antif�micas, predomin� drogoresistencia a rifampicina en 93,33% e isoniacida con el 41,60%.

 

Discusi�n

La presente investigaci�n se realiz� en 60 pacientes con diagn�stico de TB-DR cuyas historias cl�nicas se encontraban en el Servicio de Estad�stica del Hospital Provincial General Pablo Arturo Su�rez de la ciudad de Quito, que cumplieron con los criterios de inclusi�n, en el periodo 2013 a 2016.

En relaci�n a las caracter�sticas bacteriol�gicas el 76,67% de baciloscop�as fueron positivas previas al tratamiento y el 65% pos tratamiento, esto se relaciona con los estudios de (19�21) Amado, 2007; D�vila, 2015; DeRiemer et al., 2005, que encontraron un porcentaje elevado mayor al 50 % de baciloscop�as positivas al inicio del tratamiento. Dato interesante para la salud p�blica y desde el punto de vista epidemiol�gico, a tomar en cuenta, para prevenir la transmisi�n de esta patolog�a, ya que este examen realmente no es indicador de resistencia, si no de presencia de enfermedad activa.

El Genexpert es una prueba imprescindible por su alta sensibilidad y especificidad (88% y 99%). (22), resultando de gran relevancia para el diagn�stico de drogoresistencia en general y de resistencia a rifampicina en particular, tanto en paciente con baciloscopia positiva como negativa. Pe�ata, Salazar, Casta�o, Bustamante, & Ospina, (2016) (23) en su art�culo, mencionan que el Genexpert es una herramienta �til en el diagn�stico certero de la tuberculosis sobre todo cuando es extrapulmonar. En un estudio de costo efectividad en Sur �frica, India, Unganda (24) y Espa�a (25), indicaron la aplicaci�n de este m�todo de cribado, para mejorar la calidad de vida de los pacientes con TB-DR para permitir un tratamiento adecuado sin demoras.

Tomando en cuenta que la resistencia a los medicamentos ATB es un factor que ha complicado las acciones de control de TB y se ha convertido en un problema emergente de salud p�blica en diferentes pa�ses, la OMS contempla en sus lineamientos que debe realizarse cultivo y PSD, priorizada a los que tienen factores de riesgo para TB-DR, y al 100 % de los pacientes con tratamiento previo. (26�29)

En esta investigaci�n se cumpli� estas expectativas ya que el 100% de los pacientes en nuestro trabajo tuvieron cultivos, con reportes positivos pre tratamiento, permitiendo evidenciar las respectivas resistencias seg�n las PSD, respecto a la realizaci�n de cultivos pos tratamiento, solo el 13% de cultivos persistieron positivos, desconociendo los resultados del 21,67% por diferentes razones: algunos pacientes fueron contrarreferidos a su zona de residencia para continuar la terap�utica, un paciente solicit� alta voluntaria y 2 abandonaron el hospital sin autorizaci�n.

De los 60 pacientes que se analizaron, las resistencias farmacol�gicas presentes de mayor a menor frecuencia fueron: rifampicina (93,33 %), isoniacida (41,60 %). En poblaciones similares a la nuestra, como M�xico (30,31) y Brasil (32), reportaron TB-MDR alta para la isoniacida (83,1% ; 28,1%;� 8,3% ) y rifampicina (69,9%; 16,4%; 5,7%); en cambio en Guatemala (27) report� TB-DR con mayor monoresistencia a estreptomicina (11%). Lo cual es preocupante porque estos medicamentos forman la parte fundamental del esquema de primera l�nea de TB, no solamente en Ecuador sino en otros pa�ses en v�as de desarrollo.

 

Conclusiones

Se constat� que la realizaci�n de los cultivos con pruebas de sensibilidad a drogas y la prueba Genexpert MTB/RIF constituyen herramientas �tiles para el diagn�stico de TB-DR, con una sensibilidad y especificidad superior a la baciloscopia.

Se observ� que el Genexpert MTB/RIF puede aumentar el n�mero total de casos detectados tempranamente y acortar el tiempo de inicio del tratamiento dirigido seg�n la sensibilidad a rifampicina, aunque se debe tener en cuenta que un resultado microbiol�gico negativo en caso de solo contar con la baciloscop�as no descarta la enfermedad y que el criterio cl�nico prevalece.

 

Limitaciones

En la bibliograf�a consultada no se encontraron estudios nacionales que permitieran triangular los resultados observados con la epidemiolog�a conocida de la enfermedad y y resultados de estudios a nivel molecular, esenciales para conocer el perfil de resistencia y tipo de cepas circulantes, lo que limita el desarrollo de estrategias de control y manejo de drogorresistencias.

 

Recomendaciones y fortalezas

Realizar investigaciones de tipo prospectivas sobre estudios que vinculen la epidemiolog�a conocida con la molecular, esenciales para conocer el perfil de resistencia y tipo de cepas circulantes en nuestro pa�s.

 

Referencias

1. ������ WHO. Global Tuberculosis Report 2016. Switzerland: World Health Organization; 2016.

2. ������ WHO. Global Tuberculosis Report 2017. World Health Organization; 2017.

3. ������ MSP. Prevenci�n, diagn�stico, tratamiento y control de la tuberculosis. Gu�a de Pr�ctica Cl�nica. Segunda Edici�n. Quito. Direcci�n Nacional de Normatizaci�n; 2018. 148 p.

4. ������ MSP. Manual de normas y predimientos para el control de la tuberculosis en Ecuador. Gu�a de Pr�ctica Cl�nica. segunda Edici�n. Quito. Direcci�n Nacional de Normatizaci�n; 2010. 336 p.

5. ������ Palmero DJ, Labor RL, Jave O, Dalcolmo MP. Guias latinoamericanas de diagnostico y tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente. Asociaci�n Latinoamericana de T�rax. 2008.

6. ������ MSP. Prevenci�n, diagn�stico, tratamiento y control de la tuberculosis. Gu�a de Pr�ctica Cl�nica. Quito. 2016. 1�135 p.

7. ������ Jeon D. Medical Management of Drug-Resistant Tuberculosis. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2015;78(3):168�74.

8. ������ Alcaide F, Esteban J, Gonz�lez-Martin J, Palacios JJ. M�todos de determinaci�n de sensibilidad a los antimicrobianos en micobacterias. Enfermedades Infecciosas y Microbiologia Clinica. 2017;35(8):529�35.

9. ������ Caminero J. Actualizaci�n en el diagn�stico y tratamiento de la tuberculosis pulmonar. Rev Clin Esp. 2015.

10. ���� Mathema B, Andrews JR, Cohen T, Borgdorff MW, Behr M, Glynn JR, et al. Drivers of Tuberculosis Transmission. JID. 2017.

11. ���� Sagili KD, Muniyandi M, Nilgiriwala KS, Shringarpure KS, Satyanarayana S, Kirubakaran R, et al. Cost-effectiveness of GeneXpert and LED-FM for diagnosis of pulmonary tuberculosis: A systematic review. PLoS One. 2018;13(10):1�16.

12. ���� Peijun T, Ping X, Wei S, Xiafang W, Jian G, Huafeng S, et al. Additional benefits of GeneXpert MTB/RIF assay for the detection of pulmonary tuberculosis patients with prior exposure to fluoroquinolones. Infect Drug Resist. 2019.

�13. ��� Steingart K, Schiller I, Horne D, Pai M, Boehme C, Dendukuri N, et al. Xpert MTB / RIF assay for pulmonary tuberculosis and rifampicin resistance in adults ( Review ) Xpert � MTB / RIF assay for pulmonary tuberculosis and rifampicin resistance in adults. Cochrane Database Syst Rev.2014.

14. ���� Nunn AJ, Rusen ID, Van Deun A, Torrea G, Phillips PPJ, Chiang CY, et al. Evaluation of a standardized treatment regimen of anti-tuberculosis drugs for patients with multi-drug-resistant tuberculosis (STREAM): Study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2014;15(1):1�10.

15. ���� Seifert M, Catanzaro D, Catanzaro A, Rodwell TC. Genetic mutations associated with isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis: A systematic review. PLoS One. 2015;10(3):1�13.

16. ���� Brossier F, Guindo D, Pham A, Reibel F, Sougakoff W, Veziris N, et al. Test for Detection of Resistance to Second-Line Drugs in Multidrug- Resistant Mycobacterium tuberculosis Complex Strains. J Clin Microbiol. 2016;54(6):1573�80.

17. ���� OPS/OMS. TUBERCULOSIS MULTIDROGORRESISTENTE ( TB-RR / MDR ) EN LAS AM�RICAS. 2017.

18. ���� OMS. Resumen ejecutivo del Informe mundial sobre la tuberculosis 2017. Organizaci�n Mundial de la Salud. 2017.

�19. �� Amado J. Factores de riesgo asociados a multidrogorresistencia en pacientes ���con tuberculosis sin infecci�n por VIH internados en el Hospital Nacional Dos de Mayo, Lima- Per� [Tesis para la especialidad en Medicina Interna]: Universidad Nacional Mayor de San Marcos; 2007. Recuperado a partir de: http://cybertesis.unmsm.edu.pe/bitstream/handle/cybertesis/2521/Amado_tj.pdf?sequence=1&isAllowed=y 2014 es asociados a multidrogoresistencia en� ntrol de la tuberculosis� en Ecuador

20. ����� D�vila D. FACTORES ASOCIADOS A MULTIDROGORESISTENCIA EN PACIENTES CON DIAGN�STICO DE TUBERCULOSIS MULTIDROGORRESISTENTE HOSPITAL NACIONAL GUILLERMO ALMENARA IRIGOYEN 2014 [Tesis para la especialidad en Medicina Interna]: UNIVERSIDAD SAN MARTIN DE PORRES; 2014. �Recuperado a partir de:http://www.repositorioacademico.usmp.edu.pe/bitstream/handle/usmp/2585/DAVILA_D.pdf;sequence=1

21. ���� DeRiemer K, Garc�a-Garc�a L, Bobadilla-del-Valle M, Palacios-Mart�nez M, Mart�nez-Gamboa A, Small PM, et al. Does DOTS work in populations with drug-resistant tuberculosis? Lancet. 2005;365(9466):1239�45.

22. ���� Herrera T, Arias F, Ruiz N. Manual Operativo Implementaci�n del GeneXpert MTB / RIF en el Programa de Tuberculosis. 2017. 25 p.

23. ���� Pe�ata A, Salazar R, Casta�o T, Bustamante J, Ospina S. Diagn�stico molecular de tuberculosis extrapulmonar y sensibilidad a rifampicina con un m�todo automatizado en tiempo real. Biom�dica. 2016;36(1):78-79.

24. ���� Vassall A, Van Kampen S, Sohn H, Michael JS, John KR, den Boon S, et al. Rapid diagnosis of tuberculosis with the Xpert MTB/RIF assay in high burden countries: A cost-effectiveness analysis. PLoS Med. 2011;8(11).

25. ���� Herr�ez �, Asencio M, Huertas M, Carranza R, Castellanos J, Franco M, et al. Estudio de coste-efectividad del diagn�stico microbiol�gico de tuberculosis mediante geneXpert MTB / RIF. Elsevier. 2017;35(7):403�10.

26. ���� Direcci�n General de Epidemiolog�a. Manual de procedimientos estandarizados para la vigilancia epidemiol�gica de las micobacteriosis [Tuberculosis y Lepra]. Direccion General De Epidemiologia. 2012.

27. ����� Pel�ez M. CARACTERIZACI�N DE LOS PERFILES DE RESISTENCIA A DROGAS ANTIF�MICAS DE PRIMERA L�NEA EN PACIENTES CON TUBERCULOSIS PULMONAR EN LOS A�OS 2013-2015. GAUATEMALA, 2017. [Tesis de posgrado]: UNIVERSIDAD RAFAEL LAND�VAR; 2017. Recuperado a partir de: http://recursosbiblio.url.edu.gt/tesiseortiz/2017/09/05/Pelaez-Maritza.pdf

28. ���� Asmar S, Drancourt M. Rapid culture-based diagnosis of pulmonary tuberculosis in developed and developing countries. Front Microbiol. 2015;3(6).

29. ���� Dookie N, Sturm AW, Moodley P. Mechanisms of first-line antimicrobial resistance in multi-drug and extensively drug resistant strains of Mycobacterium tuberculosis in KwaZulu-Natal, South Africa. BMC Infectious Diseases. 2016;16(1):1�8.

30. ����� Cuevas B. Caracterizaci�n molecular de cepas de Mycobacterium tuberculosis drogorresistentes en el estado de Veracruz. [Tesis de doctorado]: Univerdidad de Veracruzana; 2012. Recuperado a partir de:https://cdigital.uv.mx/bitstream/handle/123456789/42484/CuevasCordobaBetzaida.pdf?sequence=1&isAllowed=y

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

�2020 por los autores. Este art�culo es de acceso abierto y distribuido seg�n los t�rminos y condiciones de la licencia Creative Commons Atribuci�n-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0) (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/).