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Compuestos obtenidos a partir de esponjas de mar con potencial aplicaci�n en el tratamiento del Alzheimer

 

Compounds obtained from sea sponges with potential application in the treatment of Alzheimer's

 

Compostos obtidos a partir de esponjas marinhas com potencial aplica��o no tratamento da doen�a de Alzheimer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: dnaranjo@clonallyxcorporation.org

 

Ciencias de la Salud

Art�culo de Investigaci�n

 

* Recibido: 26 de septiembre de 2025 *Aceptado: 24 de octubre de 2025 * Publicado: �07 de noviembre de 2025

 

       I.          Departamento de Biolog�a Molecular y Funcional. Centro de Biociencias Clonallyx Corporation. Quito, Ecuador.

     II.          Departamento de Biolog�a Molecular y Funcional. Centro de Biociencias Clonallyx Corporation. Quito, Ecuador.

   III.          Departamento de Biolog�a Molecular y Funcional. Centro de Biociencias Clonallyx Corporation. Quito, Ecuador.

   IV.          Departamento de Biolog�a Molecular y Funcional. Centro de Biociencias Clonallyx Corporation. Quito, Ecuador.

 

Resumen

La diversidad biol�gica marina ha demostrado ser un recurso importante en la investigaci�n biotecnol�gica, sobre todo el de las esponjas marinas, pues variadas estructuras qu�micas de sus metabolitos han presentado propiedades prometedoras en el desarrollo de nuevas drogas para el tratamiento de enfermedades. Estos componentes tienen el potencial para tratar enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, uno de los padecimientos m�s comunes en pacientes de edad avanzada. Este trabajo recolect� investigaciones de la �ltima d�cada, donde se reportan ensayos in vitro e in vivo, de productos derivados de esponjas marinas, que hayan sido evaluados como una potencial droga para tratar el Alzheimer; se busc� determinar los factores causales, sobre los cuales se enfocaron las investigaciones con estos compuestos, adem�s describir mecanismos de acci�n de estos productos marinos. Los resultados permitieron evidenciar que la mayor parte de estos compuestos bioactivos fueron alcaloides, terpenos, y flavonoides, siendo capaces de inhibir la agregaci�n de Amiloide β, y α sinucle�na, inhibici�n enzim�tica de Enzima Acetilcolinesterasa, y protecci�n durante estr�s oxidativo, propiedades atribuidas a la gran adaptabilidad de las esponjas, lo que se ve reflejado en las interesantes estructuras qu�micas de los productos derivados de estos organismos. Resultados en estas investigaciones, permiten describir compuestos con potencial en el tratamiento del Alzheimer encontrados en esponjas marinas, marcando una tendencia para nuevas exploraciones en la b�squeda de productos bioactivos derivados de estos organismos, as� como tambi�n brindar un enfoque para el desarrollo de nuevas drogas que pueden ser empleadas en este tipo de enfermedades neurodegenerativas.

Palabras Clave: Esponja marina; Bioactividad; Enfermedad del Alzheimer.

 

Abstract

Marine biodiversity has proven to be an important resource in biotechnological research, especially that of marine sponges, as the diverse chemical structures of their metabolites have shown promising properties for the development of new drugs to treat diseases. These components have the potential to treat neurodegenerative diseases such as Alzheimer's, one of the most common conditions in elderly patients. This work compiled research from the last decade, reporting in vitro and in vivo trials of products derived from marine sponges that have been evaluated as potential drugs for treating Alzheimer's. The aim was to determine the causal factors on which the research with these compounds focused, as well as to describe the mechanisms of action of these marine products. The results showed that most of these bioactive compounds were alkaloids, terpenes, and flavonoids, capable of inhibiting the aggregation of β-amyloid and α-synuclein, inhibiting acetylcholinesterase enzymes, and providing protection during oxidative stress. These properties are attributed to the sponges' remarkable adaptability, which is reflected in the interesting chemical structures of the products derived from these organisms. These findings describe compounds with potential for treating Alzheimer's disease found in marine sponges, paving the way for further exploration of bioactive products derived from these organisms and providing a framework for developing new drugs that can be used to treat this type of neurodegenerative disease.

Keywords: Sea sponge; Bioactivity; Alzheimer's disease.

 

Resumo

A biodiversidade marinha tem-se revelado um importante recurso na investiga��o biotecnol�gica, especialmente no que diz respeito �s esponjas marinhas, dado que as diversas estruturas qu�micas dos seus metabolitos t�m demonstrado propriedades promissoras para o desenvolvimento de novos f�rmacos para o tratamento de doen�as. Estes componentes apresentam potencial para o tratamento de doen�as neurodegenerativas, como o Alzheimer, uma das condi��es mais comuns em doentes idosos. Este trabalho compilou pesquisas da �ltima d�cada, reportando ensaios in vitro e in vivo de produtos derivados de esponjas marinhas que t�m sido avaliados como potenciais f�rmacos para o tratamento do Alzheimer. O objetivo foi determinar os fatores causais sobre os quais se tem focado a investiga��o com estes compostos, bem como descrever os mecanismos de a��o destes produtos marinhos. Os resultados mostraram que a maioria destes compostos bioativos eram alcal�ides, terpenos e flavon�ides, capazes de inibir a agrega��o da β-amiloide e da α-sinucle�na, inibir as enzimas acetilcolinesterase e conferir prote��o durante o stress oxidativo. Estas propriedades s�o atribu�das � not�vel adaptabilidade das esponjas, que se reflete nas interessantes estruturas qu�micas dos produtos derivados destes organismos. Estas descobertas descrevem compostos com potencial para o tratamento da doen�a de Alzheimer encontrados em esponjas marinhas, abrindo caminho para uma maior explora��o de produtos bioativos derivados destes organismos e fornecendo uma base para o desenvolvimento de novos medicamentos que podem ser utilizados para tratar este tipo de doen�a neurodegenerativa.

Palavras-chave: Esponja marinha; Bioatividade; Doen�a de Alzheimer.

 

Introducci�n

La enfermedad del Alzheimer (AD), es uno de los padecimientos neurodegenerativos m�s comunes en la actualidad, mismo que se caracteriza por un deterioro cognitivo que afecta el aprendizaje y la memoria (Pan et al., 2019), de acuerdo a (Scheltens et al., 2021a) los s�ntomas neuroconductuales que se desarrollan tienen un grave impacto funcional en la vida diaria del paciente. La AD es por mucho la enfermedad m�s com�n diagnosticada en los casos de demencia llegando a alcanzar hasta un 80%, por lo que pruebas de detecci�n temprana han sido desarrolladas con la esperanza de que las terapias tempranas aten�en los da�os progresivos de la enfermedad, bas�ndose en biomarcadores para su detecci�n, siendo los m�s comunes la detecci�n de amiloide β, y TAU fosforilada (Scheltens et al., 2021; Weller & Budson, 2018).

Las principales causas para desarrollar AD est�n ligadas principalmente a las prote�nas amiloide β (Aβ), y prote�na TAU fosforilada asociada a los microt�bulos, ya que estudios han revelado que la agregaci�n de estas prote�nas se relaciona con la atrofia cerebral, desintegraci�n sin�ptica y perdida neuronal (Lei et al., 2021). Aunque tambi�n se asociado la AD con la neuro inflamaci�n provocada como respuesta a estimulaci�n de c�lulas del sistema inmune (Rivai & Umar, 2023), o a la disfunci�n en el sistema de neurotransmisi�n colin�rgica causado por un aumento en la actividad de la enzima acetilcolinesterasa (AChE). La Aβ se centra en el procesamiento anormal de la prote�na precursora amiloide (APP) ya que mutaciones en gamma y beta secretasas, conducen una producci�n anormal de Aβ interviniendo en un da�o sin�ptico y neuronal, y contribuyendo a la hiperfosforilaci�n de TAU (Briggs et al., 2016). TAU una prote�na expresada en las neuronas y brinda estabilidad a los microt�bulos que se encuentran formando el citoesqueleto celular, debido a la presencia toxica de Aβ, TAU es fosforilada promoviendo la formaci�n de agregados neurofibrilares que alteran la estructura y funci�n de la neurona (Ballard et al., 2011).

Un papel crucial para la suspensi�n de los da�os potenciales por AD es la administraci�n oportuna de medicamentos neuro protectores antes de que esta se convierta en una enfermedad levemente sintom�tica (Mantzavinos & Alexiou, 2017); la prevenci�n del deterioro cognitivo de acuerdo con Scheltens et al., (2021), puede ser logrado llevando a cabo un estilo de vida saludable, llevando una nutrici�n sana y equilibrada, actividad f�sica, mantener actividades que involucren un entrenamiento cognitivo, as� como tambi�n llevar un cuidado a nivel vascular y metab�lico, por otra parte existen opciones para abordar un tratamiento farmacol�gico cuando se detectan s�ntomas de la enfermedad como inhibidores de colinesterasa, y antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato. Las industrias farmac�uticas invierten con considerables cantidades de dinero para el desarrollo de estrategias terap�uticas con el fin de reducir los niveles de Aβ y TAU (Lei et al., 2021). La necesidad en la b�squeda de nuevas terapias que puedan intervenir en estos procesos precursores de AD han provocado que la investigaci�n expanda sus campos de estudio. Bajo este enfoque, el estudio de compuestos derivados a partir de esponjas marinas parece ser un nicho novedoso e interesante, pues se han encontrado compuestos con propiedades bioactivas con efectos anti inflamatorios, antioxidantes y neuro protectores (Rivai & Umar, 2023).

La capacidad adaptativa de organismos marinos a condiciones ambientales inusuales como, la presi�n, alto contenido de sal, poca o nula presencia de luz, temperaturas extremadamente altas o bajas, han permitido el desarrollo de una serie de mol�culas bioactivas con estructuras �nicas y actividades biol�gicas interesantes (Sagar et al., 2013). El avance tecnol�gico e investigaci�n han permitido obtener m�s de 5000 productos naturales extra�dos de organismos marinos que viven en este tipo de ambientes extremos (Varijakzhan et al., 2021). Estas propiedades en organismos marinos representan una gran oportunidad para el campo biotecnol�gico en el �rea de bioprospecci�n, pues metabolitos secundarios con estructuras qu�micas complejas han logrado ser encontradas en hongos, bacterias, algas, esponjas, medusas, peces, entre otros, mismos que potencialmente pueden ser claves para el desarrollo de nuevas drogas, suplementos alimenticios, o en varias industrias (Karthikeyan et al., 2022).

Diversas investigaciones han llevado a cabo la b�squeda de compuestos derivados de recursos marinos que puedan ser aplicados en tratamientos de diversas enfermedades en los seres humanos, entre esos se han encontrado compuestos como los glicol�pidos, o fosfol�pidos de Spirulina subsalsa (anti-inflamatorio)(Shiels et al., 2022), unarmicina D de Trichodesmium thiebautti (antinflamatorio)(Saad et al., 2022), beta caroteno de Spirulina m�xima (neuroprotectivo)(Koh et al., 2018)., lectina de Caulerpa cupressoides (Antinflamatorio y antioxidante) (Da Concei��o Rivanor et al., 2014), Aplisina de Aplysia kurodai (c�ncer) (Liu et al., 2014). En la tabla 1 se describen algunos de los compuestos con actividad biol�gica de origen marino.

 

 

 

 

 

Tabla 1. Compuestos de origen marino con propiedades bioactivas en el �rea de la salud humana

 

Existe un especial inter�s por el estudio de invertebrados marinos, pues en erizos de mar corales, esponjas, pepinos de mar, y estrellas de mar, se han encontrado una variedad biol�gica de compuestos bioactivos que han demostrado un potencial con propiedades terap�uticas (Rivai & Umar, 2023). Desde los inicios en la investigaci�n de organismos marinos, hasta la tendencia actual en el desarrollo de drogas de uso terap�utico, las esponjas marinas han representado un importante recurso, con cientos de compuestos descubiertos anualmente (Varijakzhan et al., 2021). Estos organismos s�siles pertenecientes al filo Por�fera, con m�s de 9000 especies descubiertas hasta ahora, son capaces de adaptarse a todo tipo de ambientes inusuales, como lugares temperados, tropicales, y zonas polares (Devkar et al., 2023; Paul et al., 2019; Varijakzhan et al., 2021), por lo tanto, esto les ha permitido el desarrollo de amplios compuestos bioactivos con propiedades antivirales (Loya & Hizi, 1990), neuro protectoras (Rivai & Umar, 2023), anti cancer�genas (Sagar et al., 2013), antibacteriales (Qu�vrain et al., 2009), antitumorales (Shubina et al., 2020), entre otros.

 

Tabla 2. Compuestos de esponjas marinas con propiedades bioactivas en el �rea de la salud humana

 

Consecuentemente los estudios en estos organismos s�siles, han permitido la identificaci�n de compuestos con actividades biol�gicas que pueden ser empleados en el tratamiento del Alzheimer, debido a que en esponjas marinas se han logrado identificar compuestos con actividad inhibitoria de AChE (Pandey et al., 2014; Ribeiro et al., 2024), neuro protectoras (Nabil-Adam et al., 2023), o neuro protectoras durante estr�s oxidativo (Rivai & Umar, 2023).

Con base en estos hallazgos, el presente trabajo se enfoca en los principales descubrimientos de la �ltima d�cada relacionados con los compuestos extra�dos de esponjas marinas que poseen actividad biol�gica para el tratamiento del Alzheimer. Asimismo, se abordan los mecanismos de acci�n de estos compuestos en esta enfermedad neurodegenerativa, con el objetivo de sentar las bases para futuras investigaciones orientadas al desarrollo de nuevas terapias en el campo de la salud humana.

 

RESULTADOS

1. Revisi�n sistem�tica de art�culos relacionados a compuestos de esponjas marinas y el tratamiento de Alzheimer

En las bases de datos empleadas para el estudio se obtuvieron un total de 86 art�culos: Scopus=31, SpringerLink=14, PubMed=25, y ScienceDirect=16. Se ejecut� una revisi�n preliminar en donde se eliminaron 23 art�culos duplicados, y 9 rivews; por otra parte, se descartaron 27 art�culos que carec�an de una informaci�n clara sobre los compuestos obtenidos de esponjas y sus mecanismos de acci�n. As� un total de 27 art�culos fueron seleccionados para el presente estudio.

2. Compuestos aislados a partir de esponjas marinas con propiedades en el tratamiento del Alzheimer

Tabla 3. Compuestos de esponjas marinas con potencial tratamiento en el Alzheimer

 

Actividad inhibitoria de AChE

La AChE es un tipo de enzima serina hidrolasa encargada de hidrolizar acetil colina (ACh) en colina y �cido ac�tico, la ACh es un neurotransmisor encargado de mantener la conciencia, e interviene en el aprendizaje y la memoria (Ma et al., 2022). En el AD la producci�n anormal de AChE afecta la actividad de este neurotransmisor (ACh), en la sinapsis colin�rgica de las neuronas (Lee et al., 2014).

De la esponja marina brasile�a Petrosia sp., se ha aislado petrosamina (Figura 1), un alcaloide de piridoacridina, y el cual presenta la propiedad inhibitoria in vitro de AChE en c�lulas de neuroblastoma SH-SY5Y, con neurotoxicidad inducida por cloruro de aluminio (AlCl₃), y una actividad inhibitoria in-vivo en embriones de pez cebra, con actividad AChE incrementada por AlCl₃ (Ribeiro et al., 2024). Por otra parte, en el estudio de Pandey et al., (2014), se observ� la capacidad de inhibir a AChE durante ensayos in vitro de extractos crudos obtenidos de Siphonodictyon coralliphagum (42%), Acanthella cavernosa (23%), Dragmacidon agariciforme (15%), Rhabdastrella globostellata (14%), Xestospongia testudinaria (14%), y Leiodermatium pfeifferae (10%); incluso se logr� aislar Bacillus subtilis de la esponja Fasciospongia cavernosa, la cual tambi�n present� actividad inhibitoria durante el ensayo in vitro, con 54%� de inhibici�n frente a AChE.

Figura 1. Estructura qu�mica de Petrosamina (Ribeiro et al., 2024)

 

Extractos de la esponja Aaptos suberitoides, han presentado una actividad frente a AChE, y butirilcolinesterasa (BChE), obteniendo los mejores valores con la fracci�n de n- hexano con un IC₅₀ de 4.76 �g/mL frente a AChE y un IC₅₀ de 6.79 �g/mL frente a BChE; cromatograf�a l�quida y espectrometr�a de masas en t�ndem (LC-MS/MS) identific� en estos extractos, compuestos alcaloides como dimetilaaptamina, aaptamina, isoaaptamina, 8,9,9-trimethoxy-9H-benzo1,6 naphtiridina, y demetiloxiaaptamina (Figura 2)(Putri et al., 2023). Asimismo (Miao et al., 2022), en Aaptos suberitoides se determin� la capacidad inhibitoria de aaptamina frente a AChE y BChE, obteniendo IC₅₀ de 16 �M y 4.6 �M respectivamente, y en sus estudios in-vivo sobre el pez cebra se observ� una mejora en la demencia de los peces, inducida por AlCl₃, al ser tratados con aaptamina, estudios de acoplamiento molecular determinaron que aaptamina es a fin a un sitio de uni�n ani�nico en AChE y BChE.

Figura 2. Estructuras qu�micas identificadas en A. suberitoides. (1) dimetilaaptamina, (2) aaptamina, (3) isoaaptamina, (4) 8,9,9-trimetoxi-9H-benzo-1,6 naptiridina, (5) demetilloxiaaptamina (Putri et al., 2023)

 

Iso-agelacina C de Agelas nakamurai, es un alcaloide que puede inhibir la actividad AChE, pues este presenta IC₅₀ de 30.68 �g/mL, atribuida al diterpenoide halimano que constituye este alcaloide (Aristyawan et al., 2022). Por otra parte, de Acanthodendrilla sp., se encontraron compuestos con caracter�sticas inhibitorias de AChE, siendo homoaerotionina y fistularin los metabolitos con esta bioactividad con IC₅₀ de 4.5 �M, y 47.5 �M respectivamente durante ensayos in vitro, atribuy�ndose a un modo competitivo de inhibici�n de AChE (Sirimangkalakitti et al., 2015). El compuesto avarol (Figura 3), una hidroquinona sesquiterpenoide aislada de Dysidea avara, fue capaz de inhibir la AChE en l�neas celulares de neuroblastoma SHSY5Y con un IC₅₀ de 6.77 �M, a ser tratadas con �cido okadaico, este estudio tambi�n revelo que dicho compuesto tiene afinidad por la enzima AChE (Tommonaro et al., 2016).

Figura 3. Estructura qu�mica del avarol (Tommonaro et al., 2016)

 

De las esponjas Pericharax heteroraphis y Amphimedon navalis, se obtuvieron resultados inhibitorios de AChE con IC₅₀ de 0.018 mg/ml y 0.016 mg/ml respectivamente en los ensayos in vitro, identificando la presencia de terpenoides en los extractos (Beedessee et al., 2013). Por otra parte, en la esponja Geodia barretti, mediante cromatograf�a liquida de alta eficiencia (HPLC) se identificaron barettin, 8,9-dihydrobarettin, bromoconicamin y un nuevo metabolito donde se obtuvieron resultados inhibitorios con IC₅₀ de 36 �M, 29 �M, 230 �M, y > 690 �M respectivamente frente a AChE, donde su mecanismo de acci�n se atribuye a un mecanismo no competitivo reversible (Olsen et al., 2016). De la esponja Latrunculia sp., se encontr� actividad inhibitoria de AChE en sus compuestos aislados como discorhabdin G (IC₅₀=1.3 �M), 3-dihydro-7,8-dehydrodiscorhabdin C (IC₅₀=14.5 �M), discorhabdin B (IC₅₀=5.7 �M), y discorhabdin L (IC₅₀=25.7 �M), siendo su mecanismo de acci�n la uni�n competitiva reversible al sitio activo de AChE (Botić et al., 2017). Ensayos con la esponja Ircinia sp., usando extracto de etil acetato ha demostrado resultados in vitro frente a AChE con un IC₅₀ de 0.18 mg/mL, y donde se identificaron que el extracto conten�a una mayor concentraci�n de fenoles como �cido clorofenico y �cido cafeico, as� como flavonoides como naringenin (Nabil-Adam et al., 2023). Derivados de fascaplisina, un alcaloide aislado de Fascaplysinopsis bergquist, presentaron una actividad inhibitoria de AChE en sus ensayos in vitro con sus derivados denominados 2a (CI₅₀=1.21 �M) y 2b (CI₅₀=0.95 �M), como los compuestos con mejores resultados, asimismo el an�lisis de acoplamiento molecular sugiere que los compuestos se unen al sitio ani�nico perif�rico, y catal�tico de AChE, lo que inhibe su actividad (Pan et al., 2019); fascaplisina tambi�n tuvo otro estudio en donde se obtuvieron resultados similares al inhibir AChE con IC₅₀ =1 �M, y adem�s se encontr� que es capaz de inducir la producci�n de glicoprote�na p (Gp-P), la cual se ha demostrado que interviene en la eliminaci�n normal de Aβ, otro factor en el desarrollo de AD (Manda et al., 2016).

 

Actividad inhibitoria de amiloide β

Los agregados de esta prote�na en el cerebro causan da�os neurodegenerativos provocando as� una disfunci�n sin�ptica caracter�stica en la AD, por esta raz�n los tratamientos terap�uticos se han enfocado en inhibir a factores que intervienen en la formaci�n de Aβ, principalmente la Aβ_1-42, el cual es un componente principal en los dep�sitos amiloides en el cerebro (Rivai & Umar, 2023). Adem�s, esta patolog�a amiloide provoca la escisi�n en quinasa 1 A regulada por fosforilaci�n de tirosina de especificidad dual (DYRK1A), que es una prote�na que regula la respuesta inmunitaria en AD, y puede ayudar a diagnosticar la enfermedad, pues en pacientes con AD se han encontrado acumulaci�n de estas prote�nas truncadas (Souchet et al., 2019).

5-hidroxiciclopenicilona de la esponja Hymeniacidon perleve, es capaz de inhibir la formaci�n de olig�meros Aβ, ya que en ensayos de co-incubaci�n de 5-hidroxiciclopenicilona a concentraciones de 1 �M a 10 �M, con el p�ptido Aβ_1-42, demostr� que despu�s de 2 d�as se reduce la cantidad de olig�mero de Aβ_1-42; estudios de simulaci�n din�mica molecular indican que algunas mol�culas de 5-hidroxiciclopenicilona interact�an con puntos at�micos de Aβ_1-42, estableciendo conformaciones estables que previenen formaci�n de agregados proteicos (Zhao et al., 2017). De la esponja Leucetamina b, el alcaloide leucetina L41, mostr� que durante ensayos in-vivo en ratones hay una respuesta mejorada en microgl�a pues se existe una disminuci�n de Aβ debido al decrecimiento de prote�lisis de DYRK1A, mejorando as� la respuesta inmunitaria frente a AD (Souchet et al., 2019). Callyspongia samarensis exhibi� una propiedad inhibitoria de β-secretasa 1, enzima involucrada en la formaci�n de Aβ, pues su extracto metan�lico mostro un IC₅₀ de 99.82 lg/mL, debido a una inhibici�n no competitiva de β-secretasa 1; an�lisis de HPLC indicaron que el extracto contiene �cido 5-aminopentanoico, �cido 4-aminobutanoico, luotonina A, galactosphingosina, D-esfingosina, 5,7,40-trihidroxi-30,50-dimetoxiflavon, hidroxidihidrovolido, �cido 3,5-dibromo-4-metoxifenilpiruvico (Resuello et al., 2020). Por otro lado, estudios realizados por Alghazwi et al., (2018), con esponjas marinas del sur de Australia encontraron que las esponjas del orden Haplosclerida, poseen un efecto protector contra la toxicidad inducida por Aβ_1-42 en c�lulas PC12 en concentraciones de 0.25 μg/mL, 2.5 μg/mL, y 25 μg/mL; sugiriendo que su bioactividad reduciendo la actividad enzim�tica de la prote�na precursora amiloide de sitio beta (BACE). Estudios recientes in-vivo con la esponja F. bergquist, empleando derivados del compuesto fascaplisina sobre ratones demostraron que sus derivados son capaces de disminuir los olig�meros de Aβ, as� como tambi�n mediante un estudio Western blot se determin� que existi� una disminuci�n en los niveles de prote�na TAU hiperfosforilada, el cual tambi�n es un factor que interviene en el desarrollo de AD (Pan et al., 2019).

 

Efecto Neuroprotectivo frente al estr�s oxidativo

El envejecimiento y la disfunci�n en los procesos mitocondriales es uno de los mayores factores de da�os neurodegenerativos, ya que el envejecimiento provoca un mal funcionamiento de org�nulos celulares, traduci�ndose en un aumento en la liberaci�n de especies reactivas de ox�geno (ROS); siendo las mitocondrias las principales productoras de ROS cuando falla la cadena de transporte de electrones afectando la eficacia de sistemas antioxidantes, esto generando un da�o por estr�s oxidativo, mismo que afecta prote�nas, l�pidos, y �cidos nucleicos, que llegan a causar muerte celular, siendo as� estos eventos clave en la aparici�n de enfermedades neurodegenerativas como Parkinson y Alzheimer (Alvari�o et al., 2022, 2024).

Narrabeena nigra, una esponja del pac�fico tropical es capaz de proteger a las c�lulas SH-SY5Y contra en da�o oxidativo inducido por tert-butil hidroperoxido (TBHP), pues sus derivados de bromotriptamina y bromotiramina restauraron la supervivencia celular desde un 80% hasta un 100%, mediante los ensayos de viabilidad celular bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) (Miguel-Gordo et al., 2019). El extracto metan�lico de Aplysina fulva, una esponja de costas brasile�as, fue evaluado frente a c�lulas PC-12 que fueron inducidas una microgl�a mediante lipopolisac�ridos (LPS) (misma que est� relacionada como una respuesta a estr�s oxidativo), observ�ndose que se mantuvo la viabilidad celular en los grupos tratados con el extracto, posteriores an�lisis determinaron la presencia de 3,5-dibromoverongiaquinol dimetil ketal en el extracto, asimismo an�lisis proteicos determinaron que las c�lulas PC-12 tratadas con el extracto tuvieron una menor expresi�n de la prote�na proinflamatoria CD68, prote�na t�pica que aparece en respuesta celular inflamatoria (Nunes et al., 2024). Metabolitos de Spongia tubulifera (furanoditerpenos), han mostrado tener la propiedad neuroprotectora que reduce las ROS en c�lulas SH-SY5Y al ser sometidas a estr�s oxidativo inducido por per�xido de hidrogeno H₂O₂, pues se alcanz� una supervivencia celular de entre 95.5% - 101.2%; an�lisis en la funci�n mitocondrial (potencial de membrana mitocondrial) determin� que los furanoditerpenos son capaces de recuperar a las mitocondrias de la despolarizaci�n inducida por H₂O₂ en un 75.6%, adem�s est�n pueden inhibir la apertura del poro de transici�n de permeabilidad mitocondrial (mPTP)(Alvari�o et al., 2022). Por otra parte, los alcaloides psammaplina A, psammaplina k, y bisaprasin, de Aplysinella rhax, tambien fueron evaluados en c�lulas SH-SY5Y inducidas a estr�s oxidativo con H₂O₂, demostrando tambi�n ser capaces de reducir los niveles de ROS a una concentraci�n m�nima de 0.001 �M con psammaplina A (101%), 1 �M psammaplina k (99%), y a 0.001 �M� con bisaprasin (97%), mediante inhibici�n de mPTP, as� como activar el receptor activado por proliferador gamma (PPARγ), el cual regula la expresi�n de genes involucrados en la respuesta antioxidante, metabolismo lip�dico, y se�alizaci�n antiinflamatoria (Alvari�o et al., 2024).

Metabolitos secundarios de Spongionella sp., tienen la capacidad de proteger a las c�lulas del da�o oxidativo mediante su actividad en la funci�n mitocondrial; gracilinas A, J, K, L, H y tetrahidroaplisulpfurina-1 (Figura 4) se evaluaron frente a c�lulas SH-SY5Y inducidas a estr�s oxidativo por H₂O₂, observ�ndose una disminuci�n en niveles de ROS a 0.1 �M para todos los compuestos, adem�s se determin� que el glutati�n (GSH), involucrado en el sistema mitocondrial antioxidante, aumenta en presencia de estos compuestos (Leir�s et al., 2014). En otro caso se estudiaron a las gracilinas H, A, y L, as� como a tetrahidroaplisulpfurina-1, sobre dos l�neas celulares de neuroblastoma SH-SY5Y-TMHT441, y BE(2)-M17 (in vitro), y sobre ratones (in vivo); los compuestos al tener actividad antioxidante, se evalu� in vitro los niveles de la prote�na fosforilada TAU, observando que existe una disminuci�n de estos niveles, adem�s el estudio in vivo, demostr� que existe una mejora cognitiva de los ratones en dosis de 0.4 mg/kg as� como una reducci�n en niveles de Aβ (Leir�s et al., 2015). Asimismo, derivados de gracilina A de Spongionella gracilis, tuvieron actividad sobre el estr�s oxidativo inducido por H₂O₂ en c�lulas SH-SY5Y, donde se analiz� la expresi�n de genes antioxidantes (CAT, GPx1, Nrf 2, SOD1, y SOD2); y se encontr� un aumento en la expresi�n de estos, as� como un incremento en los niveles de expresi�n del factor de transcripci�n Nrf2, el cual es responsable de la regulaci�n de genes antioxidantes (Alvari�o et al., 2019).

Figura 4. Estructuras qu�micas de compuestos aislados de Spongionella sp. (A) gracilina J, (B) gracilina K, (C) gracilina H, (D) gracilina A, (E) gracilina L, (F) tetrahidroaplisulpfurina-1 (Leir�s et al., 2014)

Actividad inhibitoria de α-sinucle�na

Agregaciones de α-sinucle�na se han encontrado en cerebros de pacientes con AD, pues se sabe que esta prote�na interact�a directamente con Aβ y TAU, promoviendo la acumulaci�n de estas prote�nas implicadas en la fisiopatolog�a de AD, adem�s se sabe que la agregaci�n de α-sinucle�na afecta procesos celulares en las neuronas como la disfunci�n mitocondrial, o agregaci�n de prote�nas, causando as� desordenes neurodegenerativos (Rivai & Umar, 2023; Shim et al., 2022).

Asterrubina obtenida de la esponja Thorectandra sp., es un compuesto que tiene la propiedad de unirse a α-sinucle�na, ya que en ensayos de uni�n MS (espectrometr�a de masas) (in vitro), se observ� que hay la formaci�n de un complejo entre α-sinucle�na y asterrubina (Prebble, Er, Hlushchuk, et al., 2022a). Por otra parte, aerotionina, y aerofobina-2 de la esponja marina subtropical Aplysinella sp., inhiben a α-sinucle�na al ser capaces se formar complejos con esta prote�na, resultando en una inhibici�n de agregados de la misma, tanto con aerotonina (50.7%), como con aerofobina-2 (46%)(Prebble, Er, Xu, et al., 2022). De la esponja marina australiana Clathria (Thalysias) cf. hesperia, se logr� aislar 1,2,7,8-tetrahidro-2,8-dioxoadenosina, y determinar, mediante ensayo in vitro de uni�n MS, como un componente de uni�n a α-sinucle�na, por lo que se puede usar en sondas fluorescentes para monitorear agregaci�n de α-sinucle�na (Prebble, Voser, et al., 2022).

 

DISCUSI�N

Uno de los campos de investigaci�n m�s innovadores en la �ltima d�cada ha sido el de las b�squeda de nuevas drogas a partir� de los recursos marinos, y la variedad de los mismos brinda amplias posibilidades en el desarrollo de estas drogas terap�uticas, en el caso de las esponjas marinas, su amplia variedad y adaptabilidad en diversos ambientes, permite que estos organismos sean un importante recurso de metabolitos con propiedades bioactivas en el descubrimiento de nuevas drogas enfocadas en distintas �reas de la salud humana (R. Esposito et al., 2022). Es as� que el presente trabajo se enfoca en describir compuestos de las esponjas que demuestran propiedades bioactivas relacionadas con el desarrollo de terapias del Alzheimer.

De acuerdo a las publicaciones cient�ficas investigadas, se puede encontrar que los targets de estos compuestos marinos de las esponjas est�n direccionados a los principales factores en la patolog�a del AD, siendo as� la inhibici�n de AChE la m�s estudiada con 12 art�culos, seguido de actividad durante estr�s oxidativo con 7 art�culos, actividad anti agregaci�n de Aβ con 5 art�culos, y actividad α-sinucle�na con 3 art�culos (Tabla 3). De acuerdo con Pandey et al., (2014), los compuestos con actividad inhibitoria se han podido encontrar en diversos organismos como corales, esponjas, y microorganismos, como bacterias, levaduras u hongos, lo cual debe estar relacionado con la disponibilidad de alcaloides, flavonoides o cumarinas encontrados en los mismos, los cuales poseen capacidades inhibitorias de AChE, y as� como otras propiedades bioactivas. Por otra parte, el enfoque en las investigaciones se debe a que los principales marcadores patol�gicos de AD son la agregaci�n de Aβ, actividad anormal de AChE, (Tommonaro et al., 2016); por lo que se pueden encontrar mayores investigaciones en estos factores de AD, sin embrago nuevas investigaciones han encontrado otros aspectos que intervienen en el desarrollo de esta enfermedad e incluso pueden ser tratamientos tempranos como prevenci�n de estr�s oxidativo, o la acumulaci�n de prote�na α-sinucle�na.

Los compuestos encontrados en su mayor�a fueron obtenidos mediante una extracci�n con solventes como metanol o etanol, esto debido a su facilidad para obtener metabolitos como alcaloides, terpenos, flavonoides, entre otros, a partir de muestras diversas, adem�s el m�todo para identificar estos compuestos fueron HPLC y resonancia magn�tica nuclear (RMN), los cuales son de las t�cnicas m�s comunes empeladas en investigaciones, adem�s que dichos compuestos poseen caracter�sticas novedosas que pueden ser de car�cter farmacol�gico (Martignago et al., 2023). Tambi�n existieron compuestos que fueron reportados en m�s de una investigaci�n, y demuestran tener m�s de una propiedad bioactiva en el tratamiento del AD, como fascaplisina de F. bergquist, con actividad inhibitoria de AChE y anti Aβ (Manda et al., 2016; Pan et al., 2019), o Gracilinas (A, J, K, L, H) con actividad en estr�s oxidativo y anti TAU fosforilada (Alvari�o et al., 2019; Leir�s et al., 2014, 2015); muchos metabolitos aislados de las esponjas han demostrado tener varias propiedades bioactivas sobre el sistema nervioso central, pues mejoran el desarrollo neuronal, su mantenimiento, protecci�n sobre da�o neuronal, y efecto antiinflamatorio, lo que abre nuevas perspectivas para el desarrollo de nuevas drogas en enfermedades neurodegenerativas (Grosso et al., 2014). Por otra parte, los compuestos evaluados fueron en su mayor�a realizados en fase experimental in vitro, frente a los encontrados en fase experimental in vivo que fueron los reportados por Leir�s et al., (2015), en ratones con Gracilinas (A, J, K, L, H); por Souchet et al., (2019), en ratones con Leucetina L41; Miao et al., (2022), en pez cebra con aaptamina; Ribeiro et al., (2024), en embriones de pez cebra con Petrosamina. La mayor�a de estas investigaciones muestran fase experimentales in vitro lo que puede deberse a el costo que implican estos ensayos frente a los in vivo, ya que en la mayor�a de los reportes de estos art�culos se realizaron ensayos en microplaca los cuales son muy comunes y no implican ning�n desaf�o durante el proceso, cosa que en ensayos con animales es mucho m�s complejo, pues los factores a tomar en cuenta para tales pruebas requieren controles m�s exhaustivos que demandan tiempo y costos, adem�s de un conocimiento especializado en este campo. Sin embrago estos resultados in vitro presentan un precedente que deja abierto el campo para las siguientes investigaciones en fases experimentales in vivo.

Actividad inhibitoria de AChE por parte de los compuestos de esponjas, demuestra que, compuestos como alcaloides, o flavonoides tienen un mecanismo de acci�n sobre esta enzima. Seg�n Olsen et al., (2016), ensayos con G. barretti, describen que existe una actividad no competitiva reversible sobre AChE, es decir que esta no afecta el sitio activo de la enzima; sin embargo Botić et al., (2017), con Latrunculia sp., describe que el mecanismo de acci�n del compuesto discorabdin, tiene una actividad competitiva reversible sobre AChE, la cual implica la uni�n al sitio activo de la enzima, pues de acuerdo a Pan et al., (2019), estos compuestos tienen la capacidad de unirse al sitio catal�tico de AChE. De acuerdo a estas investigaciones las esponjas tienen distintos mecanismos para inhibir AChE, lo cual demuestra su capacidad de adaptabilidad en el ambiente que se desarrollen, ya que la producci�n de estos metabolitos puede estar relacionado con la defensa contra depredadores (Botić et al., 2017); adem�s se ha reportado que compuestos como terpenoides tienen una amplia bioactividad contra Alzheimer (Beedessee et al., 2013).

Los compuestos de esponjas demuestran tener la capacidad de regular la agregaci�n de Aβ, como 5-hidroxiciclopenicilona de H. perleve (Zhao et al., 2017), o una variedad de compuestos encontraos en C. samarensis (Resuello et al., 2020). Como se sabe la acumulaci�n de Aβ forma placas amiloides las cuales desencadenan una serie de eventos que resultan en un procesos neurodegenerativo en las c�lulas, es poreso que los estudios han reportado variados mecanismos de acci�n demostrados por tales metabolitos de esponjas marinas, estos mecanismo incluyen la interacci�n a sitios de uni�n con Aβ_1-42 (Zhao et al., 2017); as� como evitando la degradaci�n de DYRK1A, permitiendo una respuesta inmunitaria en AD (Souchet et al., 2019); por otra parte Alghazwi et al., (2018), describe que estos metabolitos son capaces de inhibir BACE, la cual interviene sobre APP, una prote�na involucrada en la formaci�n de Aβ, sin embargo hay muchos efectos que aparecen post agregaci�n de esta prote�na en el cerebro, pues esta provoca que se generen ROS, TAU, la que a su vez genera m�s Aβ, o inclusive se induce apoptosis, no obstante los extractos obtenidos de esponjas han demostrado ser capaces de actuar positivamente sobre este tipo de efectos neurodegenerativos.

Se sabe que el estr�s oxidativo llega a generar da�os nivel neuronal, pues las ROS provocan neuro inflamaci�n debido a microgl�a en los tejidos cerebrales, alcaloides y terpenos de esponja se han reportado como potentes metabolitos con actividad durante estr�s oxidativo, como A. fulva, A. rhax, o esponjas del g�nero Aplysina; estos compuestos presentan la capacidad de activar genes involucrados en respuesta a estr�s oxidativo como Nrf 2, SOD1, y SOD2, o capaces de inhibir la apertura de poros durante la funci�n mitocondrial (mPTP)� reduciendo as� el nivel de ROS (Alvari�o et al., 2024; Nunes et al., 2024). Por otra parte, se incluy� estudios relacionados con actividad de inhibici�n α sinucle�na, aunque se describe que la presencia de esta prote�na esta m�s asociada al Parkinson, tambi�n se ha relacionado con el AD, pues se ha encontrado que est� involucrada con la formaci�n de Aβ y TAU (Shim et al., 2022). Los compuestos descritos en el estudio como Asterrubina, Aerotionina, Aerofobina-2, y 1,2,7,8-tetrahidro-2,8-dioxoadenosina, presentan la propiedad de inhibir a α sinucle�na, pues de acuerdo a estudios de uni�n por MS se observa que estos metabolitos se unen a la prote�na evitando as� la formaci�n de agregados α sinucle�na, adem�s de que se ha visto que esta inhibici�n puede disminuir la formaci�n de Aβ y TAU (Prebble, Er, Hlushchuk, et al., 2022; Prebble, Er, Xu, et al., 2022; Prebble, Voser, et al., 2022); cabe se�alar que el amplio perfil de compuestos encontrados en esponjas le brindan caracter�sticas bioactivas diversas como antimicrobianas, citot�xicas, antif�ngicas, anticancer�genas, e inhibidoras enzim�ticas, propiedades atribuidas a alcaloides y terpenoides, pues estos dos metabolitos son los que se encuentran predominantes en esponjas marinas (Hong et al., 2022). Estos estudios describen como compuestos en esponjas marinas son capaces de inhibir a ciertas prote�nas involucradas en AD, pues su diversidad estructural hace posible que estos metabolitos sean a fin a sitios de uni�n espec�ficos, inhibiendo as� actividades enzim�ticas importantes que representen el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. Con esta perspectiva sobre la diversidad bioactiva de las esponjas marinas, encontramos un importante nicho de investigaci�n como un potencial terap�utico.

 

 

 

CONCLUSI�NES

Las esponjas marinas representan un amplio recurso de productos qu�micos con un potencial en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Alcaloides, fenoles y terpenos aislados en diferentes especies de esponjas, han demostrado ser capaces de inhibir procesos involucrados en la enfermedad del Alzheimer, como la agregaci�n de Aβ,� agregaci�n α-sinucle�na, inhibici�n enzim�tica de AchE, y protecci�n durante estr�s oxidativo, por otra parte, extractos metan�licos y etan�licos muestran bioactividades similares durante los ensayos, sin embargo es necesario en este caso identificar los compuestos que act�an en tales extractos para tener una mejor comprensi�n de sus posibles mecanismos de acci�n. La variada configuraci�n estructural de estos compuestos son un punto de partida interesante para la investigaci�n en b�squeda de desarrollar nuevas drogas en el �rea farmac�utica, pues caracter�sticas antiinflamatorias, antivirales, antimicrobianas, o anti neurodegenerativas, han sido encontradas en estos organismos marinos. Adem�s, los mecanismos de acci�n descritos en estos estudios ayudan a comprender como los metabolitos de las esponjas pueden tener estructuras tan complejas e interesantes, a tal punto que pueden llegar a tener afinidad a sitios de uni�n de ciertas prote�nas o enzimas involucrados en enfermedades neurodegenerativas; por otra parte, el constante estudio de rutas metab�licas y procesos involucrados en AD presentan nuevos targets para la investigaci�n con estos compuestos, pues se ha logrado desarrollar una serie de pruebas tanto in vivo, como in vitro, con los productos de las esponjas, obteniendo resultados prometedores que ayudan a la comprensi�n de c�mo act�an los mismos en AD, abriendo nuevas posibilidades en la s�ntesis de drogas farmacol�gicas para tratamientos sobre da�os neurodegenerativos.

 

PERSPECTIVAS

El estudio de los recursos marinos enfocado en el desarrollo de nuevas drogas farmac�uticas es a�n un amplio campo que est� todav�a por estudiarse, ya que podemos encontrar la adaptabilidad de estos organismos a ambientes tan hostiles que les permite ser capaces de producir compuestos altamente �tiles para su supervivencia. Las esponjas marinas en los �ltimos a�os han sido fuente importante en el desarrollo de drogas terap�uticas, e investigaciones que han dejado resultados prometedores, pues las variadas caracter�sticas de sus compuestos encontrados abren nuevas perspectivas para la investigaci�n. Sin embargo, existen a�n ciertas limitantes como la escasa obtenci�n de los compuestos para que puedan ser estudiados, el desconocimiento del potencial bioactivo de los mismos al ser aislados debido al enfoque de estudio, o a su vez el c�mo recrear un ambiente propicio para cultivar estos organismos de manera sostenible, pues la limitada disponibilidad de estos metabolitos en las esponjas, representa un desaf�o en la producci�n de los mismos, ya que no es factible pensar en la obtenci�n a largo plazo de este organismo directamente de los mares, debido a que se estar�a afectando el ecosistema marino en el que la esponja se desarrolla. A pesar de estas limitantes, estudios llevados a cabo para elucidar estructuras y funci�n de los productos obtenidos a partir de esponjas han permitido que se logren sintetizar qu�micamente estructuras an�logas que presentan funciones similares o incluso mejores a las encontradas en esponjas.

Las investigaciones adem�s han encontrado que existe una complejidad en el habitad de las esponjas, pues existe una interacci�n con organismos microbianos, hongos, o cianobacterias presentes en los tejidos de las mismas, los que a su vez suelen ser la fuente productora de compuestos bioactivos; por tal motivo a�n quedan varios temas de estudio para lograr comprender el elaborado ecosistema en el que se desarrollan las esponjas marinas. Asimismo, tales organismos han brindado una nueva visi�n del potencial que tienen los recursos marinos para la s�ntesis de drogas, y como estas pueden ser en un futuro una de las principales fuentes de investigaci�n para el crecimiento y desarrollo en el �rea de la salud.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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