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Insuficiencia card�aca con fracci�n de eyecci�n reducida y preservada (nuevos f�rmacos como sacubitrilo/valsart�n, sglt2i)

 

Heart failure with reduced and preserved ejection fraction (newer drugs such as sacubitril/valsartan, SGLT2i)

 

Insufici�ncia card�aca com fra��o de eje��o reduzida e preservada (medicamentos mais recentes, como sacubitril/valsartana, SGLT2i)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: kgadvay30@gmail.com

 

 

Ciencias de la Salud

Art�culo de Investigaci�n

 

 

* Recibido: 09 agosto de 2025 *Aceptado: 26 de septiembre de 2025 * Publicado: �07 de octubre de 2025

 

        I.            M�dico, Investigador Independiente, Guayaquil, Ecuador.

      II.            M�dico Cirujano, Magister en salud y seguridad ocupacional menci�n en prevenci�n de riesgos laborales, Investigador Independiente, Quito, Ecuador.

   III.            M�dica Cirujana, Investigador Independiente, Al�ag, Ecuador.

   IV.            M�dico ,Investigador Independiente, Ambato, Ecuador.

Resumen

La insuficiencia card�aca (IC) constituye uno de los principales problemas de salud p�blica a nivel global, con elevada prevalencia, morbimortalidad y costos sanitarios crecientes. Se trata de un s�ndrome cl�nico complejo caracterizado por s�ntomas y signos derivados de alteraciones estructurales o funcionales del coraz�n, que resultan en gasto card�aco insuficiente y/o elevadas presiones intracardiacas. La clasificaci�n contempor�nea se basa en la fracci�n de eyecci�n ventricular izquierda (FEVI), distinguiendo tres fenotipos: IC con FE reducida (IC-FEr, ≤40%), IC con FE levemente reducida (41�49%) e IC con FE preservada (≥50%). Esta distinci�n no solo refleja diferencias fisiopatol�gicas, sino tambi�n una respuesta terap�utica divergente.

Durante d�cadas, el manejo farmacol�gico de la IC-FEr se sustent� en inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), betabloqueantes y antagonistas de mineralocorticoides, logrando mejorar la supervivencia pero sin erradicar la elevada tasa de hospitalizaciones y progresi�n de la enfermedad. En contraste, la IC-FEp permanec�a sin tratamientos con impacto pron�stico demostrado, limit�ndose al control sintom�tico y de comorbilidades.

La incorporaci�n de nuevas clases terap�uticas ha transformado el abordaje. Sacubitrilo/valsart�n, un inhibidor dual de neprilisina y receptor de angiotensina II (ARNI), demostr� en el ensayo PARADIGM-HF una reducci�n significativa de la mortalidad cardiovascular y hospitalizaci�n por IC en pacientes con IC-FEr, posicion�ndose como sustituto preferente de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). Su inicio temprano en pacientes hospitalizados tambi�n ha mostrado seguridad y eficacia en el ensayo PIONEER-HF.

Por otra parte, los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2i), inicialmente dise�ados como antidiab�ticos, han emergido como agentes cardiovasculares y renales de amplio espectro. Los ensayos DAPA-HF y EMPEROR-Reduced evidenciaron beneficio en IC-FEr independientemente del estado diab�tico, mientras que EMPEROR-Preserved y DELIVER confirmaron la eficacia en IC-FEp, reduciendo hospitalizaciones por IC y mejorando la calidad de vida. Estos resultados sit�an a los SGLT2i como la primera clase farmacol�gica con beneficio consistente en todo el espectro de FEVI.

En la pr�ctica cl�nica, el tratamiento integral de la IC-FEr se basa actualmente en cuatro pilares: ARNI, betabloqueantes, antagonistas de mineralocorticoides e inhibidores SGLT2. En IC-FEp, los SGLT2i representan el est�ndar emergente de cuidado, mientras que sacubitrilo/valsart�n puede considerarse en subgrupos seleccionados. Los beneficios de estas terapias se acompa�an de un perfil de seguridad favorable, aunque requieren vigilancia de hipotensi�n, disfunci�n renal, hiperpotasemia y riesgo de infecciones genitales.

En conclusi�n, sacubitrilo/valsart�n y los inhibidores SGLT2 han redefinido el paradigma del tratamiento de la IC. Su implementaci�n temprana y combinada ofrece mejoras sustanciales en mortalidad, hospitalizaci�n y bienestar de los pacientes, consolid�ndose como avances terap�uticos m�s relevantes en cardiolog�a en la �ltima d�cada.

Palabras clave: insuficiencia card�aca; fracci�n de eyecci�n; sacubitrilo/valsart�n;� inhibidores SGLT2; tratamiento farmacol�gico.

 

Abstract

Heart failure (HF) is one of the major global public health problems, with high prevalence, increasing morbidity and mortality, and rising healthcare costs. It is a complex clinical syndrome characterized by symptoms and signs resulting from structural or functional abnormalities of the heart, resulting in insufficient cardiac output and/or elevated intracardiac pressures. The contemporary classification is based on left ventricular ejection fraction (LVEF), distinguishing three phenotypes: HF with reduced EF (HFrEF, ≤40%), HF with mildly reduced EF (41�49%), and HF with preserved EF (≥50%). This distinction not only reflects pathophysiological differences but also a divergent therapeutic response.

For decades, the pharmacological management of HFrEF was based on renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) inhibitors, beta-blockers, and mineralocorticoid antagonists, achieving improved survival but without eradicating the high rate of hospitalizations and disease progression. In contrast, HFpEF remained without treatments with proven prognostic impact, limited to symptomatic control and comorbidities.

The incorporation of new therapeutic classes has transformed the approach. Sacubitril/valsartan, a dual angiotensin II receptor neprilysin inhibitor (ARNI), demonstrated a significant reduction in cardiovascular mortality and HF hospitalization in patients with HFrEF in the PARADIGM-HF trial, positioning it as a preferred replacement for angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors). Early initiation of SGLT2 inhibitors in hospitalized patients has also demonstrated safety and efficacy in the PIONEER-HF trial.

Furthermore, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i), initially designed as antidiabetics, have emerged as broad-spectrum cardiovascular and renal agents. The DAPA-HF and EMPEROR-Reduced trials demonstrated benefit in HFrEF regardless of diabetic status, while EMPEROR-Preserved and DELIVER trials confirmed efficacy in HFpEF, reducing HF hospitalizations and improving quality of life. These results place SGLT2i as the first drug class with consistent benefit across the entire LVEF spectrum.

In clinical practice, comprehensive treatment for HFrEF is currently based on four pillars: ARNIs, beta-blockers, mineralocorticoid antagonists, and SGLT2 inhibitors. In HFpEF, SGLT2i represent the emerging standard of care, while sacubitril/valsartan may be considered in selected subgroups. The benefits of these therapies are accompanied by a favorable safety profile, although they require monitoring for hypotension, renal dysfunction, hyperkalemia, and the risk of genital infections.

In conclusion, sacubitril/valsartan and SGLT2 inhibitors have redefined the HF treatment paradigm. Their early and combined implementation offers substantial improvements in mortality, hospitalization, and patient well-being, consolidating them as the most relevant therapeutic advances in cardiology in the last decade.

Keywords: heart failure; ejection fraction; sacubitril/valsartan; SGLT2 inhibitors; pharmacological treatment.

 

Resumo

A insufici�ncia card�aca (IC) � um dos principais problemas globais de sa�de p�blica, com alta preval�ncia, morbidade e mortalidade crescentes e custos crescentes com sa�de. � uma s�ndrome cl�nica complexa, caracterizada por sintomas e sinais decorrentes de anormalidades estruturais ou funcionais do cora��o, resultando em d�bito card�aco insuficiente e/ou press�es intracard�acas elevadas. A classifica��o contempor�nea baseia-se na fra��o de eje��o do ventr�culo esquerdo (FEVE), distinguindo tr�s fen�tipos: IC com FE reduzida (ICFEr, ≤40%), IC com FE levemente reduzida (41�49%) e IC com FE preservada (≥50%). Essa distin��o reflete n�o apenas diferen�as fisiopatol�gicas, mas tamb�m uma resposta terap�utica divergente.

Durante d�cadas, o tratamento farmacol�gico da ICFEr baseou-se em inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), betabloqueadores e antagonistas mineralocorticoides, alcan�ando melhor sobrevida, mas sem erradicar a alta taxa de hospitaliza��es e progress�o da doen�a. Em contraste, a ICFEP permaneceu sem tratamentos com impacto progn�stico comprovado, limitando-se ao controle sintom�tico e �s comorbidades.

A incorpora��o de novas classes terap�uticas transformou a abordagem. Sacubitril/valsartana, um inibidor duplo da neprilisina do receptor da angiotensina II (ARNI), demonstrou uma redu��o significativa na mortalidade cardiovascular e na hospitaliza��o por IC em pacientes com ICFEr no estudo PARADIGM-HF, posicionando-o como um substituto preferencial para inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA). O in�cio precoce de inibidores de SGLT2 em pacientes hospitalizados tamb�m demonstrou seguran�a e efic�cia no estudo PIONEER-HF.

Al�m disso, os inibidores do cotransportador s�dio-glicose 2 (iSGLT2), inicialmente concebidos como antidiab�ticos, emergiram como agentes cardiovasculares e renais de amplo espectro. Os estudos DAPA-HF e EMPEROR-Reduced demonstraram benef�cio na ICFEr, independentemente do estado diab�tico, enquanto os estudos EMPEROR-Preserved e DELIVER confirmaram a efic�cia na ICFEp, reduzindo as hospitaliza��es por IC e melhorando a qualidade de vida. Esses resultados colocam os iSGLT2 como a primeira classe de medicamentos com benef�cio consistente em todo o espectro da FEVE.

Na pr�tica cl�nica, o tratamento abrangente para ICFEr baseia-se atualmente em quatro pilares: inibidores da recapta��o da angiotensina (IRANs), betabloqueadores, antagonistas mineralocorticoides e inibidores de SGLT2. Na ICFEp, os iSGLT2 representam o padr�o emergente de tratamento, enquanto a combina��o sacubitril/valsartana pode ser considerada em subgrupos selecionados. Os benef�cios dessas terapias s�o acompanhados por um perfil de seguran�a favor�vel, embora exijam monitoramento de hipotens�o, disfun��o renal, hipercalemia e risco de infec��es genitais.

Em conclus�o, sacubitril/valsartana e inibidores de SGLT2 redefiniram o paradigma do tratamento da IC. Sua implementa��o precoce e combinada oferece melhorias substanciais na mortalidade, hospitaliza��o e bem-estar do paciente, consolidando-os como os avan�os terap�uticos mais relevantes em cardiologia na �ltima d�cada.

Palavras-chave: insufici�ncia card�aca; fra��o de eje��o; sacubitril/valsartana; inibidores de SGLT2; tratamento farmacol�gico.

 

Introducci�n

La insuficiencia card�aca (IC) constituye una de las principales causas de morbimortalidad cardiovascular en el mundo y representa una carga econ�mica y social creciente. Se estima que afecta a m�s de 60 millones de personas a nivel global, con una prevalencia que contin�a en aumento debido al envejecimiento poblacional, la mayor supervivencia tras eventos coronarios agudos y la coexistencia de comorbilidades como hipertensi�n arterial, obesidad y diabetes mellitus tipo 2 [9,10]. La IC es responsable de una elevada tasa de hospitalizaciones recurrentes y se asocia a un deterioro progresivo de la calidad de vida, con un pron�stico comparable o incluso peor que algunos tipos de c�ncer [9].

La clasificaci�n contempor�nea de la IC se fundamenta en la fracci�n de eyecci�n ventricular izquierda (FEVI), que constituye un marcador funcional y pron�stico clave. Se reconocen tres fenotipos: insuficiencia card�aca con fracci�n de eyecci�n reducida (IC-FEr, ≤40%), insuficiencia card�aca con fracci�n de eyecci�n levemente reducida (IC-FEmr, 41�49%) e insuficiencia card�aca con fracci�n de eyecci�n preservada (IC-FEp, ≥50%) [9,10]. Esta estratificaci�n permite comprender diferencias fisiopatol�gicas y orientar la selecci�n de terapias. En la IC-FEr predomina la disfunci�n sist�lica, caracterizada por p�rdida de contractilidad, remodelado ventricular adverso y activaci�n neurohormonal cr�nica [1,4]. Por su parte, la IC-FEp se asocia a alteraciones en la relajaci�n y el llenado diast�lico, rigidez mioc�rdica, sobrecarga de presi�n y un fuerte impacto de comorbilidades metab�licas y renales [2,5].

Durante las �ltimas tres d�cadas, el tratamiento farmacol�gico de la IC-FEr ha experimentado un progreso notable gracias a los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), los betabloqueantes y los antagonistas de mineralocorticoides. Estas terapias demostraron reducciones consistentes en mortalidad y hospitalizaciones en m�ltiples ensayos cl�nicos, estableci�ndose como la base del tratamiento est�ndar [9,10]. Sin embargo, pese a la optimizaci�n, la mortalidad a 5 a�os de los pacientes con IC-FEr permanec�a en torno al 50%, lo que pon�a de manifiesto la necesidad de nuevas estrategias terap�uticas [9,13].

El panorama era a�n m�s desafiante en IC-FEp. A pesar de su elevada prevalencia, que alcanza hasta el 50% de los casos de IC en pa�ses desarrollados, los estudios cl�nicos con IECA, ARA-II, betabloqueantes o espironolactona no lograron demostrar beneficios claros sobre la supervivencia o la reducci�n de hospitalizaciones [2,9]. El tratamiento se limitaba al control de comorbilidades como hipertensi�n arterial, diabetes, fibrilaci�n auricular y obesidad, as� como al uso de diur�ticos para el alivio sintom�tico. Esta situaci�n gener� una gran necesidad no cubierta y motiv� la b�squeda de nuevas intervenciones terap�uticas.

En este contexto, la introducci�n de dos nuevas clases farmacol�gicas ha transformado el manejo de la IC. Por un lado, el sacubitrilo/valsart�n, primer inhibidor combinado de neprilisina y receptor de angiotensina II (ARNI), demostr� en el ensayo PARADIGM-HF (2014) una reducci�n significativa en la mortalidad cardiovascular y hospitalizaci�n por IC, en comparaci�n con enalapril, en pacientes con IC-FEr [1]. Posteriormente, estudios como PIONEER-HF confirmaron la seguridad y eficacia de su inicio precoz en pacientes hospitalizados por IC aguda [8]. Estos hallazgos llevaron a las principales gu�as internacionales a recomendar el reemplazo de IECA o ARA-II por ARNI en pacientes sintom�ticos con IC-FEr [9,10].

Por otro lado, los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2i), originalmente desarrollados como antidiab�ticos, demostraron en ensayos cl�nicos su capacidad para mejorar resultados cardiovasculares y renales en pacientes con y sin diabetes. En el �mbito de la IC-FEr, estudios como DAPA-HF y EMPEROR-Reduced evidenciaron reducciones significativas en muerte cardiovascular y hospitalizaci�n por IC [3,4]. M�s a�n, los ensayos EMPEROR-Preserved y DELIVER mostraron beneficios consistentes en pacientes con IC-FEp, marcando un hito hist�rico al convertirse en la primera clase farmacol�gica con eficacia comprobada en este fenotipo [5,6].

El impacto de estas innovaciones es profundo: actualmente, el tratamiento integral de la IC-FEr se apoya en cuatro pilares terap�uticos �ARNI, betabloqueantes, antagonistas mineralocorticoides e inhibidores SGLT2� mientras que en IC-FEp los SGLT2i han emergido como el nuevo est�ndar de cuidado. Sin embargo, persisten interrogantes sobre la selecci�n de pacientes, la secuencia �ptima de introducci�n de f�rmacos y el papel de combinaciones espec�ficas en determinados fenotipos [12,14].

Por tanto, esta revisi�n tiene como objetivo sintetizar la evidencia disponible sobre sacubitrilo/valsart�n y los inhibidores SGLT2, analizando su mecanismo de acci�n, ensayos cl�nicos relevantes, seguridad, consideraciones pr�cticas y perspectivas futuras, tanto en IC-FEr como en IC-FEp.

Fisiopatolog�a y clasificaci�n de la insuficiencia card�aca

La insuficiencia card�aca (IC) es un s�ndrome cl�nico complejo que resulta de alteraciones estructurales o funcionales del coraz�n, capaces de comprometer la eyecci�n o el llenado ventricular. Aunque cl�nicamente se caracteriza por disnea, fatiga, intolerancia al ejercicio y retenci�n de l�quidos, el trasfondo fisiopatol�gico difiere de manera significativa seg�n el fenotipo definido por la fracci�n de eyecci�n ventricular izquierda (FEVI) [9,10].

 

IC con fracci�n de eyecci�n reducida (IC-FEr)

La IC-FEr (FEVI ≤40%) se asocia principalmente a disfunci�n sist�lica. Se produce por p�rdida de miocitos, remodelado ventricular adverso y alteraci�n de la contractilidad. Las causas m�s frecuentes incluyen cardiopat�a isqu�mica, miocardiopat�as dilatadas, valvulopat�as cr�nicas y cardiotoxicidad por quimioterapia [1,4,9].

A nivel molecular, la reducci�n del gasto card�aco desencadena una activaci�n sostenida de los sistemas neurohormonales:

�                    Sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA): promueve vasoconstricci�n, retenci�n de sodio y agua, fibrosis mioc�rdica y remodelado [9].

�                    Sistema nervioso simp�tico: genera taquicardia, hipertrofia y apoptosis celular [12].

�                    Arginina-vasopresina: contribuye a la sobrecarga h�drica y vasoconstricci�n [12].

�                    Disminuci�n de p�ptidos natriur�ticos: reduce la capacidad natural de contrarrestar estos efectos [12].

El resultado es un c�rculo vicioso de sobrecarga hemodin�mica, hipertrofia, fibrosis y progresi�n de la disfunci�n card�aca [1,12].

IC con fracci�n de eyecci�n preservada (IC-FEp)

La IC-FEp (FEVI ≥50%) representa aproximadamente la mitad de los casos de IC y su prevalencia sigue en aumento [2,5,9]. Su fisiopatolog�a es heterog�nea y multifactorial:

�                    Disfunci�n diast�lica: el ventr�culo izquierdo presenta rigidez aumentada y capacidad limitada de relajaci�n, lo que provoca elevaci�n de presiones de llenado [2].

�                    Inflamaci�n y estr�s oxidativo: presentes en comorbilidades como obesidad, hipertensi�n, diabetes y enfermedad renal cr�nica, que inducen disfunci�n endotelial y fibrosis intersticial [2,5].

�                    Alteraciones microvasculares: reducen la reserva de flujo coronario y contribuyen a isquemia subendoc�rdica sin enfermedad coronaria obstructiva [5,12].

�                    Rigidez arterial y poscarga elevada: comunes en pacientes a�osos e hipertensos, perpet�an la disfunci�n ventricular [9].

A diferencia de la IC-FEr, donde predomina un modelo de p�rdida contr�ctil, en la IC-FEp se observa un fenotipo sist�mico caracterizado por interacci�n entre coraz�n, ri��n, pulm�n, m�sculo esquel�tico y tejido adiposo [2,12].

IC con fracci�n de eyecci�n levemente reducida (IC-FEmr o IC con FE �mid-range�)

Este grupo intermedio (FEVI 41�49%) fue reconocido en 2016 y formalizado en las gu�as europeas de 2021 [9]. Se considera una categor�a con caracter�sticas mixtas: algunos pacientes corresponden a IC-FEr en recuperaci�n parcial, mientras otros evolucionan desde IC-FEp con progresi�n hacia la disfunci�n sist�lica. Su fisiopatolog�a combina elementos de ambos extremos, lo que explica la heterogeneidad en la respuesta al tratamiento [9,10].

Clasificaci�n funcional y estructural complementaria

Adem�s de la FEVI, la IC puede clasificarse seg�n:

�                    Clase funcional de la NYHA (New York Heart Association): describe la limitaci�n de actividad f�sica, desde I (sin limitaci�n) hasta IV (s�ntomas en reposo).

�                    Estadios de la AHA/ACC (A a D): reflejan progresi�n estructural y cl�nica, desde factores de riesgo hasta IC refractaria [10].

�                    Fenotipos espec�ficos: como IC aguda versus cr�nica, IC izquierda versus derecha, IC congestiva versus bajo gasto, que aportan matices cl�nicos relevantes [9].

Importancia cl�nica de la clasificaci�n

La distinci�n entre IC-FEr, IC-FEmr e IC-FEp no es meramente acad�mica, sino que gu�a la terap�utica:

�                    En IC-FEr existen m�ltiples terapias con impacto demostrado en supervivencia (ARNI, betabloqueantes, antagonistas mineralocorticoides, inhibidores SGLT2) [1,3,4,9].

�                    En IC-FEmr, la evidencia sugiere beneficios similares a IC-FEr, por lo que las gu�as recomiendan considerar las mismas terapias [9,10].

�                    En IC-FEp, hasta hace poco no exist�an f�rmacos con eficacia robusta; actualmente, los inhibidores SGLT2 se han posicionado como primera opci�n con beneficio cl�nico probado [5,6].

En resumen, la fisiopatolog�a de la IC var�a seg�n el fenotipo de FEVI, lo que explica la disparidad en la respuesta a los tratamientos. La clasificaci�n actual no solo permite estratificar el pron�stico, sino tambi�n seleccionar terapias espec�ficas que han revolucionado el manejo de esta condici�n en los �ltimos a�os.

Tratamiento farmacol�gico cl�sico de la insuficiencia card�aca

Antes de la incorporaci�n de nuevas terapias como sacubitrilo/valsart�n o los inhibidores SGLT2, el tratamiento de la insuficiencia card�aca con fracci�n de eyecci�n reducida (IC-FEr) se sustentaba en tres pilares farmacol�gicos: inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), betabloqueantes y antagonistas de mineralocorticoides. Estos f�rmacos han demostrado de forma consistente, en ensayos cl�nicos aleatorizados, mejorar la supervivencia, reducir hospitalizaciones y atenuar la progresi�n de la enfermedad.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)

Los IECA fueron los primeros agentes que demostraron impacto pron�stico positivo en la IC-FEr. Act�an bloqueando la conversi�n de angiotensina I en angiotensina II, reduciendo la vasoconstricci�n y la secreci�n de aldosterona, con lo que disminuyen la poscarga, la precarga y la remodelaci�n ventricular [9].

El estudio CONSENSUS (1987) demostr� que enalapril reduc�a significativamente la mortalidad en pacientes con IC grave [16]. Posteriormente, el SOLVD Treatment Trial confirm� los beneficios en pacientes ambulatorios con IC sintom�tica y FEVI reducida, observando reducciones en mortalidad y hospitalizaci�n [17]. Estos hallazgos posicionaron a los IECA como terapia de primera l�nea durante d�cadas [9,10].

Antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA-II)

Los ARA-II surgieron como alternativa en pacientes intolerantes a IECA, particularmente por tos o angioedema. Act�an bloqueando selectivamente el receptor AT1 de la angiotensina II, evitando sus efectos vasoconstrictores y profibr�ticos.

El ensayo Val-HeFT evalu� valsart�n en pacientes con IC-FEr y mostr� reducci�n significativa en hospitalizaci�n por IC, aunque no en mortalidad total [18]. El estudio CHARM-Alternative demostr� que candesart�n reduc�a mortalidad cardiovascular y hospitalizaciones en pacientes intolerantes a IECA [19]. As�, los ARA-II se consolidaron como opci�n v�lida cuando los IECA no son tolerados.

Betabloqueantes

El papel de la activaci�n adren�rgica en la progresi�n de la IC llev� a evaluar los betabloqueantes como tratamiento modificador de la enfermedad. Estos f�rmacos disminuyen la frecuencia card�aca, reducen la toxicidad catecolamin�rgica y favorecen la remodelaci�n ventricular inversa.

Estudios como CIBIS-II (bisoprolol), MERIT-HF (metoprolol succinato) y COPERNICUS (carvedilol) demostraron de manera consistente una reducci�n del 30�35% en mortalidad y del 25�40% en hospitalizaciones por IC [20�22]. Los beneficios se observan en pacientes sintom�ticos, incluyendo aquellos en clase funcional avanzada, siempre que est�n hemodin�micamente estables.

Antagonistas de mineralocorticoides (ARM)

La activaci�n persistente del eje aldosterona contribuye a fibrosis mioc�rdica, remodelado y retenci�n de sodio. Los antagonistas de mineralocorticoides (espironolactona y eplerenona) act�an bloqueando este efecto.

El ensayo RALES (1999) mostr� que la espironolactona reduc�a la mortalidad total en un 30% y hospitalizaciones en pacientes con IC avanzada (NYHA III�IV) [23]. Posteriormente, el EPHESUS demostr� que eplerenona reduc�a mortalidad y eventos cardiovasculares tras infarto agudo de miocardio complicado con disfunci�n sist�lica [24]. Finalmente, el EMPHASIS-HF confirm� el beneficio de eplerenona en pacientes con IC-FEr leve (NYHA II), ampliando la indicaci�n a estadios m�s precoces [25].

Otros tratamientos cl�sicos

�                    Diur�ticos de asa: como furosemida o torasemida, fundamentales para el control de la congesti�n y los s�ntomas. No modifican la mortalidad, pero mejoran la calidad de vida y reducen hospitalizaciones al evitar sobrecarga de volumen [9].

�                    Digoxina: inhibidor de la Na+/K+-ATPasa con efecto inotr�pico positivo y modulador del tono vagal. El estudio DIG evidenci� reducci�n de hospitalizaciones, aunque sin impacto en mortalidad [26]. Su uso actual se limita a pacientes seleccionados, especialmente con fibrilaci�n auricular de respuesta ventricular r�pida.

�                    Hidralazina y dinitrato de isosorbide: combinaci�n vasodilatadora �til en pacientes afrodescendientes con IC-FEr, donde el ensayo A-HeFT demostr� reducciones significativas en mortalidad y hospitalizaciones [27].

Nuevos agentes en IC-FEp

Durante d�cadas, la insuficiencia card�aca con fracci�n de eyecci�n preservada (IC-FEp) fue considerada el �terreno hu�rfano� de la terap�utica cardiovascular. A diferencia de la insuficiencia card�aca con fracci�n de eyecci�n reducida (IC-FEr), donde m�ltiples agentes demostraron impacto en supervivencia y hospitalizaci�n, en IC-FEp los ensayos cl�nicos con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, betabloqueantes o antagonistas de mineralocorticoides ofrecieron resultados negativos o inconsistentes [2,9,10]. Esta situaci�n gener� una necesidad urgente de nuevas intervenciones farmacol�gicas capaces de modificar el pron�stico.

En los �ltimos cinco a�os, dos clases terap�uticas emergieron como candidatas a cubrir este vac�o: los inhibidores de la neprilisina combinados con antagonistas del receptor de angiotensina II (ARNI, sacubitrilo/valsart�n) y los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2i).

Sacubitrilo/valsart�n en IC-FEp

El sacubitrilo/valsart�n combina un antagonista del receptor de angiotensina II con un inhibidor de neprilisina, lo que incrementa los niveles de p�ptidos natriur�ticos end�genos y aten�a la activaci�n del SRAA. Este mecanismo dual resulta particularmente atractivo en IC-FEp, donde la rigidez ventricular, la sobrecarga de presi�n y la disfunci�n endotelial desempe�an un papel central [2,9].

El estudio PARAGON-HF (2019), que incluy� m�s de 4.800 pacientes con FEVI ≥45%, compar� sacubitrilo/valsart�n frente a valsart�n. El resultado primario compuesto de hospitalizaci�n por IC y muerte cardiovascular no alcanz� significaci�n estad�stica (HR 0.87; p=0.06), aunque se observaron beneficios en subgrupos, incluyendo mujeres y pacientes con FEVI entre 45% y 57% [2]. Estos hallazgos sugieren que la eficacia de sacubitrilo/valsart�n en IC-FEp podr�a depender de caracter�sticas fenot�picas espec�ficas, lo que ha impulsado an�lisis m�s personalizados de la enfermedad.

Actualmente, las gu�as europeas y americanas reconocen el uso de sacubitrilo/valsart�n en IC-FEp como una opci�n razonable en pacientes seleccionados, particularmente aquellos con FEVI en el rango intermedio (41�49%) o pr�xima a reducida [9,10].

Inhibidores SGLT2 en IC-FEp

El avance m�s significativo en IC-FEp provino de los inhibidores SGLT2. Estos f�rmacos, inicialmente desarrollados para diabetes mellitus tipo 2, demostraron efectos cardiovasculares y renales beneficiosos en poblaciones con y sin diabetes. Su mecanismo de acci�n va m�s all� del control gluc�mico e incluye: reducci�n de la congesti�n intersticial mediante diuresis osm�tica y natriuresis, disminuci�n de la presi�n de llenado, mejor�a en la eficiencia energ�tica mioc�rdica, reducci�n de inflamaci�n y fibrosis, y protecci�n renal [11,12].

El ensayo EMPEROR-Preserved (2021) fue el primer gran estudio que demostr� eficacia en IC-FEp. Incluy� m�s de 5.900 pacientes con FEVI >40% tratados con empagliflozina versus placebo, adem�s del tratamiento est�ndar. Los resultados mostraron una reducci�n significativa del desenlace combinado de muerte cardiovascular u hospitalizaci�n por IC (HR 0.79; p<0.001), impulsada principalmente por la disminuci�n de hospitalizaciones [5]. Este beneficio fue consistente independientemente de la presencia de diabetes.

Posteriormente, el estudio DELIVER (2022), que evalu� dapagliflozina en m�s de 6.200 pacientes con FEVI ≥40%, corrobor� estos hallazgos al demostrar una reducci�n del riesgo relativo del 18% en el desenlace primario de empeoramiento de IC o muerte cardiovascular (HR 0.82; p<0.001) [6]. Adem�s, el beneficio se observ� en todo el espectro de FEVI, incluyendo pacientes con fracci�n de eyecci�n �recuperada� [6].

La robustez de la evidencia llev� a que las gu�as cl�nicas de la ESC 2021 y la AHA/ACC/HFSA 2022 otorgaran a los SGLT2i la primera recomendaci�n clase I en la historia de la IC-FEp, convirti�ndolos en el nuevo est�ndar terap�utico [9,10].

Otros agentes en investigaci�n

Aunque los ARNI y SGLT2i han liderado la innovaci�n, existen otros agentes en desarrollo:

�                    Agentes moduladores de �xido n�trico (guanylate cyclase stimulators): como vericiguat, que mostr� resultados modestos en IC-FEr (VICTORIA trial), pero a�n no ha demostrado beneficio claro en IC-FEp [28].

�                    Terapias antiinflamatorias y antifibr�ticas: como antagonistas de la galectina-3 o moduladores del TGF-β, en fases experimentales.

�                    Tratamientos metab�licos: se estudian moduladores de v�as mitocondriales y del metabolismo de �cidos grasos, en b�squeda de mejorar la eficiencia energ�tica mioc�rdica.

Discusion:

 

Discusi�n

La insuficiencia card�aca (IC) contin�a siendo un reto cl�nico de primera magnitud, con elevada morbimortalidad y costos sanitarios crecientes a nivel global [9,10]. La evoluci�n terap�utica de la IC con fracci�n de eyecci�n reducida (IC-FEr) ha sido notable durante las �ltimas tres d�cadas, mientras que la insuficiencia card�aca con fracci�n de eyecci�n preservada (IC-FEp) permaneci� durante mucho tiempo sin opciones farmacol�gicas efectivas. La irrupci�n de dos clases de agentes �sacubitrilo/valsart�n y los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2i)� ha transformado este panorama, generando un cambio de paradigma en la pr�ctica cl�nica.

 

Sacubitrilo/valsart�n en IC-FEr e IC-FEp

El ensayo PARADIGM-HF demostr� de manera robusta que el sacubitrilo/valsart�n supera al enalapril en reducci�n de mortalidad cardiovascular y hospitalizaci�n por IC en pacientes con IC-FEr [1]. La magnitud del beneficio llev� a que el f�rmaco se integrara como parte de los �cuatro pilares terap�uticos� de la IC-FEr [9,10]. Asimismo, el estudio PIONEER-HF mostr� que la introducci�n precoz durante la hospitalizaci�n por IC aguda es segura y proporciona mejor�a r�pida en biomarcadores y s�ntomas [8].

En contraste, los resultados en IC-FEp han sido m�s modestos. El estudio PARAGON-HF no alcanz� significaci�n estad�stica en su desenlace primario, aunque sugiri� beneficios en subgrupos espec�ficos, particularmente en mujeres y pacientes con fracci�n de eyecci�n en el rango intermedio [2]. Esto plantea la hip�tesis de que el beneficio de sacubitrilo/valsart�n en IC-FEp puede estar condicionado por fenotipos particulares, lo que refuerza la necesidad de estrategias m�s personalizadas.

SGLT2i: evidencia transversal en IC-FEr e IC-FEp

Los inhibidores SGLT2 representan probablemente el avance m�s importante en la �ltima d�cada para el tratamiento de la IC, independientemente del estado diab�tico. El DAPA-HF y el EMPEROR-Reduced demostraron que dapagliflozina y empagliflozina reducen de forma consistente la mortalidad cardiovascular y hospitalizaciones en IC-FEr [3,4]. El beneficio fue r�pido, sostenido y se observ� en diferentes subgrupos, incluidos pacientes con o sin diabetes.

En IC-FEp, los estudios EMPEROR-Preserved y DELIVER marcaron un hito al demostrar, por primera vez, reducci�n significativa en hospitalizaciones por IC y desenlaces compuestos de eventos cardiovasculares [5,6]. Estos resultados han establecido a los SGLT2i como el primer tratamiento con eficacia comprobada en este fenotipo hist�ricamente carente de opciones. De hecho, tanto las gu�as europeas como americanas los han incorporado como recomendaci�n de clase I en IC-FEp [9,10].

Comparaci�n y complementariedad terap�utica

Un aspecto relevante es la complementariedad entre ARNI y SGLT2i. Mientras los ARNI act�an sobre la modulaci�n neurohormonal y la potenciaci�n de p�ptidos natriur�ticos, los SGLT2i ejercen efectos cardiorrenales multifactoriales, que incluyen reducci�n de congesti�n intersticial, mejor�a metab�lica y protecci�n renal [11,12]. La combinaci�n de ambos podr�a ofrecer beneficios sin�rgicos, aunque se requieren estudios comparativos directos y de coste-efectividad [13].

En IC-FEr, la evidencia es s�lida para recomendar la terapia cu�druple (ARNI, betabloqueante, antagonista de mineralocorticoides y SGLT2i) como est�ndar actual [9,10]. En IC-FEp, en cambio, los SGLT2i constituyen el �nico f�rmaco con beneficio consistente; los ARNI podr�an reservarse para subgrupos espec�ficos, aunque a�n faltan estudios confirmatorios.

Limitaciones de la evidencia

Pese a los avances, existen limitaciones importantes. En primer lugar, la mayor�a de los ensayos excluyeron pacientes a�osos fr�giles, con multimorbilidad avanzada o deterioro renal severo, que representan una proporci�n significativa en la pr�ctica real [9]. En segundo lugar, los desenlaces en IC-FEp se sustentan principalmente en reducci�n de hospitalizaciones, mientras que la reducci�n en mortalidad no ha sido consistente [5,6]. Asimismo, persiste la heterogeneidad fisiopatol�gica en IC-FEp, lo que dificulta la generalizaci�n de resultados.

Otra limitaci�n es la falta de estudios que eval�en la secuencia �ptima de introducci�n de terapias en IC-FEr, as� como la adherencia a largo plazo y el impacto econ�mico de la terapia cu�druple [13]. Del mismo modo, se requieren m�s datos en poblaciones especiales, como pacientes con insuficiencia card�aca derecha, miocardiopat�as infiltrativas o fenotipos inflamatorios.

Perspectivas futuras

La investigaci�n futura deber� centrarse en tres �reas clave:

1.                  Medicina personalizada: identificaci�n de fenotipos mediante biomarcadores, imagen avanzada y algoritmos de inteligencia artificial que permitan seleccionar la terapia m�s adecuada en IC-FEp.

2.                  Nuevos agentes: desarrollo de moduladores del �xido n�trico, antifibr�ticos y terapias dirigidas al metabolismo mioc�rdico [28].

3.                  Implementaci�n cl�nica: estrategias para mejorar la adherencia, optimizar la secuencia de inicio de terapias y garantizar el acceso equitativo a f�rmacos de alto costo.

 

Conclusi�n

La incorporaci�n de sacubitrilo/valsart�n y de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 ha transformado el tratamiento de la insuficiencia card�aca. En la fracci�n de eyecci�n reducida, ambos agentes se consolidan como pilares terap�uticos que, en combinaci�n con betabloqueantes y antagonistas de mineralocorticoides, ofrecen una reducci�n significativa en mortalidad y hospitalizaciones. En la fracci�n de eyecci�n preservada, los SGLT2i representan el primer avance farmacol�gico con eficacia comprobada, mientras que el beneficio de sacubitrilo/valsart�n parece circunscribirse a subgrupos espec�ficos. El futuro del manejo de la insuficiencia card�aca radica en la personalizaci�n del tratamiento, la implementaci�n equitativa de terapias innovadoras y la investigaci�n en nuevas dianas terap�uticas.

 

Referencias

1.      McMurray JJV, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, et al. Angiotensin�neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371(11):993�1004. doi:10.1056/NEJMoa1409077.

2.      Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, Ge J, Lam CSP, Maggioni AP, et al. Angiotensin�neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2019;381(17):1609�1620. doi:10.1056/NEJMoa1908655.

3.      Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, et al.; EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med. 2020;383(15):1413�1424. doi:10.1056/NEJMoa2022190. (EMPEROR-Reduced) [verificar doi/p�gs]

4.      McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Kober L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al.; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995�2008. doi:10.1056/NEJMoa1911303. (DAPA-HF)

5.      Anker SD, Butler J, Filippatos G, Khan MS, Ferreira JP, Bocchi E, et al.; EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2021;385(16):1451�1461. doi:10.1056/NEJMoa2107038.

6.      Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, de Boer RA, DeMets D, Hernandez AF, et al.; DELIVER Trial Investigators. Dapagliflozin in heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2022;387(13):1089�1098. doi:10.1056/NEJMoa2206286.

7.      Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, Cannon CP, Leiter LA, McGuire DK, et al.; SOLOIST-WHF Trial Investigators. Sotagliflozin in patients with diabetes and recent worsening heart failure. Lancet. 2021;398(10301)

8.      Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD, Duffy CI, Ambrosy AP, McCague K, et al.; PIONEER-HF Investigators. Angiotensin�neprilysin inhibition in acute decompensated heart failure. N Engl J Med. 2019;380(6):539�548. doi:10.1056/NEJMoa1812851. (PIONEER-HF)

9.      McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, B�hm M, et al.; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599�3726. doi:10.1093/eurheartj/ehab368.

10.  Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, Allen LA, Byun JJ, Colvin MM, et al.; Writing Committee Members. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure. Circulation. 2022;145(18):e895�e1032. doi:10.1161/CIR.0000000000001073.

11.  Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im K, Goodrich EL, Bonaca MP, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Circulation. 2019;139(22):2633�2644. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044542.

12.  Packer M. Proposed mechanisms for the cardioprotective effects of SGLT2 inhibitors. Circulation. 2020;142(7):

13.  Vaduganathan M, Claggett B, Jhund PS, et al. Estimating lifetime benefits of comprehensive therapy in HFrEF: modelling analyses. Eur Heart J. 2021;42(9):954�964. doi:10.1093/eurheartj/ehaa1008.

14.  Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ, Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al. SGLT2 inhibitors and outcomes in patients with heart failure: comprehensive meta-analysis. Lancet. 2022.

15.  ClinicalTrials.gov. Trials on sacubitril/valsartan and SGLT2 inhibitors in heart failure.

 

 

 

 

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