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Ingeniera de protenas para el desenvolvimiento de vacunas sintticas
Protein engineering for the development of synthetic vaccines
Engenharia de protenas para o desenvolvimento de vacinas sintticas
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Correspondencia: dnaranjo@clonallyxcorporation.org
Ciencias de la Salud
Artculo de Investigacin
* Recibido: 26 de junio de 2025 *Aceptado: 24 de julio de 2025 * Publicado: 27 de agosto de 2025
I. Departamento de Biologa Molecular. Centro de Biociencias Clonallyx Corporation. Quito, Ecuador.
II. Facultad de Ciencias e Ingeniera, Universidad Estatal de Milagro, Ecuador.
III. Departamento de Biologa Molecular. Centro de Biociencias Clonallyx Corporation. Quito, Ecuador.
IV. Departamento de Biologa Molecular y Funcional. Centro de Biociencias Clonallyx Corporation. Quito, Ecuador
Resumen
El objetivo general del estudio fue analizar los avances recientes en la ingeniera de protenas aplicada al desarrollo de vacunas sintticas, destacando los desafos actuales y las oportunidades para investigaciones futuras. Se emple una metodologa basada en una revisin bibliogrfica, con la bsqueda de estudios recientes en bases de datos cientficas relevantes. Los principales resultados indicaron que la ingeniera de protenas ha facilitado el diseo de vacunas ms precisas, estables y efectivas, como las vacunas contra el VPH y la hepatitis B, lo que ha permitido reducir significativamente la prevalencia de estas enfermedades. Adems, se resalt la rapidez en el desarrollo de vacunas basadas en ARNm durante la pandemia de COVID-19, demostrando su gran potencial para enfrentar emergencias sanitarias globales. Estos avances no solo mejoraron la capacidad de respuesta ante patgenos emergentes, sino que tambin optimizaron la inmunogenicidad y seguridad de las vacunas. No obstante, persisten desafos como la estabilidad trmica de las protenas recombinantes, crucial para su distribucin en regiones con infraestructuras limitadas, y la desigualdad en el acceso global a las vacunas. Se identificaron reas clave para mejorar tanto en el desarrollo tecnolgico como en la equidad de acceso, lo que podra tener un impacto transformador en la salud pblica mundial.
Palabras Clave: ingeniera de protenas; vacunas sintticas; inmunizacin; tecnologa biomdica.
Abstract
The overall objective of the study was to analyze recent advances in protein engineering applied to the development of synthetic vaccines, highlighting current challenges and opportunities for future research. A methodology based on a literature review was used, with a search for recent studies in relevant scientific databases. The main results indicated that protein engineering has facilitated the design of more precise, stable, and effective vaccines, such as those against HPV and hepatitis B, which has significantly reduced the prevalence of these diseases. Furthermore, the rapid development of mRNA-based vaccines during the COVID-19 pandemic was highlighted, demonstrating their great potential to address global health emergencies. These advances not only improved the response capacity to emerging pathogens but also optimized the immunogenicity and safety of vaccines. However, challenges persist, such as the thermal stability of recombinant proteins, crucial for their distribution in regions with limited infrastructure, and the inequality in global access to vaccines. Key areas for improvement were identified in both technological development and equity of access, which could have a transformative impact on global public health.
Keywords: protein engineering; synthetic vaccines; immunization; biomedical technology.
Resumo
O objetivo geral do estudo foi analisar os avanos recentes na engenharia de protenas aplicada ao desenvolvimento de vacinas sintticas, destacando os desafios atuais e as oportunidades para investigao futura. Utilizou-se uma metodologia baseada numa reviso bibliogrfica, com pesquisa de estudos recentes em bases de dados cientficas relevantes. Os principais resultados indicaram que a engenharia de protenas facilitou o desenvolvimento de vacinas mais precisas, estveis e eficazes, como as contra o HPV e a hepatite B, o que reduziu significativamente a prevalncia destas doenas. Alm disso, foi destacado o rpido desenvolvimento de vacinas baseadas em mRNA durante a pandemia da COVID-19, demonstrando o seu grande potencial para enfrentar emergncias de sade globais. Estes avanos no s melhoraram a capacidade de resposta a agentes patognicos emergentes, como tambm otimizaram a imunogenicidade e a segurana das vacinas. No entanto, persistem desafios, como a estabilidade trmica das protenas recombinantes, crucial para a sua distribuio em regies com infraestruturas limitadas, e a desigualdade no acesso global s vacinas. Foram identificadas reas-chave para melhoria tanto no desenvolvimento tecnolgico como na equidade de acesso, o que poder ter um impacto transformador na sade pblica global.
Palavras-chave: engenharia de protenas; vacinas sintticas; imunizao; tecnologia biomdica.
Introduccin
El desarrollo de vacunas ha sido uno de los avances ms significativos en la historia de la medicina, permitiendo la erradicacin de enfermedades mortales y la mejora sustancial de la salud pblica a nivel global. Desde la primera vacuna desarrollada por Edward Jenner en 1796 contra la viruela, la vacunologa ha experimentado una evolucin constante, adaptndose a nuevos desafos y aprovechando las innovaciones tecnolgicas para mejorar la efectividad y seguridad de las inmunizaciones (1).
A pesar de los xitos histricos, el desarrollo de vacunas tradicionales enfrenta varios obstculos, como largos perodos de investigacin y desarrollo, altos costos y limitaciones en la capacidad de adaptacin rpida a patgenos emergentes. Estos desafos se han visto exacerbados por la pandemia de COVID-19 (enfermedad por coronavirus de 2019), que destac la necesidad urgente de acelerar el desarrollo y distribucin de vacunas efectivas (2). En este contexto, la ingeniera de protenas ha emergido como una herramienta revolucionaria para el desarrollo de vacunas sintticas, ofreciendo la posibilidad de disear antgenos especficos que pueden ser producidos de manera rpida y a gran escala (3).
La ingeniera de protenas permite la modificacin y optimizacin de protenas para que acten como antgenos en vacunas, mejorando su estabilidad, inmunogenicidad y seguridad. Estas protenas recombinantes, producidas en sistemas heterlogos, permiten una mayor precisin en la estimulacin del sistema inmunolgico, una caracterstica que es crucial para abordar patgenos que presentan mecanismos de evasin inmunitaria complejos, como el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y el coronavirus de tipo 2 causante del sndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) (4). Por ejemplo, las vacunas desarrolladas contra el Virus del Papiloma Humano (VPH), como Gardasil, utilizan cpsides de virus similares (VLPs) diseadas a partir de protenas L1 del VPH. Estas VLPs inducen una respuesta inmune robusta sin la necesidad de material gentico viral, lo que demuestra el potencial de la ingeniera de protenas en la creacin de vacunas ms seguras y efectivas (5).
Uno de los desarrollos ms destacados en este campo ha sido la introduccin de vacunas basadas en ARN mensajero (ARNm), como las desarrolladas por Pfizer-BioNTech y Moderna, que codifican para la protena de espiga del SARS-CoV-2 (6). Estas vacunas han demostrado una alta efectividad y se han convertido en un modelo para futuras estrategias de vacunacin debido a su capacidad de ser rpidamente adaptadas a nuevas variantes del virus (7). Aunque no son estrictamente vacunas basadas en protenas sintticas, estas vacunas aprovechan la capacidad de la ingeniera de protenas para optimizar la respuesta inmunolgica, resaltando la flexibilidad y rapidez que ofrece esta tecnologa.
La produccin de vacunas a escala industrial enfrenta varias limitaciones que deben ser consideradas. Uno de los principales desafos es la estabilidad de las protenas recombinantes, las cuales son fundamentales para la eficacia de muchas vacunas modernas. Estas protenas pueden ser inestables en condiciones de produccin, almacenamiento o distribucin, lo que compromete la efectividad de las vacunas si no se mantiene una cadena de fro adecuada o si se degradan antes de su administracin (8).
Otro factor crucial es la eficiencia de las plataformas de expresin utilizadas para producir antgenos o protenas recombinantes. Estas plataformas, que incluyen sistemas basados en bacterias, levaduras, clulas de mamferos y plantas, pueden variar en trminos de velocidad de produccin, capacidad de escalar a niveles industriales y la calidad del producto final. La eleccin de la plataforma adecuada es esencial para maximizar la produccin y reducir los costos, pero muchas veces no es sencillo adaptarlas a la produccin masiva sin comprometer la calidad o seguridad del producto (9).
La purificacin tambin es un obstculo significativo en la produccin a gran escala. Las vacunas deben cumplir con estrictos estndares de pureza, y el proceso de purificacin puede ser complejo, costoso y difcil de optimizar para grandes volmenes. Las impurezas o contaminantes, incluso en pequeas cantidades, pueden afectar la seguridad y eficacia de la vacuna, lo que aade una capa adicional de complejidad al proceso (11).
Adems, la biotica juega un papel fundamental en el desarrollo y distribucin de estas nuevas tecnologas. Los debates en torno a la equidad en la distribucin de vacunas, la propiedad intelectual de las tecnologas desarrolladas y la obligacin de compartir conocimientos cientficos en situaciones de crisis globales son temas que deben abordarse de manera cuidadosa y equilibrada. Las soluciones a estos desafos no solo implican innovaciones tecnolgicas, sino tambin la colaboracin internacional y la voluntad poltica para garantizar que los beneficios de los avances en la ingeniera de protenas lleguen a todas las poblaciones, independientemente de su ubicacin geogrfica o nivel socioeconmico (12).
Finalmente, el escalado de la produccin para satisfacer la demanda global plantea dificultades tcnicas y logsticas. Los procesos que funcionan bien a pequea escala en el laboratorio no siempre se traducen de manera eficiente a la produccin industrial. Esto requiere ajustes continuos y la implementacin de tecnologas innovadoras que permitan aumentar la capacidad de produccin sin perder calidad (12).
Esta ingeniera ha demostrado ser una herramienta poderosa en el desarrollo de vacunas sintticas, ofreciendo soluciones a muchos de los desafos que enfrentan las vacunas tradicionales. Sin embargo, para que estas tecnologas alcancen su mximo potencial, es esencial abordar los problemas tcnicos, logsticos y ticos que an persisten. En base a ello, el presente estudio plantea la siguiente pregunta de investigacin: Cules son los avances recientes y los principales desafos en la ingeniera de protenas aplicada al desarrollo de vacunas sintticas, y qu oportunidades de investigacin futura emergen en este campo?
Por lo tanto, este estudio propone explorar cmo las tcnicas de ingeniera de protenas pueden superar estos obstculos, evaluando tanto los avances recientes como las perspectivas futuras en este campo dinmico. La revisin bibliogrfica presentada a continuacin se centrar en los estudios ms relevantes y actuales que abordan la ingeniera de protenas en el contexto de la vacunologa, proporcionando una visin integral de los logros alcanzados y los desafos que an deben ser superados.
RESULTADOS Y DISCUSIN
El presente anlisis sintetiza avances recientes en la ingeniera de protenas para el desarrollo de vacunas sintticas, destacando los enfoques innovadores en plataformas como mRNA, glicoconjugados y nanopartculas, as como los modelos descentralizados de produccin. Estos resultados evidencian cmo las estrategias biotecnolgicas han revolucionado la vacunologa, permitiendo una mayor rapidez, eficacia y accesibilidad en la creacin de inmungenos contra enfermedades infecciosas y emergentes.
Vacunas basadas en mRNA
Los desarrollos recientes de vacunas mRNA, como BNT162b2 de Pfizer-BioNTech y mRNA-1273 de Moderna, han demostrado una capacidad sin precedentes para responder rpidamente a pandemias. Segn Kwon et al. (13), estas vacunas aprovechan la estabilidad mejorada del mRNA mediante el uso de estructuras como colas poli-A optimizadas y regiones no traducidas (UTRs) ajustadas para maximizar la traduccin en clulas humanas. Adems, You et al., (14) destacaron que el uso de nuclesidos modificados minimiza las seales inflamatorias innatas, permitiendo una expresin prolongada de antgenos. Tambin, Baden et al. (15) subrayaron la eficacia de estas vacunas en generar inmunidad a corto plazo con alta efectividad, pero advirtieron sobre la necesidad de mejorar la duracin de la respuesta inmune para variantes emergentes.
Otros estudios, como el de Zhang y Ulery (16), resaltaron que la flexibilidad de esta tecnologa podra extenderse a otras enfermedades infecciosas y tumores. Sin embargo, Caradonna y Schmidt (17) advirtieron sobre la necesidad de abordar los desafos relacionados con la inmunodominancia, ya que los anticuerpos pueden dirigirse a regiones variables del antgeno, comprometiendo la proteccin a largo plazo. La investigacin de Mascola y Fauci (18) tambin enfatiz la importancia de disear antgenos dirigidos a eptopos altamente conservados para enfrentar estos problemas.
Vacunas de glicoconjugados
Las vacunas glicoconjugadas, como el Quimi-Hib desarrollado en Cuba, han revolucionado la inmunizacin infantil. Mettu et al. (19) destacaron que estas vacunas ofrecen perfiles de seguridad elevados y una mayor inmunogenicidad debido a la produccin homognea de antgenos sintticos. Adems, los conjugados con portadores proteicos como el material de reaccin cruzada 197 (CRM197) permiten respuestas inmunes ms robustas y duraderas en nios menores de dos aos. Estudios como el de Weyant et al., (20) sugirieron que la capacidad de modular la longitud de los oligosacridos puede ser clave para mejorar la eficacia en patologas especficas.
Por otro lado, Zhang y Ulery (16) subrayaron las limitaciones de los enfoques tradicionales basados en polisacridos naturales, como la heterogeneidad y las dificultades en el control de calidad. Gracias a los avances en qumica sinttica, ahora es posible disear vacunas con alta reproducibilidad y pureza, facilitando tambin su produccin a gran escala. Kightlinger et al. (21) destacaron que las tecnologas de qumica automatizada pueden acelerar la produccin de estas vacunas, reduciendo costos y mejorando su aplicabilidad global.
Nanopartculas proteicas
Las nanopartculas han emergido como una plataforma clave para aumentar la potencia de las respuestas inmunes. Estudios de Warfel et al. (22) sobre nanopartculas basadas en ferritina demostraron que la presentacin multivalente de antgenos virales amplifica significativamente la produccin de anticuerpos neutralizantes. Gates et al. (23) exploraron el uso de bibliotecas sintticas para optimizar el ensamblaje de nanopartculas, logrando un aumento en la afinidad de unin a receptores inmunes.
Caradonna y Schmidt (17) tambin destacaron que estas estrategias favorecen eptopos subdominantes, lo que resulta crucial para patgenos altamente variables como el VIH y la influenza. En aplicaciones prcticas, los inmungenos nanoparticulados han mostrado una proteccin mejorada contra variantes emergentes, segn lo observado en modelos preclnicos de influenza (18). Zhang y Ulery (16) sugirieron que el diseo de nanopartculas podra extenderse a otras enfermedades infecciosas y tumores, promoviendo respuestas inmunes altamente dirigidas.
Disminucin de la inmunogenicidad en pacientes
Thomas et al., asegura que uno de los aspectos ms destacados de la ingeniera de protenas es su capacidad para optimizar la estabilidad y reducir la inmunogenicidad de las protenas recombinantes utilizadas como antgenos en vacunas. Actualmente, existen varias estrategias que buscan minimizar la inmunogenicidad en pacientes, garantizando respuestas inmunes efectivas sin generar efectos adversos significativos. Una de estas estrategias es la optimizacin de la secuencia de las protenas, eliminando eptopos inmunognicos no deseados mediante tcnicas de mutagnesis dirigida (24). Este enfoque permite conservar la funcionalidad del antgeno mientras se reducen las reacciones inmunes no especficas.
Otra tcnica clave develada por Pandey et al., es la ingeniera de glicosilacin, que modifica los patrones de glicosilacin para imitar caractersticas de protenas humanas, disminuyendo as la probabilidad de reconocimiento como un elemento extrao por el sistema inmune. Adems, el uso de plataformas avanzadas de presentacin, como nanopartculas y liposomas, encapsula las protenas recombinantes, protegindolas de la degradacin y reduciendo la exposicin de eptopos potencialmente inmunognicos. Asimismo, las formulaciones modernas incluyen adyuvantes que no solo potencian la respuesta inmune deseada, sino que tambin la modulan para evitar reacciones adversas (25).
En este contexto, las vacunas contra el virus del papiloma humano (VPH) y la hepatitis B han demostrado ser altamente efectivas gracias al uso de protenas recombinantes diseadas para inducir respuestas inmunes robustas y duraderas. Estas vacunas han superado muchas de las limitaciones asociadas con las vacunas tradicionales. Por ejemplo, las vacunas basadas en virus atenuados o inactivados presentaban una inmunogenicidad inconsistente, especialmente en poblaciones vulnerables como los inmunocomprometidos o adultos mayores. Adems, las vacunas tradicionales enfrentaban riesgos de seguridad, como la reversin de la virulencia en virus atenuados o la contaminacin en los procesos de produccin.
Otra limitacin significativa era la complejidad y el costo de la produccin a gran escala de vacunas tradicionales, que dependan de cultivos celulares especficos y requeran infraestructuras altamente especializadas. Adems, estas vacunas carecan de la adaptabilidad necesaria para abordar variantes emergentes de los patgenos y dependan en gran medida de estrictas cadenas de fro, dificultando su distribucin en regiones con infraestructuras limitadas.
Efectos de la temperatura y pH en la estabilidad de protenas recombinantes
Boschiero, (11) menciona que la susceptibilidad de estas protenas a desnaturalizarse bajo condiciones ambientales desfavorables, como cambios de temperatura y pH, representa un obstculo significativo para su almacenamiento y distribucin, especialmente en regiones con infraestructuras limitadas. Sun et al., (26) asegura que las investigaciones futuras deben centrarse en mejorar la estabilidad trmica de las protenas y desarrollar formulaciones que permitan el almacenamiento a temperaturas ms altas sin prdida de eficacia.
Eleccin del sistema de expresin
Otro desafo importante es la eficiencia de las plataformas de expresin utilizadas para la produccin de protenas recombinantes (27). La eleccin del sistema de expresin puede afectar significativamente la pureza, el rendimiento y la escalabilidad de la produccin de vacunas (28). Actualmente, se utilizan sistemas basados en bacterias, levaduras, clulas de mamferos y plantas, cada uno con sus propias ventajas y limitaciones (8). La optimizacin de estos sistemas, as como la exploracin de nuevas plataformas de expresin, ser crucial para mejorar la eficiencia de la produccin y reducir los costos asociados, lo que a su vez podra facilitar un acceso ms amplio a estas vacunas innovadoras (29).
Impacto general y retos futuros
La ingeniera de protenas aplicada al desarrollo de vacunas ha revolucionado el panorama de la vacunologa moderna. Zhang y Ulery (16) concluyeron que el diseo racional y la optimizacin tecnolgica han permitido no solo respuestas inmunes ms dirigidas y robustas, sino tambin una mayor seguridad y accesibilidad. Mettu et al. (19) enfatizaron la importancia de optimizar las interacciones con el sistema inmune para maximizar la eficacia.
Sin embargo, los retos incluyen la necesidad de asegurar una equidad global en el acceso, as como el desarrollo de plataformas flexibles para futuras pandemias. (24) sugirieron que el uso de datos estructurales atmicos y herramientas computacionales podra transformar el diseo de vacunas futuras. Adems, investigaciones como las de Gates et al. (2018) y Kightlinger et al. (2020) abren la posibilidad de integrar avances en biotecnologa sinttica para abordar patgenos previamente intratables como el VIH y la malaria, llevando estas tecnologas a un nuevo nivel de eficacia y aplicabilidad.
Consideraciones ticas
Los dilemas ticos y logsticos asociados con la distribucin equitativa de vacunas tambin deben ser considerados en la discusin. La pandemia de COVID-19 expuso las desigualdades en el acceso a las vacunas, con una concentracin de dosis en pases de altos ingresos mientras que muchas naciones de bajos y medianos ingresos luchaban por obtener suministros adecuados (12). Este escenario pone de relieve la necesidad de desarrollar polticas globales que garanticen una distribucin equitativa de las vacunas, independientemente de las capacidades econmicas de los pases (30). Adems, se debe fomentar la cooperacin internacional y la transferencia de tecnologa para asegurar que las innovaciones en ingeniera de protenas no queden restringidas a las naciones ms ricas (31).
La biotica juega un papel central en el desarrollo y la distribucin de estas nuevas tecnologas. Los debates sobre la propiedad intelectual, la equidad en el acceso y la obligacin de compartir conocimientos cientficos en situaciones de crisis globales son temas que requieren una atencin cuidadosa y equilibrada (10). Para que las vacunas sintticas basadas en ingeniera de protenas puedan realizar todo su potencial, es esencial que estas cuestiones ticas sean abordadas en conjunto con los desarrollos tcnicos (32).
Aunque la ingeniera de protenas ha proporcionado herramientas revolucionarias para el desarrollo de vacunas sintticas, el xito sostenible de estas tecnologas depender crticamente de abordar los desafos tcnicos, logsticos y ticos que persisten en el mbito global (33). Las perspectivas futuras deben priorizar la optimizacin continua de la estabilidad, la bioactividad y la eficiencia de las protenas recombinantes, adems de la integracin de marcos regulatorios y polticas internacionales que garanticen una distribucin equitativa y accesible de las vacunas (34). Con un enfoque multidisciplinario que combine la innovacin tecnolgica con un fuerte compromiso tico, la ingeniera de protenas tiene el potencial de transformar la vacunologa y contribuir significativamente a la salud pblica global (35).
Produccin descentralizada
La produccin descentralizada mediante sistemas de sntesis libre de clulas ha sido un hito en la democratizacin del acceso a vacunas. Warfel et al. (22) describieron la plataforma iVAX, que permite producir vacunas por menos de $1 por dosis utilizando formulaciones termoestables. Este avance elimina la necesidad de cadenas de fro, facilitando la distribucin en regiones de bajos recursos.
Adems, Tan et al. (36) destacaron que estas tecnologas son altamente adaptables para la produccin de vacunas contra diversas enfermedades infecciosas, como el SARS-CoV-2 y patgenos bacterianos resistentes a antibiticos. Sin embargo, sealaron la necesidad de validaciones clnicas extensas para garantizar su adopcin masiva. Zhang y Ulery (2018) concluyeron que estas plataformas representan una oportunidad sin precedentes para abordar inequidades globales en el acceso a la vacunacin.
CONCLUSIONES
La ingeniera de protenas ha demostrado ser una herramienta fundamental en la creacin de antgenos altamente especficos y efectivos para vacunas sintticas. Las tcnicas como la mutagnesis dirigida, el diseo racional de protenas y la evolucin dirigida han permitido optimizar la inmunogenicidad y estabilidad de las protenas recombinantes, facilitando el desarrollo de vacunas que pueden ser rpidamente adaptadas a patgenos emergentes. Sin embargo, sigue siendo necesario perfeccionar estas tcnicas para superar los desafos relacionados con la estabilidad trmica y la eficiencia de produccin, especialmente en contextos donde las condiciones de almacenamiento y distribucin son limitadas.
Los estudios clnicos y preclnicos han demostrado que las vacunas sintticas basadas en protenas recombinantes, como las utilizadas contra el VPH y la Hepatitis B, son altamente efectivas y seguras, proporcionando una respuesta inmune robusta con un perfil de seguridad favorable. La implementacin de estas vacunas en programas de vacunacin ha tenido un impacto significativo en la reduccin de enfermedades infecciosas a nivel global. No obstante, es crucial continuar con la evaluacin a largo plazo de estas vacunas para garantizar su seguridad y eficacia sostenidas, especialmente en poblaciones con sistemas inmunolgicos comprometidos o en reas con alta prevalencia de patgenos resistentes.
La capacidad de las vacunas basadas en ARNm, como las desarrolladas durante la pandemia de COVID-19, ha resaltado el potencial de la ingeniera de protenas para enfrentar emergencias sanitarias globales. Estas tecnologas permiten un desarrollo rpido y adaptativo frente a variantes emergentes, representando un modelo innovador para el futuro de la vacunologa
A pesar de los avances tecnolgicos, el desarrollo y la distribucin de vacunas sintticas basadas en ingeniera de protenas enfrentan importantes desafos tcnicos y logsticos, incluyendo la estabilidad de las protenas y la eficiencia de los sistemas de expresin. Adems, los dilemas ticos y la desigualdad en el acceso a las vacunas, exacerbados durante la pandemia de COVID-19, subrayan la necesidad de polticas globales que promuevan la equidad en la distribucin de estas innovaciones. Es imperativo que las futuras investigaciones no solo se enfoquen en mejorar los aspectos tcnicos, sino tambin en desarrollar estrategias que aseguren una distribucin justa y accesible de las vacunas a nivel mundial.
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