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Aplicabilidad de Sotorasib y Adagrasib: actualidad y futuras proyecciones

 

Applicability of Sotorasib and Adagrasib: current and future projections

 

Aplicabilidade do Sotorasib e do Adagrasib: proje��es atuais e futuras

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: dnaranjo@clonallyxcorporation.org

 

Ciencias de la Educaci�n

Art�culo de Investigaci�n

 

* Recibido: 26 de junio de 2025 *Aceptado: 24 de julio de 2025 * Publicado: �27 de agosto de 2025

 

       I.          Departamento de Biolog�a Molecular. Centro de Biociencias Clonallyx Corporation. Quito, Ecuador.

     II.          Departamento de Biolog�a Molecular. Centro de Biociencias Clonallyx Corporation. Quito, Ecuador.

   III.          Departamento de Biolog�a Molecular. Centro de Biociencias Clonallyx Corporation. Quito, Ecuador.

   IV.          Departamento de Biolog�a Molecular y Funcional. Centro de Biociencias Clonallyx Corporation. Quito, Ecuador

 

Resumen

Introducci�n: La familia de genes RAS (HRAS, KRAS y NRAS) codifica peque�as GTPasas que regulan procesos celulares como proliferaci�n, diferenciaci�n y supervivencia. Sus mutaciones causan una activaci�n constitutiva asociada a una biolog�a tumoral agresiva, menor supervivencia global y resistencia a terapias convencionales. Durante d�cadas fueron considerados "indrogables", esto cambi� con el descubrimiento del bolsillo alost�rico Switch-II en la variante KRAS G12C, permitiendo el desarrollo de inhibidores covalentes dirigidos como Sotorasib y Adagrasib. M�todos: Se realiz� una revisi�n bibliogr�fica en las bases de datos Scholar, PubMed y Lilacs con los t�rminos de b�squeda �sotorasib OR adagrasib AND solid tumors�. Se seleccionaron 28 art�culos que fueron revisados a texto completo, descart�ndose 1 por no aportar informaci�n actualizada. Finalmente se analiz� 27 art�culos. Resultados: La combinaci�n de inhibidores KRAS con otros f�rmacos antineopl�sicos aument� el ORR y la SLP, pero se debe tener en cuenta el mayor riesgo de toxicidad. Sotorasib y Adagrasib como tratamiento de primera l�nea contin�an en ensayos cl�nicos, pero con resultados provisionales alentadores. Estudios in silico han identificado mol�culas ya conocidas con actividad contra distintas variantes de KRAS (ej.afatinib, hidroxicloroquina, hidroxizina, entre otros). Conclusi�n: Adagrasib y Sotorasib marcan un hito terap�utico en el tratamiento de tumores avanzados con mutaciones KRAS, sin embargo, a�n quedan interrogantes por resolver. Los hallazgos derivados de modelos in silico e in vitro deber�n validarse en estudios precl�nicos y cl�nicos, para ampliar las opciones terap�uticas para todas las variantes de RAS mutado, incluyendo aquellas actualmente sin alternativas farmacol�gicas efectivas.

Palabras Clave: Genes RAS; KRAS inhibidores; Tumores s�lidos.

 

Abstract

Introduction: The RAS gene family (HRAS, KRAS, and NRAS) encodes small GTPases that regulate cellular processes such as proliferation, differentiation, and survival. Mutations in these genes cause constitutive activation associated with aggressive tumor biology, decreased overall survival, and resistance to conventional therapies. For decades, these genes were considered "undruggable," but this changed with the discovery of the Switch-II allosteric pocket in the KRAS G12C variant, allowing the development of targeted covalent inhibitors such as Sotorasib and Adagrasib. Methods: A literature review was conducted in the Scholar, PubMed, and Lilacs databases using the search terms "sotorasib OR adagrasib AND solid tumors." Twenty-eight articles were selected and reviewed in full, discarding one for not providing updated information. A total of 27 articles were ultimately analyzed. Results: The combination of KRAS inhibitors with other antineoplastic drugs increased the ORR and PFS, but the increased risk of toxicity should be taken into account. Sotorasib and adagrasib as first-line treatment remain in clinical trials, but with encouraging interim results. In silico studies have identified known molecules with activity against different KRAS variants (e.g., afatinib, hydroxychloroquine, hydroxyzine, among others). Conclusion: Adagrasib and sotorasib mark a therapeutic milestone in the treatment of advanced tumors with KRAS mutations; however, many questions remain. The findings derived from in silico and in vitro models should be validated in preclinical and clinical studies to expand therapeutic options for all mutated RAS variants, including those currently without effective pharmacological alternatives.

Keywords: RAS genes; KRAS inhibitors; Solid tumors.

 

Resumo

Introdu��o: A fam�lia de genes RAS (HRAS, KRAS e NRAS) codifica pequenas GTPases que regulam processos celulares como a prolifera��o, diferencia��o e sobreviv�ncia. Muta��es nestes genes causam ativa��o constitutiva associada a biologia tumoral agressiva, diminui��o da sobreviv�ncia global e resist�ncia �s terap�uticas convencionais. Durante d�cadas, estes genes foram considerados "indiferentes", mas isso mudou com a descoberta da cavidade alost�rica Switch-II na variante KRAS G12C, permitindo o desenvolvimento de inibidores covalentes direcionados, como o Sotorasib e o Adagrasib. M�todos: Foi conduzida uma revis�o bibliogr�fica nas bases de dados Scholar, PubMed e Lilacs utilizando os termos de pesquisa "sotorasib OR adagrasib AND solid tumors". Vinte e oito artigos foram selecionados e revistos na �ntegra, descartando um por n�o fornecer informa��o atualizada. Um total de 27 artigos foram finalmente analisados. Resultados: A combina��o de inibidores do KRAS com outros medicamentos antineopl�sicos aumentou a TRO e a SLP, mas o aumento do risco de toxicidade deve ser tido em conta. O sotorasibe e o adagrasibe como tratamento de primeira linha mant�m-se em ensaios cl�nicos, mas com resultados provis�rios encorajadores. Estudos in silico identificaram mol�culas conhecidas com atividade contra diferentes variantes do KRAS (por exemplo, afatinib, hidroxicloroquina, hidroxizina, entre outras). Conclus�o: O adagrasibe e o sotorasibe representam um marco terap�utico no tratamento de tumores avan�ados com muta��es no KRAS; no entanto, muitas quest�es permanecem. Os resultados derivados de modelos in silico e in vitro devem ser validados em estudos pr�-cl�nicos e cl�nicos para expandir as op��es terap�uticas para todas as variantes mutadas do RAS, incluindo aquelas atualmente sem alternativas farmacol�gicas eficazes.

Palavras-chave: Genes RAS; Inibidores da KRAS; Tumores s�lidos.

 

Introducci�n

El c�ncer es una enfermedad compleja caracterizada por la acumulaci�n de alteraciones gen�ticas y epigen�ticas que promueven la transformaci�n maligna de c�lulas normales. Estas alteraciones confieren propiedades tumorales clave, como proliferaci�n descontrolada, resistencia a la apoptosis, angiog�nesis y, en etapas avanzadas, capacidad metast�sica (Ruszkowska-Ciastek et al., 2024). A nivel global, el c�ncer se ubica entre las primeras causas de mortalidad, con los tumores de mama, pulm�n, colorrectal y pr�stata como los m�s prevalentes (OMS, 2020). Esta carga es particularmente cr�tica en la Regi�n de las Am�ricas, donde en el 2022 se reportaron 4,2 millones de nuevos casos y 1,4 millones de muertes, destacando que el 45,1% de los fallecimientos ocurrieron en personas menores de 70 a�os (PAHO, 2023).

 

En Ecuador, los datos de GLOBOCAN (2022) reflejan una incidencia ajustada de 152,7 casos por cada 100.000 habitantes y una mortalidad de 76,0 por cada 100.000 habitantes. Los tumores m�s frecuentes, independientemente del sexo, son los de mama, pr�stata, est�mago, colorrectal y cervicouterino. Sin embargo, el c�ncer de pulm�n y el colorrectal destacan por su alta letalidad, liderando las estad�sticas de mortalidad en la regi�n (PAHO, 2022).

 

1.1 Los genes RAS: estructura y relevancia cl�nica

La familia de genes RAS (Harvey, Kirsten y Neuroblastoma RAS) codifica peque�as GTPasas que regulan procesos celulares fundamentales, incluyendo proliferaci�n, diferenciaci�n y supervivencia. Estas prote�nas act�an como interruptores moleculares, alternando entre estados activos (unidos a GTP) e inactivos (unidos a GDP).

 

Constituyendo los segundos oncogenes m�s frecuentemente mutados en c�ncer. Sus mutaciones conducen a una activaci�n constitutiva, asoci�ndose a una biolog�a tumoral agresiva, menor supervivencia global y resistencia a terapias convencionales (Rubinson et al., 2024; Patelli et al., 2021). KRAS es el miembro con mayor impacto cl�nico, presente en adenocarcinomas de alta mortalidad.

 

Tabla 1. Miembros de la familia RAS y su distribuci�n tumoral

CPNM: C�ncer de pulm�n no microc�tico.

Fuente: (Punekar et al., 2022).

 

1.2 Mecanismo de activaci�n y v�as de se�alizaci�n

Su regulaci�n normal, consta de un estado activo mediado por la uni�n al nucle�tido guanos�n trifosfato (GTP), mientras que su estado inactivo se da al unirse a la forma desfosforilada del anterior, guanos�n difosfato (GDP). Los factores de intercambio de nucle�tidos de guanina (GEF) y las GTPasas son las encargadas de alternar entre los estados de encendido y apagado, puesto que los GEF ubicados en la membrana celular regulan la uni�n de la guanina con la GTPasa que hidroliza el GTP a GDP (Punekar et al., 2022).

Las mutaciones, como KRAS G12C, bloquean la hidr�lisis de GTP, manteniendo RAS en un estado activo permanente, generando a una hiperactivaci�n de v�as clave como MAPK/ERK (proliferaci�n celular), PI3K/AKT/mTOR (supervivencia y resistencia a apoptosis) y RAL-GEFs (transformaci�n maligna y met�stasis) (Indini et al., 2021).

 

1.3 Implicaciones terap�uticas

Estas mutaciones, principalmente KRAS (presentes en hasta el 35% de CPNM y 40% de c�ncer colorrectal) son predictores de mala respuesta a anti-EGFR y dem�s tratamientos antineopl�sicos. Su activaci�n permanente promueve la angiog�nesis, met�stasis y evasi�n inmune (Dillon et al., 2021), por lo que se encuentran en la lista de biomarcadores que se deben identificar para el control de estas enfermedades (Monforte-Gasque et al., 2022).

 

1.4 Terapia dirigida contra RAS

Durante d�cadas, las prote�nas RAS, particularmente KRAS, fueron consideradas "indrogables" (undruggable) debido a la ausencia de sitios de uni�n accesibles en su estructura tridimensional, la dificultad en el desarrollo de inhibidores competitivos por su alta afinidad por GTP y la resistencia intr�nseca a terapias convencionales.

 

Este paradigma cambi� con el descubrimiento del bolsillo alost�rico Switch-II en la variante KRAS G12C, que permiti� el desarrollo de inhibidores covalentes dirigidos. Entre ellos, Sotorasib y Adagrasib destacan por su capacidad de unirse irreversiblemente al residuo de ciste�na 12 (resultante de la sustituci�n G12C), ubicado en en el brazo corto del cromosoma 12, bloqueando as� la activaci�n de KRAS y restaurando parcialmente la regulaci�n celular (Timar & Kashofer, 2020; Rathod et al., 2023).

 

Tabla 2. Inhibidores KRAS G12C aprobados por la FDA

CPNM: C�ncer de pulm�n no microc�tico.

Fuentes: (Blair, 2021; Food and Drug Administration (FDA), 2024).

 

Actualmente, se est�n desarrollando ensayos cl�nicos que eval�an la monoterapia frente a combinaciones, como Sotorasib + inmunoterapia en CodeBreaK 101, el uso en primera l�nea para CPNM y otros tumores s�lidos con mutaciones RAS y mecanismos de resistencia (mutaciones secundarias en Y96D) y estrategias para superarlos (como inhibidores de SHP2) (Koga et al., 2021).

 

1.5 Mecanismo de acci�n de los inhibidores de KRAS

La mutaci�n KRAS G12C (glicina sustitu�da por ciste�na en el cod�n 12 ) representa un objetivo farmacol�gico �nico debido a su prevalencia en c�nceres agresivos (CPNM, colorrectal), as� como por la reactividad qu�mica del residuo de ciste�na, que permite el desarrollo de inhibidores covalentes, y su peculiar actividad GTPasa residual de tipo casi silvestre (WT), que la diferencia de otras variantes KRAS por una una ligera capacidad de ciclado de GTP a GDP (Sharma et al., 2024).

En estado normal, las prote�nas GAP (GTPase-Activating Proteins) promueven la hidr�lisis de GTP a GDP. En KRAS G12C, este mecanismo regulatorio falla, resultando en la acumulaci�n del estado activo (unido a GTP), activaci�n constitutiva de v�as downstream (MAPK/ERK y PI3K/AKT) y proliferaci�n celular descontrolada (Patelli et al., 2021).

 

Los f�rmacos (Sotorasib/Adagrasib) aprovechan tres caracter�sticas clave para una inhibici�n covalente:

1. Exposici�n del pocket Switch-II solo en el estado GDP-inactivo.
2. Ciste�na 12 reactiva para uni�n covalente irreversible a uno de sus grupos tiol.
3. Bloqueo alost�rico que impide la recarga a GTP.

Esto resulta en el secuestro permanente de KRAS en estado inactivo, reducci�n de se�alizaci�n oncog�nica e inducci�n de apoptosis en l�neas celulares tumorales (Sharma et al., 2024; Patelli et al., 2021).

El dominio G de RAS (amino�cidos 1-169) contiene regiones cr�ticas relacionadas a esta estrategia de inhibici�n covalente:

 

Tabla 3. Dominios funcionales y din�mica molecular

Regi�n	Funci�n	Relevancia Terap�utica
Bucle P	Uni�n a nucle�tidos	Estabiliza conformaci�n GDP
Switch I/II	Interacci�n con efectores (RAF, PI3K)	Bloqueo por inhibidores covalentes

Fuentes: (Patelli et al., 2021).

 

La transici�n entre estados conformacionales (Switch I/II) determina la accesibilidad del sitio de uni�n para f�rmacos (Canon et al., 2019). Tanto Sotorasib como Adagrasib inhiben de manera potente e irreversible KRAS G12C empleando los mecanismos mencionados, sin efecto sobre el WT (Dhillon, 2023), conduciendo as� a la regresi�n de los tumores y la mejora de� la eficacia antitumoral de otros tratamientos de quimioterapia e inmunoterapia (Ganguly & Yoo, 2021).

 

2. M�todos

Para el siguiente estudio, se realiz� una revisi�n bibliogr�fica en las bases de datos Scholar, PubMed y Lilacs de art�culos publicados dentro del 2020 al 2025, sin restricci�n de idiomas. Los t�rminos de b�squeda fueron �sotorasib OR adagrasib AND solid tumors�. La b�squeda arroj� 82 art�culos en total, de los cuales se realiz� la lectura de res�menes para seleccionar los art�culos a incluir en la revisi�n. Solamente 28 fueron seleccionados y se descartaron 54 debido a que eran art�culos duplicados o que no corresponden a los objetivos de la investigaci�n. Los 28 art�culos fueron revisados a texto completo, descart�ndose 1 por no aportar informaci�n actualizada. Finalmente se analizaron 27 art�culos.

 

3. Resultados y Discusi�n

3.1 Adagrasib en C�ncer Colorrectal (CCR) metast�sico

El f�rmaco Adagrasib se encuentra aprobado como una terapia innovadora para pacientes con c�ncer colorrectal metast�sico (CCRm) sometidos a tratamientos previos sin resultados alentadores. Como se puede observar en la Tabla 4, los resultados del ensayo KRYSTAL-1 se�alan a la combinaci�n terap�utica de Adagrasib+Cetuximab como la m�s efectiva a comparaci�n de la monoterapia con Adagrasib, duplicando la respuesta al tratamiento (ORR)� (46% vs. 23%) y mejorando la supervivencia libre de progresi�n (SLP) de 6.9 a 5.6 meses, sugiriendo un efecto sin�rgico al bloquear simult�neamente KRAS G12C y EGFR.

 

Sin embargo, la supervivencia global (SG) result� mayor al administrar solamente Adagrasib, puesto que los pacientes presentaron una media de 19.8 vs. 13.4 meses de terapia combinada (Yaeger et al., 2022). Posiblemente atribuible al mayor tiempo de seguimiento (20.1 vs. 17.5 meses) y a diferencias en el manejo de toxicidades.

 

Tabla 4. Aplicabilidad de Agragrasib en el CCR metast�sico con mutaci�n KRAS G12C

IC: Intervalo de Confianza, TRM: Tiempo de Respuesta Media, SLP: Supervivencia Libre de Progresi�n, SG: SUpervivencia Global, EART: Eventos Adversos Relacionados con el Tratamiento

Fuentes: (Yaeger et al., 2022) (Scott, 2024).

 

Otro punto clave es la seguridad, puesto que la terapia combinada report� eventos adversos relacionados con el tratamiento (EART) en todos los pacientes del grupo, mientras que en la monoterapia fue solamente el 93 %. De acuerdo a Yaeger et al. (2022), la mayor�a de estos fueron manejables, no conllevaron a mayores problemas de seguridad y toxicidad luego de reducir la dosis y ninguno amerit� la interrupci�n de tratamiento.

 

El cetuximab ha sido empleado en conjunto con otros tratamientos antineopl�sicos, como radioterapia, FOLFOX6, irinotec�n, entre otros (Muraro et al., 2021). Entre sus efectos adversos m�s frecuentes se encuentran las reacciones relacionadas con la perfusi�n, trastornos respiratorios, reacciones cut�neas y alteraciones electrol�ticas (European Medicines Agency, 2009). Esta informaci�n se correlaciona con el hecho de que el 100% de la terapia combinada hayan reportado un efecto adverso a diferencia de la monoterapia que solamente fue un 93%, puesto que en el caso de los primeros, se report� disnea, dermatitis acneiforme, piel seca, erupci�n maculopapular, hipomagnesemia y reacci�n relacionada con la infusi�n, que se pueden atribuir al uso de cetuximab, dado que el otro grupo no report� ninguno de estos.

 

La implicaci�n cl�nica de estos resultados sugiere en ciertos perfiles seleccionados, como comorbilidades cardiovasculares, preferir la monoterapia, evitando as� la toxicidad por cetuximab. Para la terapia combinada, es necesaria una monitorizaci�n estrecha de funci�n renal, piel (dermatitis) y reacciones a infusi�n.

 

3.2 Sotorasib en C�ncer de Pulm�n No Microc�tico (CPNM)

Desde su aprobaci�n para CPNM con mutaci�n KRAS G12C, Sotorasib se ha evaluado en m�ltiples combinaciones, cuyos ensayos (mayoritariamente en Fase II/III) tendr�n resultados definitivos hacia 2028. No obstante, datos preliminares (Tabla 5) revelan hallazgos promisorios.

 

Tabla 5. Aplicabilidad de Sotorasib en el CPNM avanzado con mutaci�n KRAS G12C

Terapia	Respuesta al tratamiento % (IC)	TRM Meses	SLP Meses (IC)	SG Meses (IC)	Seguridad	Ensayo Cl�nico
Sotorasib (120 - 960 mg QD) + pembrolizumab (200mg IV)	32 % (95 % IC, 13 a 57)	N/R	N/R	14.1 (95 % IC, 6.2� a 17.8)	�Los EARTs de cualquier grado ocurrieron en el� 89 % de los pacientes (n=17/19)	CodeBreaK 100/101� (NCT03600883)
Sotorasib (120 - 960 mg QD) + atezolizumab (1200mg IV)	20 % (95 % IC, 3 a 56)	N/R	N/R	11.5 (95 % IC, 5.0� a NR)	Los� EARTs de cualquier grado ocurrieron en el 90% de los pacientes (n=9/10)	CodeBreaK 100/101� (NCT03600883)
Sotorasib (960 mg QD) monoterapia	28,1 % (95 % IC,21,5-35)	N/R	5.62 (95% IC, 4,27 a 7,75)	N/R	Los EARTs graves ocurrieron en el 53.85% de los pacientes (n=91/169)   Los EARTs no graves ocurrieron en el 89.35% de los pacientes (n=151/169)	CodeBreaK 200 (NCT04303780)

IC: Intervalo de Confianza, TRM: Tiempo de Respuesta Media, SLP: Supervivencia Libre de Progresi�n, SG: Supervivencia Global, N/R: No reporta

Fuentes: (Li et al., 2022). (Liguori et al., 2025).

 

La combinaci�n de Sotorasib + Pembrolizumab (S+P) es la que mayor respuesta ha logrado (32 %), en comparaci�n con Sotorasib + Atezolizumab (S+A) y Sotorasib como monoterapia (S), con un 20 % y 28.1 % respectivamente, sugiriendo sinergia entre inhibici�n de KRAS G12C y PD-1. Entre las dos combinaciones, la SG del S+P es la mejor, con un promedio de 14.1 vs. 11.5 meses de S+A, aunque con seguimiento limitado. De los tres grupos, solamente se conoce la SLP de la monoterapia (5.62 meses), comparable a estudios pivotales (CodeBreaK 100).

 

En cuanto a la seguridad, se mantiene la tendencia de S+P como el mejor de los tres grupos. A diferencia del caso anterior con el Adagrasib, en este caso la monoterapia no report� un menor n�mero de EARTs si lo comparamos con los otros grupos. Sin embargo, se debe tener en cuenta el mayor n�mero de poblaci�n. Seg�n reporta Li et al. (2022), en los grupos de las terapias combinadas se encontr� mayor incidencia de EARTs de grado 3 y 4, sobre todo elevaci�n de las enzimas hep�ticas y� hepatotoxicidad. Esta informaci�n se correlaciona con las fichas t�cnicas de la Agencia de Medicamentos Europea de 2015 y 2017 sobre pembrolizumab y atezolizumab respectivamente, en las que se indica que estos anticuerpos monoclonales humanizados y producidos mediante tecnolog�a de ADN recombinante causan un incremento de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST), llegando a requerir de la suspensi�n total del tratamiento en casos graves. Seg�n reporta el estudio, el manejo de los pacientes que presentaron estos efectos fue la descontinuaci�n del tratamiento y la administraci�n de corticoesteroides, obteniendo buen resultado.

 

En pacientes que se administre terapia combinada, se deber� llevar una monitorizaci�n estrecha de enzimas hep�ticas y evitar su administraci�n en casos de enfermedad hep�tica preexistente e historial de toxicidad grave con inmunoterapia.

3.3 Sotorasib y Adagrasib en tumores s�lidos diferentes a CCR y CPNM

En cuanto a la aplicabilidad de ambos f�rmacos para diferentes tipos de c�ncer, la Tabla 6 resume los hallazgos m�s relevantes. Adagrasib muestra mayor respuesta al tratamiento (35.1 %) en comparaci�n a Sotorasib (14.3 %) en tumores s�lidos avanzados o irresecables con mutaci�n KRAS G12C confirmada, sobre todo para c�ncer de endometrio y p�ncreas. Posiblemente debido a su tiempo de vida media prolongada (24h vs. 5h de Sotorasib), permitiendo una mayor cobertura farmacol�gica y a una penetraci�n tisular superior, especialmente en tumores con microambientes fibrosos, como el c�ncer de p�ncreas.

 

No se pudieron encontrar datos relevantes en cuanto a otros tumores en los que s� se haya probado ambas terapias, especialmente en el caso de Adagrasib, por lo que solo se realiza la comparaci�n de los dos tipos de c�ncer ya mencionados.

 

Respecto a la seguridad, un 45% de todos los EARTs reportadores con Sotorasib fueron serios, salvo un paciente que descontinu� el tratamiento por niveles demasiado elevados de ALT y AST, el resto de los casos fueron manejables con reducci�n de dosis y administraci�n de glucocorticoides (Hong et al., 2020). Adagrasib present� una perfil m�s manejable, con toxicidades principalmente gastrointestinales y cardiovasculares de grado 3 (25.4%) y de grado 4 (1.58%), no se report� ning�n evento de Grado 5 ni tampoco hubo casos que ameriten la interrupci�n del tratamiento.

 

Tabla 6. Aplicabilidad de Sotorasib y Adagrasib en tumores s�lidos con mutaci�n KRAS G12C, diferentes a CCR y CPNM.

IC: Intervalo de Confianza, TRM: Tiempo de Respuesta Media, SLP: Supervivencia Libre de Progresi�n, SG: SUpervivencia Global, N/R: No reporta

Fuentes: (Hong et al., 2020). (Bekaii-Saab et al., 2023).

 

Estos resultados, sugieren que Adagrasib podr�a preferirse en tumores con alta fibrosis, como el de p�ncreas, y en pacientes con riesgo de hepatotoxicidad. Mientras que Sotorasib ser�a una mejor opci�n si hay contraindicaciones para el anterior, como QT prolongado basal.

 

3.4 Sotorasib y Adagrasib como tratamiento de primera l�nea

El ensayo KRISTAL-7 ha hecho p�blico resultados preliminares sobre la terapia combinada de Adagrasib (400 mg BID) + Pembrolizumab (2000 mg cada 3 semanas) en pacientes con CPNM KRAS G12C sin tratamiento previo, evidenciando un ORR del 63 % que resulta prometedora en comparaci�n a la quimioterapia e inmunoterapia est�ndar. La tasa de EART de cualquier grado fue del 94%, la mayor�a manejables de grados 1-2, solamente un 15% present� hepatotoxicidad grado 3-4 que requiri� ajuste de dosis en ciertos casos (ESMO Immuno-Oncology Congress, 2022, LBA4). De mantenerse estos resultados en an�lisis posteriores, esta terapia tiene el potencial para convertirse en el nuevo est�ndar de primera l�nea en el CPNM.

El ensayo fase III CodeBreaK 202 (NCT04185883) eval�a la aplicaci�n de Sotorasib m�s quimioterapia doble con platino en pacientes con CPNM avanzado sin tratamiento previo. Sus resultados preliminares han sido alentadores, se�alando un ORR del 65%, una tasa de control de enfermedad del 100 % (en estudios previos esta era solo del 70-80 %) y una SLP de 10.8 meses, superior a los 6-8 meses del r�gimen est�ndar. En cuanto a la seguridad, el 92% de los pacientes present� EART, casi la mitad de grado 3-4, principalmente neutropenia, trombocitopenia y anemia (T. Li et al., 2024, abstr 8512).

 

Todav�a se est�n analizando sus combinaciones con otras terapias que aumenten su actividad potencial y evadan de mejor manera los mecanismos de resistencia, se espera tener resultados concluyentes en 2028.

 

3.5 �ltimos avances en terapia de inhibidores RAS

En CCR con mutaci�n KRAS G12C, se ha identificado un mecanismo clave de resistencia: la retroalimentaci�n adaptativa mediada por EGFR, que reactiva las v�as RAS-MAPK tras la inhibici�n de KRAS. Para contrarrestarlo, se est�n evaluando combinaciones con anti-EGFR (cetuximab o panitumumab), reflejando hasta el momento un aumento tanto en la tasa de respuesta objetiva (ORR) como de beneficio cl�nico significativo, incluso en pacientes pretratados. Un caso reportado mostr� respuesta medible al mes de iniciar Sotorasib + cetuximab, con reducci�n del 30% en lesiones metast�sicas� (Rubinson et al., 2024).

 

Se ha encontrado tambi�n una retroalimentaci�n inducida por Sotorasib y Adagrasib que activa las v�as IRS1/2 y STAT3, conllevando a una resistencia a la terapia y la activaci�n de c�lulas madre cancerosas (CMCs). Purple Biotech ha dise�ado un f�rmaco de mol�cula peque�a denominado NT219 que suprime las CMCs mediante la inhibici�n dual de IRS1/2 y STAT3. En ensayos in vitro la administraci�n conjunta de NT219 + Sotorasib ha demostrado una sinergia que suprime el crecimiento de CMCs y la resistencia farmacol�gica, al inhibir la activaci�n de las v�as antes mencionadas. Esto representa una nueva forma de enfrentar la resistencia a inhibidores KRAS y la recurrencia de tumores (Reuveni et al., 2024).

 

 

 

 

Estudios in silico mediante cribado virtual basado en farmac�foros identificaron mol�culas con actividad contra distintas variantes de KRAS:

Tabla 7. Descubrimientos in silico: Nuevos Inhibidores Potenciales

Fuente: (Kumar et al., 2023).

 

Para futuros estudios, se podr�a considerar la evaluaci�n in vitro/in vivo de estas mol�culas para confirmar su eficacia y seguridad, aumentando as� la ventana de oportunidad en el tratamiento de los tumores s�lidos con mutaciones RAS.

 

4. Conclusiones

-        Los f�rmacos Adagrasib y Sotorasib marcan un hito terap�utico en el tratamiento de tumores avanzados con mutaciones KRAS, anteriormente considerados "intratables". Los estudios m�s recientes demuestran que las terapias combinadas, con anticuerpos anti-EGFR (cetuximab) o inmunoterapias (anti PD-1), logran mayores tasas de respuesta en comparaci�n con la monoterapia, especialmente en c�ncer colorrectal (CCR) y pulm�n no microc�tico (CPNM). No obstante, este beneficio viene acompa�ado de un perfil de toxicidad incrementado, que requiere un manejo cl�nico riguroso para garantizar la seguridad de los pacientes.

 

-        En cuanto a su aplicaci�n en otros tipos de c�ncer, Adagrasib ha mostrado resultados prometedores en tumores como el c�ncer de endometrio, aunque la evidencia a�n es limitada debido al tama�o reducido de las cohortes estudiadas. Ser�n necesarios ensayos m�s amplios que incluyan pacientes con mutaciones en KRAS, NRAS o HRAS, estas �ltimas menos frecuentes pero igualmente desafiantes, para confirmar su eficacia en un espectro m�s amplio de neoplasias.

 

Dado que la aprobaci�n de estos f�rmacos es reciente, a�n quedan interrogantes por resolver, particularmente sobre su interacci�n con otras v�as de se�alizaci�n involucradas en la resistencia tumoral y la recurrencia. Para abordar estos desaf�os, se est�n explorando nuevas combinaciones, desde mol�culas innovadoras (como NT219, inhibidor de IRS1/2-STAT3) hasta f�rmacos ya conocidos (afatinib, hidroxicloroquina, etc.). Adem�s, los hallazgos derivados de modelos in silico e in vitro deber�n validarse en estudios precl�nicos y cl�nicos, con el objetivo de ampliar las opciones terap�uticas para todas las variantes de RAS mutado, incluyendo aquellas actualmente sin alternativas farmacol�gicas efectivas.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Referencias

1.�������� Bekaii-Saab, T. S., Yaeger, R., Spira, A. I., Pelster, M. S., Sabari, J. K., Hafez, N., Barve,�� M., Velastegui, K., Yan, X., Shetty, A., Der-Torossian, H., & Pant, S. (2023). Adagrasib in Advanced Solid Tumors Harboring a KRASG12C Mutation. Journal of Clinical Oncology, 41(25), 4097�4106. doi: 10.1200/JCO.23.00434

2.�������� Blair, H. A. (2021). Sotorasib: First Approval. Drugs, 81, 1573�1579. https://doi.org/10.1007/s40265-021-01574-2

3.�������� Canon, J., Rex, K., Saiki, A. Y., Mohr, C., Cooke, K., Bagal, D., Gaida, K., Holt, T., Knutson, C. G., Koppada, N., & Lipford, J. R. (2019). The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature, 575, 217�223. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1694-1

4.�������� Dhillon, S. (2023). Adagrasib: First Approval. Drugs, 83(3), 275-285. doi: 10.1007/s40265-023-01839-y.

5.�������� Dillon, M., Lopez, A., Lin, E., Sales, D., Perets, R., & Jain, P. (2021). Progress on Ras/MAPK Signaling Research and Targeting in Blood and Solid Cancers. Cancers, 13(20), 50-59. https://doi.org/10.3390/cancers13205059

6.�������� ESMO Immuno-Oncology Congress. (2022). Positive results for combination in KRAS G12C-mutated NSCLC. ESMO Daily Reporter. Retrieved April 19, 2025, from https://dailyreporter.esmo.org/esmo-immuno-oncology-congress-2022/other-news/positive-preliminary-results-for-combination-therapy-with-adagrasib-in-kras-g12c-mutated-nsclc

7.�������� European Medicines Agency. (2009). Erbitux. Cetuximab. Erbitux, INN-cetuximab. Retrieved 02 22, 2025, from https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/erbitux-epar-summary-public_en.pdf

8.�������� European Medicines Agency. (2015). Keytruda, INN-pembrolizumab. Keytruda. Retrieved 02 22, 2025, from https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/keytruda-epar-product-information_en.pdf

9.�������� European Medicines Agency. (2017). Tecentriq, INN-atezolizumab. Tecentriq. Retrieved 02 22, 2025, from https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tecentriq-epar-product-information_en.pdf

10.������ Food and Drug Administration (FDA). (2024). FDA grants accelerated approval to adagrasib with cetuximab for KRAS G12C-mutated colorectal cancer. U.S. Food and Drug Administration. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-adagrasib-cetuximab-kras-g12c-mutated-colorectal-cancer

11.������ Ganguly, A., & Yoo, E. (2021). Sotorasib, un inhibidor de KRAS G12C para el c�ncer de pulm�n de c�lulas no peque�as. Trends Pharmacol Sci, 43(6), 536�537. doi: 10.1016/j.tips.2022.03.011

12.������ GLOBOCAN. (2022). Country Fact Sheet: Ecuador. CanScreen5. Retrieved Enero 22, 2025, from https://canscreen5.iarc.fr/?page=countryfactsheet&q=ECU

13.������ Hong, D. S., Fakih, M. G., Strickler, J. H., Desai, J., Durm, G. A., Shapiro, G. I., Falchook, G. S., Price, T. J., Sacher, A., Denlinger, C. S., & Bang, Y. J. (2020). KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. The new england journal of medicine, 383(13). DOI: 10.1056/NEJMoa1917239

14.������ Indini, A., Rijavec, E., Ghidini, M., Cortellini, A., & Grossi, F. (2021). Targeting KRAS in Solid Tumors: Current Challenges and Future Opportunities of Novel KRAS Inhibitors. Pharmaceutics, 13(5), 653. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13050653

15.������ Koga, T., Suda, K., Fujino, T., Ohara, S., Hamada, A., Nishino, M., Chiba, M., Shimoji, M., Takemoto, T., Arita, T., Gmachl, M., Hofmann, M. H., Soh, J., & Mitsudomi, T. (2021). KRAS Secondary Mutations That Confer Acquired Resistance to KRAS G12C Inhibitors, Sotorasib and Adagrasib, and Overcoming Strategies: Insights From In Vitro Experiments. Journal of Thoracic Oncology, 16(8), 1321�1332. DOI: 10.1016/j.jtho.2021.04.015

16.������ Kumar, U., Polachirakkal Varghese, R., Preethi, V. A., Priya Doss, C. G., & Zayed, H. (2023). Identification of Potential Inhibitors Targeting GTPase-Kirsten RAt Sarcoma Virus (K-Ras) Driven Cancers via E-Pharmacophore-Based Virtual Screening and Drug Repurposing Approach. Front. Biosci. (Landmark Ed), 28(11). DOI: 10.31083/j.fbl2811288

17.������ Li, B. T., Falchook, G. S., Durm, G. A., Burns, T. F., Skoulidis, F., Ramalingam, S. S., Spira, A., Bestvina, C. M., & Goldberg, S. B. (2022). OA03.06 CodeBreaK 100/101: First Report of Safety/Efficacy of Sotorasib in Combination with Pembrolizumab or Atezolizumab in Advanced KRAS p.G12C NSCLC. Journal of Thoracic Oncology, 17(9S). https://pdf.sciencedirectassets.com/313381/1-s2.0-S1556086422X00105/1-s2.0-S1556086422003665/main.pdf?X-Amz-Security-Token=IQoJb3JpZ2luX2VjEMn%2F%2F%2F%2F%2F%2F%2F%2F%2F%2FwEaCXVzLWVhc3QtMSJHMEUCIHObwljdVn%2BP0OX4RHLVtyzf8WmQ2Avs9EHzdToxbxS2AiEAxdENI%2BsEU

18.������ Liguori, L., Salomone, F., Viggiano, A., Sabbatino, F., Pepe, S., Formisano, L., Bianco, R., & Servetto, A. (2025). KRAS mutations in advanced non-small cell lung cancer: From biology to novel therapeutic strategies. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 205. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2024.104554

19.������ Monforte-Gasque, M., L�zaro-Gallardo, E., Maroto-Garc�a, E., Querol-Hern�ndez, A., & L�zaro-Castellano, A. (2022). Efectividad y seguridad del tratamiento con panitumumab en c�ncer colorrectal metast�sico. Rev. OFIL�ILAPHAR, 32(4), 327-333. http://dx.doi.org/10.4321/S1699-714X2022000400004

20.������ Muraro, E., Fanetti, G., Lupato, V., Giacomarra, V., Steffan, A., Gobitti, C., Vaccher, E., & Franchin, G. (2021). Cetuximab in locally advanced head and neck squamous cell carcinoma: Biological mechanisms involved in efficacy, toxicity and resistance. Crit Rev Oncol Hematol ., 164. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2021.103424

21.������ OMS. (2020). Las 10 principales causas de defunci�n. Las 10 principales causas de defunci�n. https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death

22.������ PAHO. (2022). C�ncer. C�ncer. Retrieved January 22, 2025, from https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/cancer

23.������ PAHO. (2023). C�ncer - OPS/OMS | Organizaci�n Panamericana de la Salud. Retrieved January 22, 2025, from https://www.paho.org/es/temas/cancer

24.������ Patelli, G., Tosi, F., Amatu, A., Mauri, G., Curaba, A., Patan�, D. A., Pani, A., Scaglione, F., Siena, S., & Sartore-Bianchi, A. (2021). Strategies to tackle RAS-mutated metastatic colorectal cancer. ESMO Open ., 6(3). doi: 10.1016/j.esmoop.2021.100156

25.������ Punekar, S. R., Velcheti, V., Neel, B. G., & Wong, K. K. (2022). The current state of the art and future trends in RAS-targeted cancer therapies. Nat Rev Clin Oncol, 19(10), 637-655. doi: 10.1038/s41571-022-00671-9

26.������ Rathod, L. S., Dabhade, P. S., & Mokale, S. N. (2023). Recent progress in targeting KRAS mutant cancers with covalent G12C-specific inhibitors. Drug Discovery Today, 8(5). https://doi.org/10.1016/j.drudis.2023.103557

27.������ Reuveni, H., Al-Hallak, M. N., Motorwala, S., Beal, E., Kim, S., Beydoun, R., Dyson, G., El-Rayes, B., Chen, H., Philip, P. A., Shields, A. F., Pasche, B., Sigalov, K., Ben-David, H., Miron, D., & Azmi, A. (2024). NT219, a dual inhibitor of IRS1/2 and STAT3, suppresses cancer stem cell-mediated resistance to KRAS G12C and KRAS G12D inhibitors in solid tumors. Presented at the AACR Annual Meeting 2024. https://purple-biotech.com/wp-content/uploads/2024/04/Reuveni-AACR-2024-KRAS.pdf

28.������ Rubinson, D. A., Tanaka, N., de la Cruz, F. F., Kapner, K. S., Rosenthal, M. H., Norden, B. L., Barnes, H., Ehnstrom, S., Morales-Giron, A. A., Brais, L. K., Lemke, C. T., Aguirre, A. J., & Corcoran, R. B. (2024). Sotorasib Is a Pan-RASG12C Inhibitor Capable of Driving Clinical Response in NRASG12C Cancers. Cancer Discovery, 14(5), 727-736. doi: 10.1158/2159-8290.CD-23-1138

29.������ Ruszkowska-Ciastek, B., Kwiatkowska, K., Marques-da-Silva, D., & Lagoa, R. (2024). Cancer Stem Cells from Definition to Detection and Targeted Drugs. Int. J. Mol. Sci, 25(7), 3903. 10.3390/ijms25073903

30.������ Scott, R. (2024). Adagrasib/Cetuximab Combo Receives Priority Review From the FDA for KRAS G12C�Mutant CRC. Oncology Nursing News. Retrieved 02 20, 2025, from https://www.oncnursingnews.com/view/adagrasib-cetuximab-combo-receives-priority-review-from-the-fda-for-kras-g12c-mutant-crc

31.������ Sharma, A. K., Pei, J., Yang, Y., Nissley, D. V., McCormick, F., & Maciag, A. E. (2024). Revealing the mechanism of action of a first-in-class covalent inhibitor of KRASG12C (ON) and other functional properties of oncogenic KRAS by 31P NMR. JBC Communication, 300(2), 105650. DOI: 10.1016/j.jbc.2024.105650

32.������ Timar, J., & Kashofer, K. (2020). Molecular epidemiology and diagnostics of KRAS mutations in human cancer. Cancer and Metastasis Reviews, 39, 1029�1038. https://doi.org/10.1007/s10555-020-09915-5

33.������ T. Li, B., Melson Clarke, J., Felip, E., Ruffinelli, J. C., Garrido, P., Zugazagoitia, J., Goldberg, S. B., Ramalingam, S. S., & Victoria, I. (2024). Sotorasib plus carboplatin and pemetrexed in KRAS G12C advanced NSCLC: Updated analysis from the international CodeBreaK 101 trial. Journal of Clinical Oncology, 42(16; abstr 8512). https://doi.org/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.85

34.������ Yaeger, R., Weiss, J., Pelster, M. S., Spira, A. I., Barve, M., Ou, S.-H. I., & Leal, T. A. (2022). Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. The New England Journal of Medicine, 388(1), 44 - 54. DOI: 10.1056/NEJMoa2212419

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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